Fonc%on&Rénale,& Médicaments,&& et&sujets&âgés&

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1 01/01/14 Contexte Fonc%on&Rénale,& Médicaments,&& et&sujets&âgés& Sujets âgés : Peu d étude de développements cliniques. Mais de plus en plus de personnes âgés. Logique? Un médicament : Dr Nicolas Janus Pharmacien en Néphrologie Service ICAR, Service de Néphrologie GH Pitié-Salpêtrière, Paris, France Pas d obligation légale de faire des études dans les sous-groupes, 10 ans de recherche (+ 2 à 3 ans de finalisation), Brevet = 20 ans, 1 médicament en vente pour 1000 molécules testés, 500 millions à 1 milliards d euros, Risque patient / Risque industriel. Zambrowski JJ. Introduction à l économie du médicament. Conférence 31/01/2007. Faculté de Paris 5 Qu est-ce que la fonction rénale? 2 Qu est-ce que la fonction rénale? Glomérule Débit de Filtration Glomérulaire Débit de sang filtré par le glomérule rénal par unité de temps = clairance rénale Tubule 1 rein = de néphrons 3 Gueutin V. J Pharm Clin Une créatininémie «normale» ne signe pas toujours une fonction rénale normale Marqueur biologique : La créatininémie - Exclusivement excrétée par le rein sous forme inchangée Angelina J. Eglantine J. 36 ans, 63 kg 72 ans, 53 kg - Uniquement (presque) filtrée par le glomérule - Endogène Créatininémie - Présente une concentration sanguine constante (si le rein fonctionne normalement) 85 μmol/l Fonction rénale ~ 100 ml/mn Considérée comme un bon index de la fonction rénale 5 Fonction rénale ~ ml/mn 6 1

2 Créatininémie et Fonction rénale Catabolisme musculaire Doit être interprétée en fonction : du Poids du Sexe de l Âge Une légère augmentation de la créatininémie peut correspondre à une réduction importante du DFG Chez un même patient, les variations de la créatininémie et du DFG ne sont pas proportionnelles. Excrétion urinaire Créatinine sanguine Créatininémie Exclusivement excrétée par le rein Filtrée par le glomérule et pas sécrétée ni réabsorbée dans le tubule Endogène Présente à une concentration sanguine constante dans le sang si les reins fonctionnent normalement Légère augmentation de la créatininémie 7 Réduction importante du DFG DFG 8 Comment mesurer la fonction rénale? Comment mesurer la fonction rénale? Mesure du DFG «vrai» par la clairance d un marqueur de la fonction rénale : «Clairance isotopique» 51 Cr-EDTA (inuline, iohexol, iothalamate ) Méthode de référence (Gold-Standard) Mais : - méthode complexe - réservée à certains centres spécialisés - pas en pratique clinique de routine Mesure de la clairance de la créatinine endogène : Créatinine = marqueur endogène de la fonction rénale Principe : Clairance rénale de la Cr = Débit de filtration glomérulaire Méthode : - Prélèvement sanguin pour déterminer la créatininémie - Recueil des urines des 24 heures pour mesurer l excrétion de créatinine - Calcul de la clairance rénale de la créatinine : Cl Cr = (U x V) / P U = Concentration urinaire de Cr (sur tout le recueil) V = Volume des urines des 24 heures P = Concentration sanguine de Cr (créatininémie) 9 10 Comment mesurer la fonction rénale? Mesure de la clairance de la créatinine endogène : 2 limites majeures : - Limite physiologique : sécrétion tubulaire de créatinine, en particulier chez le patient IR => la ClCr surestime donc le DFG - Limite pratique : qualité du recueil urinaire des 24 heures Formule de Cockcroft & Gault ClCr (ml/min) = k x [(140-Âge) x Poids] / SCr (µmol/l) Homme k = 1,23 et Femme k = 1,04 Formule abrégée MDRD (amdrd) DFG (ml/min/1,73 m 2 ) = k x 186 x [S Cr] -1,154 x [Age] -0,203 Homme k = 1 et Femme k = 0,742 Il est donc difficile de mesurer la fonction rénale en pratique clinique mais on peut l estimer 11 Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976 Levey AS et al. Ann Intern Med 1999 Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol

3 Attention à la METHODOLOGIE! Etude d Ainsworth 1 : *les résultats bruts amdrd exprimés en ml/min/1.73m 2 ont été comparés à des mesures du DFG et aux résultats d autres formules exprimés en ml/min. MDRD! Cockcroft&Gault! Personnes âgées?! amdrd! 50% des patients ont une SC > 1.88 m Ainsworth NL et al. Ann Oncol 2012; *Not mentionned in the article. Personal communication from Nicola Ainsworth. Quand on compare avec les bonnes unités : amdrd est plus précise Etude de Faluyi 1 : les auteurs ont converti le résultat amdrd en ml/min en utilisant la SC réelle des patients et ont ensuite comparé aux résultats de Cockcroft-Gault et d une mesure isotopique du DFG, en ml/min chez le sujet âgé 1 Faluyi OO et al. Med Oncol 2011 Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 SIOG De façon «classique» Formule de Cockcroft & Gault En pratique clinique Formule abrégée MDRD (amdrd) SCr is not sufficient to appropriately estimate renal function GFR should be evaluated in all patients with the amdrd equation ClCr (ml/min) = k x [(140-Âge) x Poids] / SCr (µmol/l) Homme k = 1,23 et Femme k = 1,04 DFG (ml/min/1,73 m 2 ) = k x 186 x [S Cr] -1,154 x [Age] -0,203 Homme k = 1 et Femme k = 0,742 Sujets âgés! Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976 Levey AS et al. Ann Intern Med 1999 Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol 2007 Flamand M. AJKD 2012 Flamand M. Press Med 2012 Launay-Vacher V. Rev Med 2011 Launay-Vacher V. Ann Oncol 2007 Lamb EJ. Age Aging Launay-Vacher V et al. Ann Oncol 2007! 3

4 Définition internationale de l insuffisance rénale IR, Médicaments et sujets âgés Stade Augmentation du risque 1 Description Facteurs de risque de maladie rénale (diabète, HTA, antécédents familiaux, âge avancé, ethnie ) Atteinte rénale (protéinurie) et DFG normal ou augmenté DFG* (ml/min/1,73m²) 90 2 Atteinte rénale et baisse légère du DFG 60 DFG 89 Est-ce fréquent? 3a et 3b Baisse modérée du DFG 30 DFG 59 4 Baisse sévère du DFG 15 DFG 29 5 et 5D DFG : débit de filtration glomérulaire Insuffisance rénale (dialyse ou transplantation) < 15 K/DOQI : National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis Feb;39(2 Suppl 1):S KDIGO : Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, Levin A, Coresh J, Rossert J, De Zeeuw D, Hostetter TH, Lameire N, Eknoyan G. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int Jun;67(6): Insuffisance Rénale en France Etude MONA-LISA Patients âgés de ans uniquement 3 zones françaises (Lille, Bas-Rhin, Haute-Garonne) 200 participants pour chaque centre, chaque tranche d âge et chaque sexe Insuffisance Rénale en France Etude MONA-LISA Patients âgés de ans uniquement 3 zones françaises (Lille, Bas-Rhin, Haute-Garonne) 200 participants pour chaque centre, chaque tranche d âge et chaque sexe % de patients n=4727 Parmi les <60, l IR n est pas diagnostiquée chez 98%! DFG < 90: 90,3% DFG < 60: 8,2% Sous-estimation!!! «il est fort probable que la prévalence de l IRC en France soit beaucoup plus importante» en raison de biais de sélection Bongard V. Ann Cardiol Angeiol 2012 MDRD (ml/min/1,73m²) 21 Bongard V. Ann Cardiol Angeiol Insuffisance Rénale en Gériatrie IR et Médicaments Patients > 65 ans En ville C est une pathologie fréquente! 3C (n=8701) % de patients GFR < 60: 13,7% Conséquences? DFG estimé avec MDRD (ml/min/1,73m²) 1) Breton G. NDT

5 Nicolas Janus 28 01/01/14 IR et morbi-mortalité cardiovasculaire IR et Médicaments L IR est un facteur de risque de mortalité cardiovasculaire! (hors cancérologie)! C est une pathologie fréquente! Décès CV events Hospit. Facteur de risque de mortalité HR : 1,0 1,2 1,8 3,2 5,9 HR : 1,0 1,4 2,0 2,8 3,4 HR : 1,0 1,1 1,5 2,1 3,1 Rôle des médicaments? L insuffisance rénale entraîne des modifications de la pharmacocinétique des médicaments et de la pharmacodynamique des vaccins Go AS et al. New Engl J Med sujets dans l étude Modifications pharmacocinétiques Modifications pharmacocinétiques chez la personne âgée A D M «Effet de l organisme sur le médicament» A bsorption D istribution Absorption (Orale)! Modifiée! Exemples : Digoxine Propranolol Gabapentine É M étabolisme É limination (excrétion) - Modification ph! - Baisse de la surface d absorption! - Vidange gastrique! 27 Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011 Absorption chez le patient IRC Modifications pharmacocinétiques chez la personne âgée Modifications du ph gastrique Estomac Intestin de la perméabilité du métabolisme du métabolisme Veines mésentériques Veine porte Circulation systémique Veine cave inférieure Foie Distribution! Modifiée! - masse graisse! - masse musculaire! - albumine! - Oedèmes! Exemples : Antidépresseurs Benzodiazépine Antiépileptiques 29 Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique

6 Distribution chez le patient IRC Modifications pharmacocinétiques chez la personne âgée Compartiments périphériques du volume de distribution de la liaison aux protéines Métabolisation! Modifiée! Exemples : Propranolol Antiépileptique Lidocaïne - Métabolisation! - Activité enzymatique! - vitesse de réaction! 31 Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011 Métabolisme chez le patient IRC Métabolisme chez le patient IRC Le métabolisme intestinal est diminué Le métabolisme rénal est diminué Le métabolisme hépatique peut être ralenti : certaines réductions, acétylations, oxydations Le captage hépatique est altéré du captage hépatique de l activité enzymatique Le métabolisme des médicaments peut être modifié par l'insuffisance rénale Dowling TC, et al. Clin Pharmacol Ther Leblond FA, et al. J Am Soc Nephrol 2001 & Vanholder R, et al. Kidney Int Exemple : Le vandétanib Modifications pharmacocinétiques chez la personne âgée Thérapie!ciblée!an.cancéreuse! Clairance x 1,08 Inhibiteur!de!Tyrosine!Kinase!par!voie!orale! Excré.on!urinaire!<!25%! Elimina.on!hépato?biliaire!majoritaire! AUC x 0,93 Elimination! Modifiée! Exemples : Clairance x 0,71 AUC x 1,41 - Flux sanguins! - DFG! - Fonction tubulaire! Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011 Martin P et al. Clin Ther 2012; Weil A, et al. Clin Pharmacokinet 2010! 6

7 ! 01/01/14 Elimination chez le patient IRC Donc chez le patient IRC de la filtration glomérulaire A D M É bsorption istribution étabolisme limination! Modifiés/altérés chez le patient IR des concentrations plasmatiques de la sécrétion tubulaire Comment Prescrire chez le patient IR? IR et Médicaments Réduction du débit de filtration glomérulaire"! Diminution / Ralentissement de l élimination des médicaments"! Nécessité d ADAPTER la posologie au niveau de fonction rénale! IR est fréquente et transversale. IR est un facteur de risque de mortalité Modifications PK Ces médicaments sont-ils souvent prescrits? Prescrire la bonne dose Excrétion Rénale et Médicaments IR et Médicaments en Néphrologie % des médicaments pour lesquels l excrétion urinaire est majoritaire Anticancéreux! 55 %! Etude ORACLE :! 720 patients à la 1 ère visite en Néphrologie DFG moyen/médian = 26,7 / 21,9 ml/min/1,73m² 3385 prescriptions, 371 DCI différentes 54.8% Antibactériens! 87 %! 50.6% Antifongiques et Antiparasitaires! 48 %! Antiviraux! 65 %! Neurologie! 57 %! Toutes les classes thérapeutiques sont concernées

8 IR et Médicaments en Néphrologie IR et Médicaments chez les > 65 ans Etude ORACLE :! 720 patients à la 1 ère visite en Néphrologie DFG moyen/médian = 26,7 / 21,9 ml/min/1,73m² 3385 prescriptions, 371 DCI différentes Etude des 3 Cités:! 8701 patients (>65 ans) 43 Breton G. NDT Impact de l IR sur la mortalité IR et Médicaments Etude des Trois Cités L association IR + Médicament à adapter entraîne une augmentation de la mortalité IR est fréquente et transversale. La question de l adaptation posologique est fréquente Augmentation de 40%! de la mortalité à 6 ans! Breton G. NDT IR et Médicaments et Marge thérapeutique Pourquoi adapter la posologie? Pour éviter un surdosage médicamenteux - Neurotoxicité pénicillines, quinolones, - Hématotoxicité du MTX, - Toxicité musculaire de la colchicine, - Toxicité rénale et auditive des aminosides, - Toxicité générale des anti-rétroviraux, - /

9 Modalités d adaptation posologique chez le patient IRC Adaptation de la posologie chez le patient IRC : quel objectif? 3 méthodes Retrouver un profil pharmacocinétique normal? NON Méthode de la dose Impossible du fait de la multiplicité des modifications pharmacocinétiques Méthode de l intervalle Méthode mixte L objectif est donc de maintenir les concentrations plasmatiques de médicament dans la fourchette thérapeutique usuelle Prescrire la bonne dose Comment Prescrire chez le patient IR Vidal REIN ne va plus! mais encore faut-il trouver! l information pour savoir :!! 1) s il faut adapter la dose! 2) si oui comment?!! Sinon c est du hasard! 1) Pas d information! 2) Informations peu précises : «réduire la dose ou espacer les administrations» " Combien? Comment?"! 3) Informations non actualisées ou inexactes! Besoin de trouver l information ailleurs! Le Vidal en pratique Le Aronoff, 2004 Il est écrit : "débrouille toi" Synthèse de la littérature Attention à la formulation Ancienne borne de l IR En Anglais

10 01/01/14 Service ICAR : Service de Conseils et d aide à la prescription chez le patient IR Adaptation des posologies chez le patient IR Effets rénaux des médicaments Interactions médicamenteuses avec les immunosuppresseurs ligne Mise en 10 le 13/12/20 Service de conseil sur le thème! «Médicaments & Rein»! 55 Sommaire 56 de la Estimation rénale fonction ament Par Médic d IR Par stade 57 IR, Médicaments et sujets âgés 58 Modifications de la Pharmacodynamie La Pharmacodynamie = la capacité des organes cibles à répondre aux médicaments IR est fréquente et transversale. La question de l adaptation posologique est fréquente D autres éléments sont à prendre en compte

11 Modifications de la Pharmacodynamie Modifications de la Pharmacodynamie Réponse Hypotensive + importante aux anti-hta Majoration de 5-33% Sensibilité du SNC aux psychotropes Chutes Confusion Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique Polypathologies chez le patient âgé Polymédications chez le patient âgé Patients avec au moins 2 maladies chroniques % % ans >65 ans des prescriptions : selon l âge selon les générations médicaments! risque iatrogène! Page RL. Clin Int Aging Plus de Médicaments = Plus d Accidents Iatrogènes Automédication chez le patient âgé Environ 12% d automédication Diapositive du Dr Albrand 65 Paille F. Thérapie

12 Automédication IR, Médicaments et sujets âgés Modifications physiologiques : Insuffisance Rénale Fréquente et peu avouée. Auto-information incontrôlable = Internet! Pas contrôlable pas le médecin Attention à l automédication par procuration A rechercher 67 + de pathologies, + de médicaments + d acteurs: Nombres de médicaments. Interactions médicamenteuses. Interactions entre les médicaments et la nourriture. Observance : Nombre de médicaments. Contexte social. Troubles comportementaux. 68 EI par classe médicamenteuses chez les patients âgés Personne âgée Classes Médicamenteuses Fréquences Anti-HTA et anti-arythmiques 23,2 % Diurétiques 15,2% Anti-thrombotique (AVK, HBPM ) 8,9% Psychotropes (Antidépresseurs, BZD ) 17,9% Antibiotiques et antiviraux (aminosides, péni., aciclovir) 17,0% Neurologie (Agoniste dopaminergique, gabapentine) : 6,3% Antidiabétiques (per os, insuline) 6,3% AINS, Colchicine et AIS 6,3% Antalgiques (Morphine, Codéine) 5,4% Anticholestérasiques (Donépézil, Rivastigmine) 1,8% Cecile M. Rev Med Interne Personne âgée et insuffisance rénale Un peu d applications Les applications iphone du Service ICAR Renal Eval Calculer la fonction rénale Renal Adapt Identifier les médicaments à adapter chez le patient insuffisant rénal 71 72! 12

13 Remerciements Merci!!! 73 13