Synthèse Pancréatite Aigue, quel bilan faire? Vinciane Rebours Service de Pancréatologie Hôpital Beaujon

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1 Synthèse Pancréatite Aigue, quel bilan faire? Vinciane Rebours Service de Pancréatologie Hôpital Beaujon

2 Maladie lithiasique 40% Alcool 40% Tumeur Causes RARES 15% Tumeur Génétique Auto immune Hypercalcémie Hyperlipidémie Idiopathique Lésions post-traumatisme Post destruction canalaire Pancréas divisum Post irradiation Bile lithogène, MDR3

3 Pourquoi connaitre la cause de la pancréatite est il si important pour le clinicien? Proposer une prise en charge adaptée Chercher des complications spécifiques (atteinte associée d autres organes ) Optimiser les traitements (endoscopie et traumatisme canalaire ) Adapter la surveillance (cf dépistage du cancer au cours des PCH) Rassurer les patients, surtout en cas de pancréatite non alcoolique et non biliaire

4 Quand faut il évoquer une pancréatite de cause rare? Absence d exposition de longue durée à l alcool <20g/J femme, <3 ans <40g/j homme, <3ans Symptômes débutent après ans d intoxication Absence de maladie lithiasique Bilan hépatique strictement normal dans les 24heures PA Echographie de la vésicule normale

5 Ne pas conclure trop vite à une origine alcoolique Savoir se méfier des tableaux atypiques Pancréatite aigue tardive sur pancréatite chronique asymptomatique depuis de nombreuses années: chercher une cause surajoutée: Tumeur+++++ Première PA tardive au cours d une intoxication alcoolique ancienne toujours asymptomatique: l alcool ne peut être considéré de manière systématique. Chercher une cause rare: tumeur+++ PA précoce au cours d une intoxication alcoolique récente. Chercher des facteurs favorisants associés: mutations mineures de CFTR, SPINK1, CTRC; Tabagisme actif, pancréas divisum, tumeur bénigne

6 En cas de pancréatite non alcoolique non biliaire Patients > 35 ans Patients < 35 ans

7 Patients > 35 ans Causes principales Pancréatite obstructive: Tumeur+++ Pancréatite auto immune Anomalies phophocalcique ou lipidique Examens morphologiques : CTscan, IRM, Echoendoscopie Analyses biologiques IgG4 sériques Calcémie (pendant et en à distance des PA) Bilan lipidique: tryglicéridémie (pendant et en à distance des PA)

8 Patients < 35 ans Causes principales Altérations génétiques: chercher des antécédents personnels et familiaux de pancréatite dans l enfance Pancréatite auto immune Anomalies canalaires post traumatisme ou constitutionnelles Anomalies phophocalcique ou lipidique Imagerie : CTscan, IRM, EUS Analyses biologiques Dosages sériques IgG4 PRSS1, CFTR, SPINK1, CTRC Dosages sériques phosphocalcique et lipidique (pendant et en à distance des PA)

9 A retenir +++ Il vous faut un bilan morphologique de qualité++++ CTscan avec des coupes fines (1mm) IRM avec wirsungo IRM EUS Ne pas hésiter à refaire les examens +++

10 Pancréatite auto immune

11 Classification Type 1: PSLP lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis - Infiltrat LP - Fibrose - Veinulite oblitérante - Haut taux sérique d IgG4 > 75% Maladie systémique à IgG4 Type 2: GEL-P Granulocyte epithelial lesions - Infiltrat épithéliale - Destruction canalaire - Polynucléaires neutrophiles++ - IgG4 sériques N Pancréatite isolée Shimosegawa, Pancreas 2011

12 Types 1 et 2: clinique Type 1: PSLP 50 ans: 80% Homme : 80% Ictère par compression Forme pseudo tumorale IPE, Diabète, possible AEG Pancréatite aiguë plus rare Atteinte extra pancréatique +++ > 60-70% Type 2: GEL-P 40 ans Sexe ratio ~ 1 Symptômes encore mal connus: - pancréatite aiguë - Possible ictère MICI associée: 20-30% Chiari, AJG, 2010

13 Pancréatite génétique

14 Systèmes génétiques PRSS1: trypsinogène cationique Autosomique dominant Responsable de la «pancréatite héréditaire» SPINK1: Serine Protease Inhibitor Kazal Type 1 Facilitateur CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Autosomique récessif Mutations mineures CTRC: Chymotrypsine C Facilitateur Perte de fonction, Diminution de sa fonction protectrice par dégradation de la trypsine Ferec J Med Genet 1999, Threagold Gut 2002 Noone Gastroenterology 2001, Rosenthal 2008 Nature genet

15 No found mut.-17% PCH: diagnostic triplication R122H Critère génétique Mutation du gène PRSS1 N29I Critère généalogique PC chez Au moins 2 apparentés 1 er degré Au moins 3 apparentés au 2 degré Pas de cause connue de PC Comfort 1952; Le Bodic Hum Mol Genet 1996 Whitcomb Nat Genet Sahin-Toth M, 2011

16 Onset of pancreatitis symptoms 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% A16V Neg All HP N29I R122H P=0.18 0% Grocock CJ, Gut 2010

17 Pancréatite héréditaire et SPINK1 Serine Protease Inhibitor, Kazal Type 1 Synonyme: PSTI Chromosome 5q33, 4 exons Inhibiteur pancréatique de la trypsine Contrôle intracellulaire de l activité de la trypsine et maintien de l intégrité du pancréas exocrine SPINK1 Prévalence population générale= 2%

18 SPINK1, complice Mutation facilitatrice plutôt que causale Une PC apparaît chez N34S homozygote N34S hétérozygote + alcool N34S hétérozygote + autre prédisposition génétique Risque de PC avec une mutation isolée de SPINK1 = 1%

19 CFTR et pancréatite Maladie génétique complexe Locus 7q31, canal chlore Transmission autosomique récessive 1/25 est porteur hétérozygote >1300 mutations connues Prévalence population générale = 4% Malades ayant une pancréatite idiopathique Sur-représentation des mutations CFTR: OR = % ont une mutation sur au moins un des allèles du gène CFTR Cohn NEJM 1998 Sharer NEJM 1998

20 Délit de complicité CFTR + pancréas Divisum Témoins n= 45 Pancréatite Idiopathique n= 40 Pancréatite CFTR n= 30 P Sexe ratio (M/F) 20/25 18/22 16/14 NS Pancreas divisum (n=; %) 3 7% 2 5% 14 47% Bertin, AJG 2011 Alazmi Gastrointest Endosc, :234

21 Chymotrypsine C: CTRC p.r254w et p.k247_r254del Surrexpression - P idiopathiques ou héréditaires (3.3% vs 0.7% témoins - OR=4.6 (2.6 8)) - PCOH (2.9% vs 0.7% cirrhose OH (OR=4.2 (1.2 15)) - P tropicale (14.1% vs 1.2% témoins (OR=13.6 ( )) Mutations de CTRC perte de fonction de CTRC Diminution de sa fonction protectrice par dégradation de la trypsine Rosenthal 2008 Nature genet

22 Pancréatite Obstructive

23 Obstructive Pancreatitis Tumeurs+++ Bénigne Tumeur endocrine TIPMP Cystadénome séreux (rare) ou mucineux Tumeur pseudo papillaire et solide Maligne Anomalies canalaires Post traumatique Post destruction (ATCD de Pancréatite grave avec rupture canalaire) Pancreas divisum

24 Pancréatites aigues récidivantes - avec cytolyse transitoire lors de chaque poussée - après cholécystectomie

25 PA récidivantes et cytolyse transitoire Mutation du gène ABCB4 codant pour la protéine MDR3: excrétion du principal phospholipide biliaire, la phosphatidyl choline Lithiase intrahépatique cholestérolique ou LPAC (Low Phospholipid- Associated Cholelithiasis). >2 critères début des symptômes < 40 ans récidive des symptômes après une cholécystectomie foyers échogènes intrahépatiques, microcalculs, ou boue biliaire antécédent de cholestase gravidique histoire familiale de lithiase au 1 er degré Echographie: Images en queue de comètes et artéfact de scintillement ou «twinkling artifact» Mutation détectable: % des patients

26 Pancréatite et Tabac

27 Rôle du tabac sur le tissu pancréatique Chez le rat Effet délétère de la nicotine sur les cellules acinaires Le tabac induit une inflammation pancréatique : IL1- β, TGF-β Surexpression du gène pro-collagen-1 Médiateurs de l inflammation : stress acinaire: surexpression de la PAP (pancreatitis- associated protein) Wittel et al. Am J Gastroenterol 2006

28 Pancréatite et tabac: méta-analyse Andriulli Pancreas 2010

29 Conclusion Pancréatite, phénomène complexe Pancréatite = génétique + environnement + toxiques Dominance de l alcool et de la maladie lithiasique MAIS Savoir chercher des facteurs de risque associés: TABAC +++, génétique Attention aux formes atypiques, Ne pas conclure trop vite à une origine alcoolique

30 Conclusion En l absence de consommation d alcool ou de maladie lithiasique, la recherche d une cause rare dépend de l âge et des antécédents Patients < 35 ans: génétique+++ Patients >35 ans: TUMEUR+++, pancréatite auto immune