Le syndrome LPAC (Low Phospholipid-Associated Cholelithiasis)
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1 Le syndrome LPAC (Low Phospholipid-Associated Cholelithiasis) Hervé HAGÈGE AGELA Octobre 2016
2 Une maladie non exceptionnelle Femmes de moins de 30 ans (n=60) Avec surpoids (n=33) Sans surpoids (n=27) Syndrome LPAC Lithiase banale Condat B et al. Dig Liv Dis 2013
3 Histoire du syndrome LPAC Rosmorduc O et al. ABCB4 Gene Mutation Associated Cholelithiasis in Adults Gastroenterology patients mutés ABCB4/MDR3 et 28 patients atteints de lithiase banale Description de 3 caractéristiques de LPAC : symptômes biliaires avant 40 ans récidive après cholécystectomie lithiase ou microcristaux intra-hépatiques vus en échographie
4 Rôle de la mutation ABCB4 (50 % des syndromes LPAC) Solubilisation du cholestérol Micro-cristaux et calculs de cholestérol vésiculaires et hépatiques
5 LPANGH Observatoire rétrospectif du LPAC syndrome au sein des Hôpitaux Généraux de l ANGH Picon-Coste M (1); Condat B (2); Hommel S (1); Causse X (3); Elriz K (4); Nahon S (5), Jouannaud V (5); Duval G (6); Thomas D (7); Nouel O (8); Quentin V (8); Bour B (9); Hagège H (10); Arotcarena R (11); Mathieu D (12) Erlinger S (13) (1) CHG Aix-en-Provence; (2) Hôpital Saint Camille; (3) CHR Orléans; (4) CH Sud Francilien; (5) CH Montfermeil; (6) CH Aurillac; (7) CH la Rochelle-Ré-Aunis; (8) CH Saint-Brieuc; (9) CH Le Mans; (10) CHI Créteil; (11) CH de Pau; (12) Hôpital Européen Marseille; (13) Université Paris 7 JFHOD 18 Mars 2016
6 LPAC Syndrome (Low Phospholipid-Associated Cholelithiasis) Maladie génétique caractérisée par une lithiase cholestérolique Symptômes biliaires avant 40 ans Récurrents après cholécystectomie Signes radiologiques de lithiase intrahépatique ATCD familiaux de lithiase biliaire au 1er degré ATCD de cholestase gravidique Rosmorduc O et al; Gastroenterology 2003 Rosmorduc O, Poupon R; Orphanet Journal of Rare Diseases
7 Buts et méthodes Rationnel: peu de séries publiées*, faibles effectifs Décrire la prise en charge diagnostique et thérapeutique de ces patients dans les CHG en France Patients: vus en consultation de suivi ou sur dossier PERIODE: septembre 2014 à janvier 2016 CENTRES: 15 hôpitaux généraux 103 patients inclus * Poupon R, Rosmorduc O, Boëlle PY et al; Hepatology
8 Observatoire LPANGH Données clinico-biologiques Données radiologiques Données génétiques Données thérapeutiques 8
9 Motifs d inclusion Nombre de symptômes avant 40 ans lithiase intra-hépatique parents au 1 degré récidive après cholécystectomie cholestase gravidique 9
10 Critères LPAC 100 Nombre de patients tous présents 2 à 3 critères un seul 10
11 Données cliniques Sexe : 91 F (88%) / 12 M AGE aux premiers symptômes: Moyenne: 25 ans (extrêmes: 8 54) AGE au diagnostic: Moyenne: 33 ans (extrêmes: 13 69) DELAI diagnostic: les premiers symptômes 8 ans le diagnostic délai maximum: 40 ans Maladie du sujet jeune Forte prédominance féminine Retard diagnostic 11
12 Evénements survenus au cours de l évolution Nombre de patients (72%) ALA T colique hépatique pancréatite aiguë angiocholite cholécystite aiguë abcès foie cirrhose sphinctérotomie hépatectomie possibilité de complications graves sujets jeunes: AVENIR? 12
13 CHOLECYSTECTOMIES N = 75 dont 47 (63%) avant le diagnostic de LPAC Âge moyen de la cholécystectomie: 29 ans (extrêmes: 8-51) 14 (19%) patients ont moins de 20 ans ( < 5% dans la population générale) Délai: Cholécystectomie 8,5 ans le diagnostic (délai maximum: 37 ans) L âge très jeune à la cholécystectomie est un fort argument Sensibiliser nos chirurgiens 13
14 Données biologiques Nombre de patients BMI BMI GGT ALAT P Alc Bilirubine conjuguée 10 Élévation chronique 3 14
15 Qui a adressé le patient? Autres (17) 4 radiologues dépistage (6) urgences (39) chirurgien (19) 3 gynécologu es généraliste (22) sensibiliser: les radiologues, les chirurgiens digestifs, les gynécologues 15
16 Données radiologiques calculs IH Queue de comètes: radio expert Twinkling: radio très expert 16
17 ECHOGRAPHIES ABDOMINALES Radiologue non expert : 27 examens 9 échographies normales 18 échographies anormales Radiologue expert : 76 examens 3 échographies normales 73 échographies anormales 3 queues de comètes (10%) 59 queues de comètes (78%) P < 0,001 Importance de l expertise radiologique en échographie Importance des signes indirects (comètes) 17
18 Données génétiques n = 79 patients 42 patients (53%) ont une mutation ABCB4 11 patients (14%) ont une mutation ABCB11 4 patients: ABCB4 + ABCB11 7 patients ABCB11: LIH Long délai pour l obtention du résultat génétique Prise en charge? 18
19 Traitement: acide ursodésoxycholique Patients traités: 98 Rémission clinique non évaluable (21) Rémission clinique complète (52) Rémission clinique nulle ou partielle (25) dose moyenne: 16mg/kg (extrêmes 3-21) Remarquable efficacité clinique Rares effets indésirables: digestifs (7 patients), dose-dépendants Dose : AMM pas toujours respectée 19
20 Comment distinguer syndrome LPAC et lithiase banale? Age : Moyen (ans)* Début avant 30 ans* Début après 40 ans* LPAC 26 ± % 11 % Lithiase banale 49 ± % 64 % Sex-ratio (% femme)* 85 % 62 % *p < 0,05
21 Comment distinguer syndrome LPAC et lithiase banale? LPAC Lithiase banale Obésité* 7 % 29 % Antécédents familiaux 1 er degré* 57 % 15 % *p < 0,05
22 Comment distinguer syndrome LPAC et lithiase banale? LPAC Lithiase banale Récidive post cholécystectomie* 87 % 7 % Cholestase gravidique* 30 % 1 % *p < 0,05
23 Comment distinguer syndrome LPAC et lithiase banale? LPAC Lithiase banale Douleur et augmentation fugace des transaminases* 69 % 14 % Pancréatite Cholécystite* 18 % 12 % 7 % 43 % *p < 0,05
24 Le syndrome LPAC non muté ABCB4 La moitié des cas de syndrome LPAC Aucune différence par rapport aux patients mutés ABCB4 pour : L âge, le sex-ratio La récidive post-cholécystectomie Les anomalies échographiques caractéristiques Le taux élevé de cholestase gravidique L analyse de la bile L efficacité de l AUDC Poupon R et al. Hepatology 2013 Ce sont d authentiques syndromes LPAC
25 Comment confirmer le diagnostic Génotypage ABCB4? Avantages Affirme le diagnostic Permet le dépistage familial Inconvénients Coût élevé Délais d obtention de plus de 1 an Pas de mutation dans 50 % des cas Utile, mais non indispensable
26 Comment confirmer le diagnostic L échographie «experte» Définition 2 conditions : Radiologue qui connaît les signes de la maladie Qui est prévenu de la suspicion de syndrome LPAC Mise en évidence : Queue de comète le long de l arbre biliaire Sludge, micro- ou macro-calculs intra-hépatiques avec cône d ombre
27 Queue de comète le long de l arbre biliaire
28 Sludge, micro- ou macro-calculs intrahépatiques avec cône d ombre
29 Queue de comète et calcul
30 Comment confirmer le diagnostic L échographie «experte» Syndrome LPAC muté ABCB4 Aspect de LPAC n Sensibilité Poupon et al. 70/79 88 % LPANGH 19/20 95 % Poupon R et al. Hepatology 2013 Picon M et al. JFHOD 2016
31 Comment confirmer le diagnostic L échographie «experte» Syndrome LPAC non muté ABCB4 Aspect de LPAC n Sensibilité Poupon et al. 65/77 84 % LPANGH 31/ % Poupon R et al. Hepatology 2013 Picon M et al. JFHOD 2016
32 Comment confirmer le diagnostic L échographie «experte» En cas de lithiase banale Pas d aspect de LPAC n Spécificité Groupe témoin 62/63 98 %
33 Le traitement L AUDC est indispensable AUDC à 10 mg/kg/j (AMM 2011), voire 15 mg/kg/j augmente le pool des acides biliaires hydrophiles augmente l expression de la protéine MDR3 disparition rapide des symptômes disparition lente des anomalies échographiques Arrêter les œstro-progestatifs tant que la maladie reste symptomatique
34 Le traitement La cholécystectomie est souvent inutile Ne prévient pas la récidive des symptômes Seules indications : Cholécystite Post-sphinctérotomie endoscopique si il y a une lithiase vésiculaire
35 Le pronostic Syndrome LPAC non traité (non diagnostiqué) : Répétition des symptômes biliaires Risque de cholestase gravidique et de prématurité Cholestase chronique très rare Cirrhose biliaire secondaire et cholangiocarcinome exceptionnels Syndrome LPAC traité par AUDC : pronostic excellent
36 Une forme particulière la macrolithiase intrahépatique 5 % des cas de syndrome LPAC Présence mutation ABCB4 Angiocholites répétées Dilatation sacculaire des voies biliaires qui moulent des macrocalculs cholestéroliques sans sténose Traitements : AUDC, désobstruction endoscopique, résection du segment ou du lobe atteint
37 Début avant 30 ans ou Début entre 30 et 40 ans et absence d obésité et pas de cholécystite ou Récidive après cholécystectomie ou Antécédent de cholestase gravidique ou Antécédent familial au 1er degré avant 40 ans Oui Echographie experte : aspect de LPAC? Oui Non Non Lithiase symptomatique entre 15 et 50 ans Diagnostic de LPAC non retenu Anormale IRM biliaire Normale Cholangite sclérosante? Maladie de Caroli? Diagnostic de LPAC retenu Traitement par AUDC Si possible faire un génotypage d ABCB4
38 Conclusion (1) Le syndrome LPAC n est pas exceptionnel à l hôpital ou en cabinet libéral mais est rarement diagnostiqué Le diagnostic est le plus souvent simple grâce : à la connaissance des éléments évocateurs (patients jeunes, sans surpoids, récidive post-cholécystectomie, cholestase gravidique, antécédents familiaux) à la pratique d une échographie par un opérateur sensibilisé à la recherche de signes évocateurs de LPAC
39 Conclusion (2) Il faut diffuser la connaissance de cette maladie auprès des chirurgiens et des radiologues Le génotypage ABCB4 est utile, mais n est pas indispensable Le pronostic sous AUDC est excellent La cholécystectomie est le plus souvent inutile
40 Remerciements «LPACologues» Bertrand Condat Magalie Picon ANGH Séverine Hommel Xavier Causse Stéphane Nahon Vincent Jouannaud Gilles Duval Delphine Thomas Olivier Nouel Vincent Quentin Bruno Bour Ramuntcho Arotcarena Gilles Macaigne Isabelle Rosa Jean-Pierre Arpurt Hélène Labadie
41 Merci pour votre attention
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