Protocole de l évaluation d un indicateur de résultat post greffe des équipes de greffe d organes

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1 Protocole de l évaluation d un indicateur de résultat post greffe des équipes de greffe d organes L évaluation d un indicateur de résultats post greffe des équipes de greffes d organe est une des missions de l Agence de la biomédecine. Dès sa création en 1994, l Etablissement français des Greffes avait développé un système d information capable de gérer le recueil et la transmission des informations nécessaires à l évaluation. Cette base de données Cristal a été conçue dans la continuité du système d information de l association France-Transplant. Elle a été complétée dans un premier temps par des informations médicales sur l état des malades à l inscription et en 1998 par des informations de la période pré et post-greffe. Depuis 2006, l Agence produit annuellement une évaluation d indicateur résultats. L étude réalisée en 2012 concerne les résultats à 1 an sur la cohorte des malades greffés entre 2006 et 2010 de cœur et de rein, sur la cohorte des malades greffés entre 2007 et 2010 de foie l exclusion de l année 2006 pour la greffe hépatique en permettant d intégrer le score du MELD dans l analyse,. Le choix des cohortes et des taux d échec se fait en respectant une continuité dans l analyse. En effet, pour évaluer le taux d échec à 3 ans ou 5 ans, il est nécessaire d avoir fait une analyse du taux de d échec à 1 an au préalable sur la même cohorte. Tableau résumant les cohortes analysées pour les différentes productions annuelles selon le taux d échec et les organes considérés : Année de réalisation Taux d'échec Taux d'échec Taux d'échec Année de à 1 an à 3 ans à 5 ans publication 2006 (1) Greffés Po, C, F, R 2007 (1) Greffés Po, Pa(3), C, F, R 2008 (2) Greffés Greffés Po, Pa, C, F R 2009 (2) Greffés Po, Pa, C, F, R 2010 (2) Greffés Greffés Po, Pa C, R 2011 (2) Greffés Greffés R pédia Po, F Greffés (2) C, R Greffés F Po : Poumons, Pa : Pancréas, C : Cœur, F : Foie, R : Rein (1) modèle logisitique (2) modèle de Cox pas de recul suffisant pour faire l'analyse 1/58 1 avenue du Stade de France SAINT-DENIS LA PLAINE CEDEX Tél. : Fax :

2 Les objectifs, la méthode et les résultats sont présentés dans ce rapport. Ils ont été préalablement présentés et discutés avec les médecins transplanteurs lors de groupes de travail de l Agence. I Objectif L objectif de cette étude est de comparer la fréquence des échecs de la greffe observée dans les équipes de greffe à la fréquence observée au niveau national, en tenant compte des caractéristiques des donneurs, des receveurs et des conditions de la greffe. Il s agit de détecter les équipes pour lesquelles les résultats des greffes seraient significativement inférieurs ou supérieurs à la moyenne nationale. Ce travail concerne, cette année, les échecs survenus 1 an après la greffe cardiaque, hépatique et rénale. II Méthode Cette évaluation a concerné les greffes de rein, de foie et de cœur. Les greffes d intestin et de cœur-poumons ne sont pas étudiées. Elles sont en effet trop peu nombreuses par équipe pour faire l objet de ce type d analyse statistique. II.1 Population étudiée Un échantillon a été constitué en incluant les greffes réalisées entre 2006 et 2010 pour les greffes cardiaque et rénale et les greffes réalisées entre 2007 et 2010 pour les greffes hépatiques. Ont été exclues de l étude : - les greffes réalisées à partir de donneurs vivants (y compris les greffes dominos), - les greffes réalisées à partir de donneurs décédés après arrêt cardiaque - les greffes réalisées à partir de donneurs prélevés à l étranger, - les greffes combinées en greffe rénale (à la demande des équipes), - les greffes effectuées par des équipes présentant 25% ou plus de perdus de vue. Ont été incluses dans l analyse de la fonction de risque mais exclues du résultat final (Funnel plot) : - les greffes réalisées dans des équipes ayant effectué 10 greffes ou moins pendant la période considérée, - les greffes effectuées par des équipes présentant 10% à 24% de perdus de vue. En effet, pour les équipes ayant effectué 10 greffes ou moins pendant la période étudiée, les résultats n ont pas pu être testés par rapport à la moyenne nationale en raison d un nombre d événements attendus trop petit pour permettre un test statistique fiable. De même, pour les équipes présentant un fort pourcentage de malades perdus de vue ou sans nouvelle, les estimations des taux d échec attendus s avèrent trop peu fiables pour permettre une comparaison de cette équipe à la moyenne nationale. On notera cependant que les greffes réalisées par des équipes ouvertes ou fermées pendant la période considérée mais remplissant toutes les autres conditions ont été incluses à la fois dans l analyse de la fonction de risque mais aussi dans le résultat final (Funnel plot). 2/58 1 avenue du Stade de France SAINT-DENIS LA PLAINE CEDEX Tél. : Fax :

3 II.2 Critères de l évaluation L échec de la greffe est défini comme l arrêt de fonction du greffon et/ou le décès du malade survenant moins de 1 an après la greffe cardiaque, hépatique et rénale. Les échecs survenus plus de 1 an après la greffe et les malades déclarés vivants sans échec de la greffe après 1 an sont considérés comme vivants avec greffon fonctionnel à 1 an. Les malades sans échec pour lesquels le suivi est inférieur à 1 an sont censurés vivants dans le modèle de survie. La durée de suivi des malades après la greffe est égale au délai écoulé depuis la date de la greffe jusqu à la fin du suivi. La fin du suivi étant défini par : - la date d arrêt de fonction du greffon ou la date de reprise de la dialyse dans le cas du rein - la date de décès du malade - la date de dernier suivi vivant déclaré dans CRISTAL censurée à 1 an après la greffe II.3 Les variables d ajustement Toutes les informations enregistrées dans CRISTAL susceptibles d être associées au risque d échec de la greffe ont été étudiées. Les variables continues qui ne présentaient pas de relation linéaire avec le risque d échec ont été étudiées avec une transformation (logarithmique, quadratique...) ou converties en variables catégorielles. Les variables d ajustement ayant trop de données manquantes (plus de 20%) n ont pas été retenues dans l analyse, sauf indication inverse des groupes de travail. Les dossiers avec données manquantes ne sont pas éliminés de l analyse. Pour les variables présentant des données manquantes, une variable indicatrice de donnée manquante (0/1) ou une modalité «données manquantes» est créée. Pour les variables continues, la moyenne ou la médiane (selon la distribution de la variable) calculée sur l échantillon est attribuée aux valeurs manquantes. Si ces variables sont par la suite converties en variables catégorielles pour l analyse, l imputation des données manquantes par la moyenne/médiane est conservée avant la définition des classes. Les arbres de décision (Figures 1 et 2) présentent les règles de décision concernant la gestion des données manquantes c est-à-dire le choix ou non d intégrer la variable dans l analyse et les éventuels regroupements à envisager selon les cas. Dans le cas où une autre solution aurait été retenue celle-ci est décrite dans les rapports spécifiques aux organes. II.3.1 Caractéristiques du receveur Les caractéristiques du receveur sont : les caractéristiques sociodémographiques, morphologiques, le groupe sanguin, l indication de la greffe, la retransplantation, l immunisation HLA et la durée de la dialyse pour les greffes rénales, l état médical des malades au moment de l inscription et de la greffe (y compris les priorités nationales en urgence et super-urgence pour les organes concernés) ainsi que les antécédents médicaux notables. 3/58 1 avenue du Stade de France SAINT-DENIS LA PLAINE CEDEX Tél. : Fax :

4 II.3.2 Caractéristiques du donneur Les caractéristiques du donneur sont : les caractéristiques sociodémographiques et morphologiques, la causes du décès, les antécédents médicaux notables, les anomalies de la fonction de l organe greffé, les conditions de la réanimation. II.3.3 Les conditions de la greffe Les caractéristiques de la greffe sont : la durée d ischémie froide, l appariement donneur-receveur selon l organe (sérologies, sexe, indice de masse corporelle, HLA, âge ), l année de greffe, le type de greffon, les greffes combinées, la durée d attente. II.4 La méthode statistique Le principe de l analyse consiste à comparer le nombre d échecs de greffe observé au nombre attendu dans chaque équipe. Sur le principe de la standardisation indirecte, le nombre attendu est estimé en appliquant à chaque malade, selon ses facteurs de risque d échec, la probabilité d échec observée au niveau national pour les malades ayant le même niveau de risque. La fonction de risque est définie en deux étapes : - L étude de la relation statistique entre les variables d ajustement et l échec de la greffe avec un modèle de survie (modèle de Cox). Toutes les variables ayant un seuil de signification inférieur ou égal à 0,20 (pour au moins une modalité) ou une modalité dont l intervalle de confiance du risque ratio ne contient pas la valeur 1 sont retenues dans le modèle d analyse multivariée. Les variables non significatives mais dont la valeur pronostique a été validée par la littérature internationale ou l expertise médicale sont également introduites dans le modèle d analyse multivariée. - L analyse multivariée avec un modèle de survie incluant les variables retenues à l étape précédente. Toutes les variables ayant un seuil de signification inférieur ou égal à 0,20 en multivariée sont retenues dans le modèle final. Les variables présentant de fortes corrélations entre elles sont départagées pour participer au modèle sur les résultats des tests d adéquation. Chaque facteur de risque est pondéré par un coefficient estimant son effet propre sur le risque d échec, tenant compte des facteurs de confusion et des corrélations multiples. Le nombre d échecs attendu : la probabilité d échec de la greffe est estimée pour chaque malade en tenant compte de ses facteurs de risque. La somme des probabilités des malades d une équipe est égale au nombre d échecs attendu. C est le nombre d échecs attendu dans les équipes si on leur applique les taux d échecs observés au niveau national selon les groupes à risque. Le nombre d échecs observés dans chaque équipe est calculé à partir du taux d échec, estimé par la méthode de Kaplan Meier, rapporté au nombre de greffes dans l équipe. Le ratio du «nombre d échecs observé» sur le «nombre d échecs attendu» quantifie l écart à la moyenne nationale pour une équipe. Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» (Spiegelhalter, DJ. 2005). Le test statistique est construit comme suit : - Le taux d échec ajusté dans une équipe. Il est égal au produit du «ratio d écart à la moyenne nationale (nombre d échecs observé/nombre d échecs attendu)» par la «fréquence des échecs observés au niveau national». - La construction d un intervalle de confiance à 99% autour de la fréquence des échecs observés au niveau national selon le nombre de greffes avec la méthode du logit (Collett D., 2003). 4/58 1 avenue du Stade de France SAINT-DENIS LA PLAINE CEDEX Tél. : Fax :

5 Cet intervalle de confiance permet d assurer un risque d erreur de 5% du fait de la répétition des tests statistiques répétés (par équipe). Le taux d échec ajusté dans une équipe est considéré comme significativement différent de la moyenne nationale s il se trouve en dehors de l intervalle de confiance à 99%. - La construction d un intervalle de confiance à 95% qui est donné à titre indicatif. Il ne permet cependant pas d assurer un risque d erreur de 5% du fait du nombre répétés de tests statistiques effectués. Il permet néanmoins d envisager un niveau d alerte lorsque le taux ajusté d une équipe se trouve en dehors de l intervalle de confiance à 95% mais à l intérieur de l intervalle de confiance à 99%. Références - Spiegelhalter DJ. Funnel plots for comparing institutional performance. Stat Med Apr 30;24(8): Collett D. Modelling Binary Data, Second edition, Loty B, Pessione F, Cantrelle C, Savoye E, Aubin F. Evaluation of liver transplant quality in France. Bull Acad Natl Med Nov;191(8): ; discussion /58 1 avenue du Stade de France SAINT-DENIS LA PLAINE CEDEX Tél. : Fax :

6 Figure 1 Arbre de décision pour la gestion des données manquantes des variables receveurs Items catégoriels du Receveur Item Non manquant On attribue la valeur de Cristal Manquant N<=10 N>10 fréquence>=20% On attribue la valeur à la classe la plus fréquente ou la moins risquée On exclut la variable Pas d'effet sur les échecs post greffes On garde la modalité manquante Effet sur les échecs post greffes Pas d'effet équipe On garde la modalité manquante Effet équipe on attribue la valeur la plus protectrice (HR le plus petit) et donc la plus pénalisante à la modalité manquante (aucun effet positif sur le taux brut) NB : pour les items de croisements entre donneur et receveur appliquer les choix faits coté donneur et coté receveur avant de tester 1 avenue du Stade de France SAINT-DENIS LA PLAINE CEDEX Tél. : Fax : /58

7 Figure 2 Arbre de décision pour la gestion des données manquantes des variables donneurs Items catégoriels du Donneur Item Non manquant On attribue la valeur de Cristal Manquant Taux<=2% 2%<Taux>20% Taux>=20% On attribue la valeur à la classe la plus fréquente ou la moins risquée (HR le plus petit) et donc la plus pénalisante à la modalité manquante (aucun effet positif sur le taux brut) On exclut la variable Pas d'effet sur les échecs post greffes (p>0,05) On garde la modalité manquante Effet de la modalité manquante sur les échecs post greffes (p<0,05) Effet uniquement du à la modalité manquante sur les échecs post greffes (p<0,05) ou bien effectif de la catégorie significative avec effectif faible On exclut la variable Pas d'effet équipe On garde la modalité manquante Effet équipe On étudie la possibilité d'exclure la variable 7/58

8 Evaluation d un indicateur de résultat post greffe des équipes de greffe d organes Sommaire : Sommaire :... 8 I. Contexte... 8 II. Description des tableaux et figures... 9 III. Indicateur de résultat pour la greffe cardiaque IV. Indicateur de résultat pour la greffe hépatique V. Indicateur de résultat pour la greffe rénale I. Contexte L évaluation d un indicateur de résultats post greffe des équipes de greffes d organe est une des missions de l Agence de la biomédecine. Dès sa création en 1994, l Etablissement français des Greffes avait développé un système d information capable de gérer le recueil et la transmission des informations nécessaires à l évaluation. Cette base de données Cristal a été conçue dans la continuité du système d information de l association France-Transplant. Elle a été complétée dans un premier temps par des informations médicales sur l état des malades à l inscription et en 1998 par des informations de la période pré et post-greffe. Depuis 2006, l Agence produit annuellement une évaluation d indicateur résultats. L étude réalisée en 2012 concerne les résultats à 1 an sur la cohorte des malades greffés entre 2006 et 2010 de cœur et de rein, sur la cohorte des malades greffés entre 2007 et 2010 de foie l exclusion de l année 2006 pour la greffe hépatique en permettant d intégrer le score du MELD dans l analyse,. Le choix des cohortes et des taux d échec se fait en respectant une continuité dans l analyse. En effet, pour évaluer le taux d échec à 3 ans ou 5 ans, il est nécessaire d avoir fait une analyse du taux de d échec à 1 an au préalable sur la même cohorte. Tableau résumant les cohortes analysées pour les différentes productions annuelles selon le taux d échec et les organes considérés : Année de réalisation Taux d'échec Taux d'échec Taux d'échec Année de à 1 an à 3 ans à 5 ans publication 2006 (1) Greffés Po, C, F, R 2007 (1) Greffés Po, Pa(3), C, F, R 2008 (2) Greffés Greffés Po, Pa, C, F R 2009 (2) Greffés Po, Pa, C, F, R 2010 (2) Greffés Greffés Po, Pa C, R 2011 (2) Greffés Greffés R pédia Po, F Greffés (2) C, R Greffés F Po : Poumons, Pa : Pancréas, C : Cœur, F : Foie, R : Rein (1) modèle logisitique (2) modèle de Cox /58

9 pas de recul suffisant pour faire l'analyse Ce rapport présente les résultats de l analyse statistique des survies post-greffes réalisée à partir des informations contenues dans le système d information CRISTAL. Les items étudiés ont été renseignés par les équipes de greffe, pour les malades greffés, et par les services de régulation et d appui de l Agence, pour les donneurs. L objectif est de comparer le taux d échec ajusté des équipes par rapport au taux d échec observé au niveau national. Le taux d échec dans les équipes a été ajusté sur les éléments pronostiques mis en évidence dans l analyse univariée et multivariée. Ce taux est comparé au taux national et à son intervalle de confiance à 99% par la méthode du «funnel plot» (cf. chapitre «méthodologie» du protocole). Les résultats de l évaluation sont présentés avec deux intervalles de confiance (à 95% et à 99%) afin de permettre d avoir deux niveaux d alerte. Néanmoins, pour le test statistique de détection d un résultat significativement différent du résultat national, seul l intervalle de confiance à 99% doit être utilisé compte tenu de la répétition des tests. II. Description des tableaux et figures Les tableaux et les figures suivantes présentent la description des caractéristiques des malades, des donneurs et des conditions de la greffe en France ainsi que la répartition des échecs, les résultats des analyses pronostiques univariées et multivariées et le test statistique de comparaison du taux d échec ajusté des équipes au taux national («funnel plot»). Les tableaux 1.a, 1.b et 1.c présentent respectivement les caractéristiques du receveur, du donneur prélevé et des conditions de la greffe de l équipe et de la France, ainsi que la répartition du nombre d échecs de greffe. Le tableau 2 présente la description de la fonction d ajustement du taux d échec de greffe (analyse multivariée modèle de Cox). Cette fonction permet de calculer le taux d échec ajusté des malades de l équipe. Le taux d échec de greffe ajusté est le pourcentage de greffon en arrêt fonctionnel ou de receveur décédé, que l on aurait observé pour les receveurs traités dans l équipe, si on leur avait donné des caractéristiques similaires aux receveurs de la France entière. La figure 1 présente le test statistique d écart à la moyenne nationale par la méthode du «funnel plot». Si le taux d'échec ajusté d'une équipe est inférieur à la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 99%, cela indique que le taux d échec de l'équipe est significativement inférieur au taux d échec national ; inversement lorsqu'il est supérieur à la borne supérieure, le taux d échec de l'équipe est significativement supérieur au taux d échec national. L intervalle de confiance à 95% est représenté à titre indicatif. Il est important de noter que l ajustement du «case mix» des malades au travers de la fonction d ajustement ne prend en compte que les facteurs de risque disponibles dans Cristal. D'autres facteurs de risque non disponibles actuellement pourraient expliquer les différences observées. Un taux d'échec ajusté significativement supérieur au taux national doit être interprété comme la nécessité d'identifier les raisons qui ont conduit cette équipe à s'écarter significativement du profil moyen des équipes. Dans ce cas, des investigations devraient être conduites par l'équipe afin de déterminer les causes de cette différence, principalement par une analyse qualitative des dossiers médicaux et des processus de prise en charge des malades. Le tableau 3 pour chaque organe fournit la table des correspondances entre le code et le libellé (nom) de l équipe. Les tableaux 4.a, 4.b et 4.c présentent la description de l analyse univariée du taux d échec de greffe. L analyse univariée a permis d étudier la relation statistique entre les variables d ajustement et l échec de greffe avec un modèle de Cox. 9/58

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11 III. Indicateur de résultat pour la greffe cardiaque Sur la période , 1777 greffes cardiaques ont été étudiées. Le taux d échec à 1 an est de 27,2% (soit 482 échecs). Vingt-six équipes de greffes ont été considérées dont 1 avec un nombre de greffes inférieur à 10. Tableau 1.a - Caractéristiques du receveur Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Cœur France Variable Modalité N % N échecs Genre Féminin ,7 120 Masculin ,3 362 Indice de Masse Corporelle du receveur Assistance cardiaque ou respiratoire à la greffe Droques inotropes à la greffe Lieu de prise en charge à la greffe en USI < ,4 287 >= ,6 195 Pas d'assistance ou manquant ,0 347 Assistance cardiaque ,6 40 Assistance respiratoire 146 8,2 43 Assistance cardio-respiratoire 110 6,2 52 Non ou manquant ,7 321 Oui ,3 161 Non ,4 264 Oui ,6 218 Priorité SU1 Non ,8 297 Oui ,2 185 Antécédents médicaux et chirurgicaux Aucun antécédent ou ,7 174 manquant Chirurgie cardiaque ou ,8 146 thoracique Comorbidités ,4 162 Sérologie à l'inscription Négatif ou manquant ,1 467 ou à la greffe : hépatite C Positif 33 1,9 15 Hépatite B à l'inscription ou à la greffe Sérologie à l'inscription ou à la greffe : Cytomégalovirus Sérologie à l'inscription ou à la greffe : Ebstein barr virus Négatif ou manquant ,3 469 Positif 48 2,7 13 Négatif ou manquant ,6 213 Positif ,4 269 Négatif ou manquant ,4 64 Positif , /58

12 Sérologie à l'inscription ou à la greffe : Toxoplasmose France Négatif ,7 122 Positif ou manquant ,3 360 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échecs : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie Tableau 1.a - Caractéristiques du receveur (suite) Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Coeur France Variable Modalité N % N échecs Sérologie à l'inscription ou à la greffe : VIH Négatif ou manquant ,7 480 Positif 6 0,3 2 Indication de greffe Cardiomyopathies dilatées ,9 204 Cardiopathies ischémiques ,8 168 Cardiopathies valvulaires 92 5,2 34 Maladies congénitales 86 4,8 26 Autres pathologies ,3 50 Pression artérielle pulmonaire à l'inscription Résistance artérielle pulmonaire à l'inscription N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échecs : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie [0-40 mmhg[ ,6 132 >=40 mmhg ,5 240 Manquant ou sous assistance ,0 110 <4 Uwood ou sous assistance ou manquant ,5 264 >=4 Uwood ,5 218 France Variable Moyenne ± ET N manquants Age du receveur à la greffe 47,2 ± 14,8 0 Moyenne ± ET : valeur moyenne de la variable et son écart type 12/58

13 Tableau 1.b - Caractéristiques du donneur Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Coeur France Variable Modalité N % N échecs Genre Féminin ,3 170 Masculin ,7 312 Créatinémie maximum [0-40 µmol/l[ 28 1,6 4 [ µmol/l[ ,6 411 >=130 µmol/l ou manquante ,8 67 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échecs : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie Tableau 1.b - Caractéristiques du donneur (suite) France Variable Moyenne ± ET N manquants Age du donneur 39,7 ± 14,1 0 Moyenne ± ET : valeur moyenne de la variable et son écart type Tableau 1.c - Conditions de la greffe Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Coeur France Variable Modalité N % N échecs Durée d'ischémie (heures) N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échecs : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie Moyenne ± ET : valeur moyenne de la variable et son écart type < 4h ,2 319 >=4h ,1 149 Manquant 29 1, /58

14 Tableau 2 Description de la fonction d'ajustement du taux d'échec de greffe à 1 an : Analyse multivariée Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Coeur Variable Modalité HR IC à 95% p-value Caractéristiques du receveur Age du receveur à la greffe 1,02 [1,01-1,03] <0,0001 Antécédents médicaux et chirurgicaux Aucun antécédent ou manquant 1-0,014 Assistance cardiaque ou respiratoire à la greffe Pression artérielle pulmonaire à l'inscription Résistance artérielle pulmonaire à l'inscription Chirurgie cardiaque ou thoracique 1,40 [1,06-1,86] Comorbidités 1,36 [1,07-1,73] Pas d'assistance ou manquant 1 - <0,0001 Assistance cardiaque 0,72 [0,49-1,07] Assistance respiratoire 1,12 [0,77-1,62] Assistance cardio-respiratoire 2,17 [1,49-3,17] [0-40 mmhg[ 1-0,31 >=40 mmhg 1,21 [0,95-1,54] Manquant ou sous assistance 1,15 [0,81-1,62] <4 Uwood ou sous assistance ou manquant 1-0,12 >=4 Uwood 1,22 [0,95-1,56] Priorité SU1 Non 1-0,039 Sérologie à l'inscription ou à la greffe : hépatite C Sérologie à l'inscription ou à la greffe : Cytomégalovirus Sérologie à l'inscription ou à la greffe : Ebstein barr virus Oui 1,26 [1,01-1,58] Négatif ou manquant 1-0,044 Positif 1,82 [1,02-3,25] Négatif ou manquant 1-0,23 Positif 1,13 [0,92-1,39] Négatif ou manquant 1-0,63 Positif 0,92 [0,66-1,28] Indication de greffe Cardiomyopathies dilatées 1-0,17 Caractéristiques du donneur Cardiopathies ischémiques 0,89 [0,69-1,13] Cardiopathies valvulaires 1,18 [0,75-1,86] Maladies congénitales 1,60 [0,97-2,61] Autres pathologies 1,18 [0,83-1,67] Genre Féminin 1,27 [1,03-1,57] 0,029 Conditions de la greffe Masculin 1 - Durée d'ischémie (heures) < 4h 1-0,009 >=4h 1,11 [0,89-1,38] Manquant 2,49 [1,38-4,50] HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% 14/58

15 Figure 1 - Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Coeur Trois équipes ont des résultats significativement inférieurs à la moyenne et 2 équipes ont des taux d échec significativement supérieurs à la moyenne nationale. 15/58

16 Tableau C3 : Correspondance entre le code et le libellé de l équipe de greffe L équipe indiquée en rouge ne figure pas sur le funnel plot 16/58

17 Tableau 4.a Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Caractéristiques du receveur Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Coeur Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Age à l'inscription (classes) 0-5 ans 22 1,11 0,44-2,75 <0, ans 50 0,75 0,36-1, ans 309 0,93 0,65-1, ans ans 865 1,53 1,15-2,03 >=61 ans 245 1,93 1,39-2,68 Age à la greffe (classes) 0-39 ans <0, ans 374 1,52 1,14-2, ans 856 1,75 1,37-2,24 >=65 ans 81 2,78 1,88-4,10 Age à la greffe (classes) <40 ans <0,0001 >=40 ans ,74 1,38-2,20 Age à la greffe (classes) <50 ans <0,0001 >=50 ans 937 1,50 1,24-1,80 Age à la greffe (classes) 0-49 ans <0, ans 856 1,43 1,18-1,72 >=65 ans 81 2,26 1,58-3,23 Genre Féminin ,16 Masculin ,86 0,70-1,06 Groupe sanguin du receveur A ,83 AB 88 1,17 0,78-1,75 B 197 1,09 0,81-1,47 O 641 1,06 0,87-1,29 Indice de Masse Corporelle du receveur < ,15 >= ,14 0,95-1,37 Greffe cardiaque antérieure Non ,81 Oui 38 1,08 0,59-1,96 Type de greffe combinée Coeur seul ,22 Coeur Foie 14 1,93 0,91-4,06 Coeur Rein 34 0,94 0,48-1,81 Antécédents médicaux et chirurgicaux Aucun antécédent ou manquant <0,0001 Chirurgie cardiaque ou thoracique 441 1,63 1,30-2,03 Maladie vasculaire 35 1,78 0,99-3,19 Autre 506 1,40 1,13-1,74 HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% 17/58

18 Tableau 4.a (suite) Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Caractéristiques du receveur Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Coeur Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Antécédents médicaux et chirurgicaux Aucun antécédent ou manquant <0,0001 Chirurgie cardiaque ou thoracique 441 1,63 1,30-2,03 Comorbidités 541 1,42 1,15-1,76 Ballon intra-aortique à l'inscription ou à la greffe Droques inotropes à l'inscription ou à la greffe Non ,39 Oui 76 0,81 0,50-1,32 Manquant 2 2,97 0,42-21,1 Non ,46 Oui 557 1,13 0,93-1,36 Manquant 3 1,26 0,18-8,99 Droques inotropes à la greffe Non ou manquant ,22 Oui 557 1,13 0,93-1,36 Ventilation artificielle à l'inscription ou à la greffe Non ,008 Oui 195 1,49 1,16-1,93 Manquant 1 0,00 0,00 - **** Lieu de prise en charge à la greffe Domicile ,21 Hopital 192 1,09 0,81-1,48 USI 739 1,23 1,01-1,48 Manquant 9 0,95 0,24-3,82 Priorité (Urgence ou SU1 ou SU2) Aucune ,10 SU (1 ou 2) 697 1,09 0,90-1,31 Urgence régionale 130 0,70 0,47-1,05 Sérologie à l'inscription ou à la greffe : hépatite C Négatif <0,0001 Positif 33 2,06 1,23-3,44 Manquant 67 2,66 1,91-3,71 Hépatite B à l'inscription ou à la greffe Négatif ,0001 Sérologie à l'inscription ou à la greffe : Cytomégalovirus Sérologie à l'inscription ou à la greffe : Ebstein barr virus HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% USI: Unité de soins intensifs Positif 48 1,03 0,59-1,79 Manquant 81 2,05 1,47-2,85 Négatif 794 0,80 0,66-0,96 0,0002 Positif Manquant 51 1,81 1,19-2,75 Négatif 104 0,64 0,40-1,02 <0,0001 Positif Manquant 99 1,98 1,46-2, /58

19 Tableau 4.a (suite) Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Caractéristiques du receveur Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Coeur Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Sérologie à l'inscription ou à la greffe : Toxoplasmose Sérologie à l'inscription ou à la greffe : VIH Négatif 527 0,84 0,68-1,04 <0,0001 Positif Manquant 168 1,74 1,34-2,25 Négatif <0,0001 Positif 6 1,30 0,32-5,22 Manquant 47 2,91 2,00-4,24 Indication de greffe Cardiomyopathies dilatées ,07 Cardiopathies ischémiques 601 1,14 0,93-1,40 Cardiopathies valvulaires 92 1,60 1,12-2,31 Autres pathologies 269 1,15 0,88-1,49 Indication de greffe Cardiomyopathies dilatées ,12 Cardiopathies ischémiques 601 1,14 0,93-1,40 Cardiopathies valvulaires 92 1,60 1,12-2,31 Maladies congénitales 86 1,26 0,83-1,89 Autres pathologies 183 1,10 0,80-1,49 Résistance artérielle pulmonaire à l'inscription HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% USI: Unité de soins intensifs <2,4 Uwood ,006 2,4-4 Uwood 376 1,27 0,98-1, Uwood 150 1,82 1,33-2,49 Sous assistance 315 1,32 1,01-1,73 Manquant 375 1,27 0,98-1, /58

20 Tableau 4.b Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Caractéristiques du donneur Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Coeur Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Groupe sanguin du donneur A 761 0,95 0,79-1,15 0,93 AB 43 0,94 0,51-1,71 B 153 1,04 0,75-1,44 O Age du donneur (classes) 0-15 ans 67 0,87 0,51-1,47 0, ans ans 892 1,20 0,99-1,45 >=60 ans 92 1,22 0,81-1,83 Age du donneur (classes) <40 ans ,034 >=40 ans 984 1,22 1,01-1,46 Indice de Masse Corporelle du donneur < ,20 0,79-1,84 0,70 [18.5 à 25[ >= ,01 0,84-1,22 Cause de décès Vasculaire ,60 Traumatisme 763 0,92 0,76-1,11 Autre 245 0,90 0,68-1,19 Hypertension artérielle traitée ou non Non ,84 Traitée 96 0,87 0,57-1,32 Non traitée 163 1,02 0,75-1,40 Manquant 51 1,16 0,71-1,92 Alcool Non ,97 Oui 401 1,00 0,80-1,23 Tabac Non ,49 Oui 814 0,94 0,78-1,12 Diabète Non ,71 Oui 35 0,80 0,40-1,61 Manquant 172 0,92 0,67-1,25 Sérologie : cytomégalovirus (CMV) Négatif ,28 Positif 808 1,10 0,92-1,32 Sérologie : Epstein Barr Virus (EBV) Négatif ,048 Positif ,75 1,01-3,03 Arrêt cardiaque récupéré Non ,23 Oui 270 0,85 0,66-1,11 Dopamine Non ,06 Oui 29 0,62 0,26-1,49 Manquant 205 1,31 1,01-1, /58

21 Tableau 4.b (suite) Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Caractéristiques du donneur Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Coeur Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Dobutamine Non ,14 Oui 64 1,08 0,67-1,73 Manquant 205 1,30 1,00-1,69 Adrénaline Non ,08 Oui 56 1,40 0,88-2,22 Manquant 206 1,27 0,98-1,66 Noradrénaline Non 292 0,89 0,69-1,14 0,51 Oui Manquant 24 1,28 0,63-2,57 Drogues inotropes ,91 0,71-1,18 0, ou plus 102 1,10 0,76-1,60 Maladie rénale Non ,48 Oui 33 0,63 0,28-1,41 Manquant 117 0,91 0,63-1,32 Créatinémie maximum [0-40 µmol/l[ ,27 [ µmol/l[ ,20 0,82-5,89 >=130 µmol/l 280 1,86 0,68-5,10 Manquant 1 0,00 0,00 - **** PaO2 < 200 mmhg 288 0,97 0,75-1,25 0,77 [ mmhg[ >= 400 mmhg 408 0,92 0,73-1,16 Manquant 292 0,88 0,68-1,14 Sérologie : VHB Négatif ,005 Positif 44 1,90 1,21-2,97 Sérologie : Toxoplasmose Négatif 632 0,95 0,79-1,14 0,58 Positif Maladie coronaire Non ,78 Oui 14 0,75 0,24-2,34 Manquant 30 1,18 0,63-2,20 Troponinémie <3 ng/ml ,69 >=3 ng/ml 77 1,19 0,79-1,80 Manquant 31 0,96 0,48-1,93 Hémoglobine du donneur <8 g/dl ,61 >=8 g/dl ,92 0,66-1, /58

22 Tableau 4.c Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Conditions de la greffe Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Coeur Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Différence d'âge entre le donneur et le receveur Différence d'imc entre le donneur et le receveur >=11 ans 810 0,95 0,79-1,14 0,57 <11 ans Différence inférieure à 20% 529 1,04 0,86-1,26 0,69 Différence supérieure à 20% Croisement sexe Receveur: masculin - donneur : masculin ,035 Receveur: féminin - donneur : masculin 163 1,19 0,87-1,62 Receveur: féminin - donneur : féminin 240 1,29 1,00-1,67 Receveur: masculin - donneur : féminin 299 1,36 1,08-1,72 Croisement CMV Receveur : - donneur : ,0004 Receveur : - donneur : ,93 0,70-1,25 Receveur : + donneur : ,09 0,85-1,41 Receveur : + donneur : ,37 1,07-1,77 Manquant 51 2,21 1,42-3,44 Croisement EBV Receveur : - donneur : - 8 0,00 0,00 - **** <0,0001 Receveur : - donneur : ,69 0,43-1,11 Receveur : + donneur : ,69 0,40-1,20 Receveur : + donneur : Manquant 99 1,95 1,44-2,65 Durée d'attente sur la liste (en jrs) Durée d'attente sur la liste (en mois) < 8 jours ,20 >= 8 jours ,87 0,71-1,07 < 6 mois ,70 >= 6 mois 431 1,04 0,85-1,28 Durée d'attente sur la liste < 1 an ,30 >= 1 an 201 1,15 0,88-1,51 Type de greffe Orthotopique ou manquant ,70 Hétérotopique 13 1,21 0,45-3,24 Durée d'ischémie (heures) < 2h , h ,17 0,86-1,60 4-6h 483 1,35 0,97-1,87 > 6h 17 2,53 1,20-5,35 Manquant 29 2,90 1,60-5,27 HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% **** : Non calculable ; IMC = Indice de masse corporelle 22/58

23 IV. Construction et identification de certains items 23/58

24 Les assistances cardiaques et respiratoires ont été regroupées car elles sont très liées. Ainsi, parmi les malades ayant une ventilation artificielle, 41% ont aussi une assistance cardiaque (9% avec un ballon intra aortique, 36% avec une assistance ventriculaire et 4% avec les 2). Les assistances respiratoires comprennent les assistances ventilatoires invasives et les assistances cardiaques comprennent les assistances ventriculaires et le ballon intra-aortique. Les items du receveur fraction d éjection du ventricule gauche, la mesure du VO2 max ainsi que le diamètre télédiastolique qui ont plus de 20% de données manquantes ont été exclus de l analyse. Vu l intérêt clinique de la pression artérielle systolique et de la résistance artérielle pulmonaire du receveur il a été décidé de recoder ces 2 items afin de les tester dans la fonction de risque malgré le fort taux de données manquantes (15% et 38% respectivement). Les modalités «manquante» ou «sous assistance» de la pression artérielle ont été regroupées. La résistance artérielle pulmonaire a nécessité un recodage particulier : Le cœur artificiel total, l ECMO ; l assistance ventriculaire, le ballon intra-aortique ou un poids <20 kg ont été considérés comme des assistances incompatibles avec la mesure de la résistance artérielle pulmonaire. Une modalité particulière a été créée pour ces cas. Les valeurs extrêmes (>8 Uwood) ont été divisées par 80 afin d obtenir la correspondance entre 2 unités (1 UWood = 80 dyn/l). L item a ensuite était codé en «<2,4 Uwood» et «>=2,4Uwood» en conservant une modalité «Donnée manquante». L hypothèse de proportionnalité des risques a été testée et n était pas satisfaisante. L item a finalement été codé en «<2,4 Uwood» versus les autres. Les malades présentant des antécédents thoraciques représentent 1,5% de la cohorte (n=26) alors que la chirurgie cardiaque représente 20% (n=352). Ces 2 antécédents ont été regroupés. La catégorie «comorbidités» regroupe le diabète (n=45), les problèmes digestifs (n=76), neurologiques (n=34), néoplasiques (n=62), néphrologiques (n=62) et les pathologies vasculaires (n=35) ainsi que les autres (n=261). Le risque d échec des malades ayant eu des antécédents vasculaires n est pas constant au cours du temps. Ces malades ont été classés dans la catégorie «Autre» pour respecter l hypothèse de proportionnalité des risques. La dopamine du donneur ne respectait pas vraiment l hypothèse de proportionnalité des risques. Les quantités d adrénaline, noradrénaline du donneur ont été étudiées mais ne sont pas présentées ici. Un donneur VHC positif a été greffé, cela n a pas été reporté dans les tableaux. L arrêt cardiaque de plus ou moins 15 min a été étudié mais l hypothèse de proportionnalité des risques n était pas validée. Cet item n a pas été retenu en sachant que l arrêt cardiaque récupéré n était pas un facteur de risque. Codage de l ischémie : L item Ischémie Froide a changé en décembre 2009 en précisant la notion d ischémie froide et totale et en ajoutant l heure de déclampage. L heure de clampage est dans le dossier donneur. La médiane de différence entre l ischémie froide et la totale est de 48,5 min. Sur les 1777 dossiers totaux, 31 dossiers avaient une ischémie froide et une ischémie totale manquantes ; 189 avaient une ischémie froide manquante et une ischémie totale renseignée ; 1443 avaient une ischémie froide renseignée et une ischémie totale manquante et 144 dossiers avaient les 2 ischémies renseignées. Le codage a été réalisé comme suit : l ischémie qui est considérée est l ischémie froide (que l on sait inclure l ischémie froide ou totale avant 2010) si manquante alors on prend l heure de l ischémie totale si manquante alors on prend l heure de déclampage et de clampage /60 si manquante alors l ischémie recodée est manquante. Ensuite, création d une variable imputée à partir de la variable précédente : si l ischémie calculée précédemment est manquante alors imputation à la médiane de l ischémie froide. Pour déterminer la compatibilité donneur-receveur EBV et CMV c est la combinaison des informations à l inscription et à la greffe qui sont comptabilisées. Au vu des résultats, seul l EBV du receveur a été retenu dans le modèle complet. En 2010, de nouveaux items ont été implémentés dans la base Cristal. Ils n'ont pu être considérés que partiellement sur la cohorte /58

25 25/58

26 IV. Indicateur de résultat pour la greffe hépatique Sur la période , greffes hépatiques ont été étudiées. Le taux d échec à 1 an est de 19,9% (soit 812 échecs). Vingt-quatre équipes de greffe ont été considérées. Tableau F 1.a Caractéristiques du receveur Greffes effectuées entre le 01/01/2007 et le 31/12/2010 Organe : Foie France Variable Modalité N % N échecs Maladie initiale Cirrhose autres 368 9,0 79 Cirrhose virale B 128 3,1 20 Cirrhose virale C ,1 130 Défaillance hépatite aigue 204 5,0 59 Cirrhose alcoolique ,0 159 CHC* ,5 146 Tumeur autres 71 1,7 15 Métabolique 192 4,7 36 Pathologie biliaire 228 5,6 35 Retransplantation élective 189 4,6 50 Retransplantation non élective 114 2,8 50 Autre 118 2,9 33 âge à la greffe ans 250 6, ans , ans , ans , >=60 ans ,0 224 Sexe Féminin ,4 237 Greffe Hépatique antérieur Durée d'attente avant greffe Masculin , Première greffe , Retransplantation 396 9,7 138 Moins de 4 mois , mois et plus ,2 273 Virémie virale C Indétectable ou manquant ,5 605 Détectable ,5 207 VIH (Inscription+Greffe) Négatif ou manquant ,3 774 Positif 112 2,7 38 Année de la greffe , , , ,9 214 Urgence 1. Non priorité , SU , Priorité 97 2, /58

27 Tableau F 1.a (suite) - Caractéristiques du receveur Greffes effectuées entre le 01/01/2007 et le 31/12/2010 France Variable Modalité N % N échecs Encéphalopathie à l'inscription 1. Absence OU Manquant , Grade 1 ou , Grade 3 ou ,8 91 Diabète Receveur Non ,3 574 Oui ,0 159 Manquant 317 7,7 79 Temps de Quick à l'inscription >=54% , %-54% ,6 115 <44% ,6 297 Score MELD à la greffe < ,3 295 [15-20[ ,0 145 [20-25[ ,5 111 [25-30[ 389 9,5 98 [30-35[ 224 5,5 51 [35-40] 376 9,2 112 *CHC : Carcinome hépatocellulaire N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échecs : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie Tableau F 1.b - Caractéristiques du donneur Greffes effectuées entre le 01/01/2007 et le 31/12/2010 France Variable Modalité N % N échecs Age (donneur) ans 135 3, ans , ans , ans , >=65 ans ,6 210 Groupe sanguin A ,3 334 AB 142 3,5 24 B 365 8,9 67 O ,3 387 GGT Donneur , , >= ,4 179 Cause de décès donneur Vasculaire ,3 467 Traumatisme AVP ,4 104 Traumatisme autre ,0 136 Anoxie/Intoxication , /58

28 France Autre 123 3,0 22 Hypertension artérielle Non ou manquant ,7 554 Clearance de la créatinine N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échecs : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie Oui ,3 258 Moins de 70 ml/min ,9 363 Entre 70 et 79 ml/min ,8 113 Entre 80 et 89 ml/min , ml/min et plus ,5 240 Manquant 109 2,7 19 France Variable Moyenne ± ET N manquants IMC 24,7 ± 4,4 0 Moyenne ± ET : valeur moyenne de la variable et son écart type 28/58

29 Tableau F 1.c - Condition de la greffe Greffes effectuées entre le 01/01/2007 et le 31/12/2010 France Variable Modalité N % N échecs Greffe en isogroupe Non 255 6,2 82 Oui ,8 730 Compatibilité sexe Non ,5 349 Oui ,5 463 Mismatch CMV Receveur : - donneur : ,0 135 Receveur : - donneur : ,0 158 Receveur : + donneur : ,3 246 Receveur : + donneur : ,8 233 Manquant 116 2,8 40 Type de greffon Gauche 160 3,9 44 Droit 155 3,8 31 Foie Total ,3 737 Durée d'ischémie froide 0-8 heures , heures , heures et plus 390 9,5 82 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échecs : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie Tableau F2 Description de la fonction d'ajustement du taux d'échec de greffe à 1 an : Analyse multivariée Greffes effectuées entre le 01/01/2007 et le 31/12/2010 Organe : Foie Variable Modalité HR IC à 95% p-value Caractéristiques du receveur Maladie initiale Cirrhose autres 1,44 [1,09-1,91] 0,0008 Cirrhose virale B 0,95 [0,59-1,51] Cirrhose virale C 1,05 [0,77-1,44] Défaillance hépatite aigue 1,60 [1,14-2,26] Cirrhose alcoolique 1 - CHC 0,90 [0,70-1,16] Tumeur autres 1,44 [0,83-2,48] Métabolique 1,32 [0,90-1,94] Pathologie biliaire 0,82 [0,54-1,26] Retransplantation élective 0,83 [0,52-1,32] Retransplantation non élective 1,29 [0,81-2,05] 29/58

30 Variable Modalité HR IC à 95% p-value Autre 1,82 [1,23-2,68] Sexe Féminin 1-0,12 Masculin 1,14 [0,97-1,34] Score MELD à la greffe <15 1-0,048 [15-20[ 0,95 [0,77-1,18] [20-25[ 0,95 [0,75-1,20] [25-30[ 1,32 [1,01-1,72] [30-35[ 1,11 [0,79-1,55] [35-40] 1,41 [1,05-1,90] Greffe Hépatique antérieur 1. Première greffe 1 - <0, Retransplantation 2,09 [1,49-2,93] Virémie virale C Indétectable ou manquant 1 - <0,0001 Détectable 1,62 [1,28-2,06] VIH (Inscription+Greffe) Négatif ou manquant 1-0,014 Positif 1,53 [1,09-2,14] Diabète Receveur Non 1-0,13 Oui 1,15 [0,96-1,37] Manquant 1,21 [0,95-1,56] Temps de Quick à l'inscription >=54% 1,14 [0,92-1,40] 0,17 44%-54% 1,25 [0,99-1,58] <44% 1 - Encéphalopathie à l'inscription 1. Absence OU Manquant 1-0,003 HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% 2. Grade 1 ou 2 1,21 [1,00-1,45] 3. Grade 3 ou 4 1,57 [1,20-2,06] 30/58

31 Tableau F2 (suite) Description de la fonction d'ajustement du taux d'échec de greffe à 1 an : Analyse multivariée Greffes effectuées entre le 01/01/2007 et le 31/12/2010 Organe : Foie Variable Modalité HR IC à 95% p-value Caractéristiques du donneur Cause de décès donneur Vasculaire 1-0,10 Traumatisme AVP 0,78 [0,62-0,98] Traumatisme autre 1,10 [0,90-1,34] Anoxie/Intoxication 0,89 [0,70-1,13] Autre 0,92 [0,60-1,43] Hypertension artérielle Non ou manquant 1-0,043 Oui 1,18 [1,01-1,39] Clearance de la créatinine Moins de 70 ml/min 1-0,07 Entre 70 et 79 ml/min 1,05 [0,85-1,31] Entre 80 et 89 ml/min 0,72 [0,56-0,92] 90 ml/min et plus 0,92 [0,77-1,08] Manquant 0,85 [0,53-1,35] Conditions de la greffe Type de greffon Gauche 2,28 [1,59-3,26] <0,0001 Droit 1,35 [0,93-1,95] Foie Total 1 - HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% 31/58

32 Figure F1 - Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» Greffes effectuées entre le 01/01/2007 et le 31/12/ /58

33 Tableau F3 Correspondance entre le code et le libellé de l équipe de greffe Nom de l équipe Besançon (A) Bordeaux (A+P) Caen (A) Clermont-Ferrand (A+P) Grenoble (A) Lille (A+P) Limoges (A) Lyon Edouard Herriot (HCL) Lyon Croix Rousse (HCL) Marseille Conception (APM) (A) Marseille Timone enfants (APM) (P) Montpellier (A) Nice (A) Paris Cochin (AP-HP) Paris Saint-Antoine (AP-HP) (A) Paris Necker-Enfants Malades (AP-HP) (P) Créteil Henri Mondor (AP-HP) (A) Paris Pitié-Salpêtrière (AP-HP) (A) Clichy Beaujon (AP-HP) (A) Le Kremlin Bicêtre (AP-HP) (P) Villejuif Paul Brousse (AP-HP) (A+P) Rennes (A+P) Strasbourg (A+P) Toulouse (A) Code de l équipe BE2FA BO5FA CA6FA CF3FA GR3FA LI1FA LM6FA LY3FD LY3FP MA4FC MA4FP MO5FA NI4FR PC7FA PD7FA PE7FA PH7FA PI7FA PJ7FA PK7FA PP7FA RE6FA ST2FA TO5FR 33/58

34 Tableau F 4.a Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Caractéristiques du receveur Greffes effectuées entre le 01/01/2007 et le 31/12/2010 Organe : Foie Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Maladie initiale Cirrhose autres 368 1,46 1,11-1,91 <0,0001 Retransplantation élective 189 1,85 1,34-2,54 Retransplantation non élective 114 3,37 2,45-4,64 Autre 118 1,96 1,35-2,85 Cirrhose virale B 128 1,03 0,64-1,63 Cirrhose virale C 495 1,75 1,39-2,20 Défaillance hépatite aigue 204 2,14 1,59-2,89 Cirrhose alcoolique CHC 961 0,97 0,78-1,22 Tumeur autres 71 1,36 0,80-2,31 Métabolique 192 1,23 0,86-1,77 Pathologie biliaire 228 1,01 0,70-1,46 Etat médical au moment de la greffe A domicile OU Manquant <0,0001 Hospitalisation conventionnelle 507 1,26 1,02-1,56 Hospitalisation en USI 688 2,36 2,01-2,76 Sexe Féminin ,00 0,86-1,16 0,98 Masculin IMC Variable continue ,99 0,97-1,00 0,046 IMC Receveur 1. Maigre 653 1,18 0,98-1,42 0, Normal Surpoids ,85 0,71-1,01 5. Obésité 426 1,03 0,82-1,30 IMC Receveur 1. Maigre 653 1,25 1,04-1,49 0, Normal/Surpoids Obésité 426 1,09 0,87-1,37 IMC Receveur 1. Maigre 653 1,18 0,98-1,42 0, Normal Surpoids/Obésité ,90 0,77-1,05 Groupe sanguin A ,59 AB 195 1,09 0,78-1,51 B 440 1,09 0,86-1,37 O ,11 0,95-1,29 HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% 34/58

35 Tableau F 4.a (suite) Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Caractéristiques du receveur Greffes effectuées entre le 01/01/2007 et le 31/12/2010 Organe : Foie Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Groupe sanguin A ,38 AB/B 635 1,09 0,89-1,33 O ,11 0,95-1,29 Résident ou non 1. Résident ,68 2. Non résident 101 1,10 0,71-1,69 âge à la greffe Variable continue ,00 0,99-1,00 0,19 âge à la greffe ans 245 1,41 1,08-1,85 0, ans 306 1,12 0,85-1, ans ,07 0,90-1, ans >=65 ans 328 1,19 0,93-1,52 Greffe Hépatique antérieur 1. Première greffe <0, Retransplantation 396 2,14 1,79-2,58 Durée d'attente avant greffe (en mois) Variable continue ,99 0,98-1,01 0,37 Durée d'attente avant greffe Moins de 4 mois ,014 4 mois et plus ,83 0,72-0,96 Virémie virale C Indétectable ou manquant <0,0001 Détectable 798 1,43 1,22-1,67 Sérologie : hépatite B Négatif ,43 Positif 160 1,06 0,76-1,50 Manquant 269 0,83 0,61-1,12 VIH (Inscription+Greffe) Négatif ou manquant ,0003 Positif 112 1,83 1,32-2,54 Année de la greffe ,93 0,76-1,13 0, ,09 0,90-1, ,93 0,77-1, Urgence 1. Non priorité <0, SU 422 2,18 1,82-2,61 3. Priorité 97 1,51 1,01-2,25 Encéphalopathie à l'inscription 1. Absence OU Manquant <0, Grade 1 ou ,29 1,10-1,52 3. Grade 3 ou ,12 1,70-2,65 Diabète Non ,029 Oui 776 1,07 0,90-1,28 Manquant 317 1,37 1,08-1,74 Temps de Quick à l'inscription Variable continue ,00 0,99-1,00 0,002 HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% 35/58

36 Tableau F 4.a (suite) Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Caractéristiques du receveur Greffes effectuées entre le 01/01/2007 et le 31/12/2010 Organe : Foie Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Temps de Quick à l'inscription >=54% ,044 44%-54% 558 1,13 0,92-1,39 <44% ,21 1,04-1,40 Ascite à l'inscription 1. Absence ,73 2. Controlée ,95 0,81-1,12 3. Résistante 935 0,96 0,81-1,15 4. Manquant 10 1,69 0,54-5,26 Ascite à l'inscription 1. Absence/Controlée ,62 2. Résistante 935 0,98 0,83-1,16 4. Manquant 10 1,72 0,55-5,35 Ascite à l'inscription 1. Absence/Controlée ou ,80 Manquant 2. Résistante 935 0,98 0,83-1,15 Score MELD à la greffe Variable continue ,02 1,01-1,03 <0,0001 Score MELD à la greffe < <0,0001 [15-20[ 820 0,99 0,81-1,21 [20-25[ 633 0,98 0,79-1,22 [25-30[ 389 1,47 1,17-1,84 [30-35[ 224 1,32 0,98-1,78 [35-40] 376 1,86 1,49-2,31 Créatininémie Variable continue ,00 1,00-1,00 0,0008 Créatinine du receveur à la greffe 1. < ,86 0,72-1,04 <0, >= Manquant 209 2,04 1,60-2,60 Créatinine du receveur à la greffe 1. <60 ou manquant <0, ,86 0,73-1,01 3. >= ,43 1,14-1,79 Dialyse Oui 327 2,15 1,76-2,62 <0,0001 Non Inconnu ou Manquant 90 1,73 1,17-2,56 Bilirubine à l'inscription 1. < ,80 0,69-0,93 0, ,96 0,76-1,20 3. >= Albumine à l'inscription 1. >= ,90 0,76-1,06 0, < ,11 0,95-1,31 Bilirubine à la greffe 1. < ,84 0,73-0,98 0, ,85 0,66-1,09 3. >= HR : Hazard Ratio 36/58

37 IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% 37/58

38 Tableau F 4.b Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Caractéristiques du donneur Greffes effectuées entre le 01/01/2007 et le 31/12/2010 Organe : Foie Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Sexe Féminin ,06 0,92-1,21 0,44 Masculin Age (donneur) ans 135 0,99 0,66-1,50 0, ans 849 0,96 0,79-1, ans 985 1,00 0,82-1, ans >=65 ans 923 1,20 0,99-1,45 Cause de décès donneur Vasculaire ,042 Traumatisme AVP 629 0,79 0,64-0,98 Traumatisme autre 613 1,10 0,91-1,33 Autre 586 0,87 0,70-1,07 Cause de décès donneur Vasculaire ,21 Traumatisme et autre ,92 0,80-1,05 Cause de décès donneur Vasculaire ,08 Traumatisme AVP 629 0,79 0,64-0,98 Traumatisme autre 613 1,10 0,91-1,33 Anoxie/Intoxication 463 0,87 0,69-1,10 Autre 123 0,86 0,56-1,32 Hypertension artérielle Non ou manquant ,019 Oui ,19 1,03-1,38 Alcool Non ,96 Oui 558 1,01 0,82-1,23 Tabac Non ,20 Oui ,91 0,79-1,05 Diabète Non ,62 Oui 201 1,06 0,78-1,45 Manquant 274 0,88 0,65-1,17 Arrêt cardiaque récupéré Non ,32 Oui 824 0,91 0,77-1,09 Dobutamine Non ,28 Oui 277 0,98 0,74-1,29 Manquant 397 1,19 0,96-1,49 Drogue inotrope 0 ou ,53 2 ou plus 394 1,08 0,86-1,35 Drogue inotrope ,98 0,80-1,19 0, ou plus 394 1,07 0,85-1,35 IMC Variable continue ,02 1,00-1,03 0,025 HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% 38/58

39 Tableau F 4.b (suite) Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Caractéristiques du donneur Greffes effectuées entre le 01/01/2007 et le 31/12/2010 Organe : Foie Variable Modalité n HR IC à 95% p-value IMC Donneur 1. Maigre 446 0,84 0,66-1,07 0,17 2. Normal Surpoids 931 1,08 0,92-1,28 5. Obésité 272 1,18 0,91-1,54 Nombre de prélèvement d'autres organes ,27 2 ou plus ,93 0,81-1,06 Groupe sanguin A ,031 AB 142 0,90 0,60-1,37 B 365 0,99 0,76-1,29 O ,22 1,05-1,41 Groupe sanguin A ,013 AB/B 507 0,96 0,77-1,22 O ,22 1,05-1,41 GGT Donneur , ,02 0,86-1,22 3. >= ,13 0,95-1,34 GPT Donneur , ,00 0,84-1,19 3. >= ,85 0,70-1,02 GOT Donneur , ,96 0,81-1,13 3. >= ,87 0,73-1,03 Echographie hépatique du donneur Normale ,09 0,94-1,26 0,60 Anormale 260 1,16 0,88-1,54 Non Fait Manquant 231 1,07 0,79-1,45 Echographie hépatique du donneur Normale ,08 0,93-1,25 0,44 Anormale 260 1,15 0,87-1,53 Non Fait ou Manquant Clearance de la créatinine (en ml/min) Variable continue ,00 1,00-1,00 0,35 Clearance de la créatinine Moins de 70 ml/min ,07 Entre 70 et 79 ml/min 522 1,06 0,86-1,31 Entre 80 et 89 ml/min 500 0,72 0,56-0,92 90 ml/min et plus ,96 0,82-1,13 Manquant 109 0,82 0,52-1,30 HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% 39/58

40 Tableau F 4.c Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Condition de la greffe Greffes effectuées entre le 01/01/2007 et le 31/12/2010 Organe : Foie Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Greffe combinée Non ,94 Oui 218 1,01 0,75-1,37 Greffe en isogroupe Non 255 1,87 1,49-2,35 <0,0001 Oui Compatibilité sexe Receveur: masculin - donneur : masculin ,90 Receveur: féminin - donneur : masculin 601 0,99 0,80-1,23 Receveur: féminin - donneur : féminin 602 1,05 0,85-1,29 Receveur: masculin - donneur : féminin ,06 0,90-1,25 Compatibilité sexe Autres ,54 Receveur: masculin - donneur : féminin ,05 0,90-1,22 Compatibilité sexe Non ,02 0,89-1,18 0,75 Oui Mismatch CMV Receveur : - donneur : ,91 0,73-1,12 0,0003 Receveur : - donneur : ,06 0,86-1,29 Receveur : + donneur : ,09 0,91-1,31 Receveur : + donneur : Manquant 116 2,02 1,44-2,82 Mismatch EBV Receveur : - donneur : ,58 0,66-3,81 0,037 Receveur : - donneur : ,41 1,08-1,84 Receveur : + donneur : ,25 0,87-1,77 Receveur : + donneur : Type de greffon Gauche ,022 Droit 155 0,66 0,42-1,04 Foie Total ,65 0,48-0,88 Durée d'ischémie froide (en heures) Variable continue ,02 1,00-1,05 0,10 Durée d'ischémie froide 0-8 heures , heures ,04 0,89-1,21 12 heures et plus 390 1,10 0,87-1,39 Prélévement hors interrégion Non ,0009 Oui ,26 1,10-1,45 HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% 40/58

41 Construction et identification de certains items L'item 'Maladie initiale' a été construit de la manière suivante : -Cirrhose autres: Cirrhose biliaire primitive, Cirrhose biliare secondaire, Cirrhose post-hépatique autre causecirrhose d'origine auto-immune, Cirrhose autres causes connues, Cirrhose cause inconnuehémocromatose, Maladie de Wilson, Budd Chiarri -Cirrhose virale B: Cirrhose hépatite B, Cirrhose hépatite D -Cirrhose virale C: Cirrhose hépatite C -Défaillance hépatite aigue: Hépatite fulminante ou suraiguë, Insuffisance hépatique aiguë (autre cause) -Cirrhose alcoolique: Cirrhose alcoolique -CHC: Carcinome hépatocellulaire -Tumeurs autres: Carcinome hépatocellulaire, Cancer secondaire du foie, Autre tumeur maligne du foie, Tumeur bénigne du foie -Métabolique: Maladie métabolique, Polykystose hépatique -Pathologie biliaire: Cholangite sclérosante, Atrésie des voies biliaires, Maladie cholestatique, Maladie congénitale des voies biliaires Cirrhose biliaire cryptogénique -Retransplantation élective: Retransplantation élective -Retransplantation non élective: Retransplantation cause échec non précisée, Retransplantation - non fonction primaire -Autre: Maladie parasitaire, Autre maladie hépatique déterminée, Autre, Inconnue ou indéterminée. 41/58

42 V. Indicateur de résultat pour la greffe rénale Sur la période , greffes rénales ont été étudiées. Le taux d échec à 1 an est de 8,1% d après la méthode de Kaplan-Meier. Quarante-trois équipes de greffe ont été pour l analyse. Une équipe nest pas représenté sur le funnel plot final car elle a réalisée moins de 10 greffes. Tableau R 1.a - Caractéristiques du receveur Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 France Variable Modalité N % N échecs Sexe Féminin ,3 382 Masculin ,7 598 Groupe sanguin A ,4 444 AB 517 4,2 42 B ,7 82 O ,7 412 Age au moment de la greffe 0-18 ans 435 3, ans , ans , ans , ans et plus ,0 268 IMC Moins de , et plus ,4 398 Manquant ,4 123 Dialyse avant l'inscription médicale Non ,2 163 Oui ,8 817 Type de dialyse Non dialysé ,2 129 Péritonéale ,4 78 Hémodialyse ,0 731 Manquant dialysé 61 0,5 8 Information dialyse manquante 111 0,9 34 Durée de la dialyse avant l'inscription N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échecs : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie Pas de dialyse avant ,2 163 l'inscription Moins de 6 mois ,7 121 Entre 6 mois et 1 an ,6 168 Entre 1 et 2,5 ans ,1 256 Entre 2,5 et 4 ans , ans et plus , /58

43 Tableau R 1.a - Caractéristiques du receveur (suite) Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 France Variable Modalité N % N échecs Néphropathie d'origine Glomérulonéphrite chronique ,5 242 Diabète insulino-dépendant 916 7,5 106 (Type I ou II) Néphropathie malformative ou héréditaire 767 6,3 53 Taux d'anticorps anti- HLA classe I Immunisé (nouvelle définition) Nombre de greffes antérieures Durée d'attente avant greffe Néphropathie interstitielle chronique ,7 104 Néphroangio-sclérose 859 7,0 82 Polykystose rénale ,3 117 Autres ,7 276 Moins de 4% ,6 692 Entre 5 et 79% , % et plus 420 3,4 43 Manquant 477 3,9 33 Non ,9 678 Oui , , , ou plus 295 2,4 39 Moins de 2 ans ,4 635 Entre 2 et 3 ans ,5 138 Entre 3 et 4 ans 971 8,0 78 Entre 4 et 5 ans 618 5, ans et plus 853 7,0 82 Virémie virale C Négatif ou manquant ,3 961 Sérologie : cytomégalovirus (CMV) N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échecs : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie Positif 330 2,7 19 Négatif ,7 316 Positif ,2 649 Manquant 138 1,1 15 France Variable Moyenne ± ET N manquants Log de la durée d'attente avant greffe (en mois) Moyenne ± ET : valeur moyenne de la variable et son écart type 2,5 ± 1, /58

44 Tableau R 1.b - Caractéristiques du donneur Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Equipe de greffe : Amiens (A) (AM1RA) - Organe : Rein France Variable Modalité N % N échecs Sexe Féminin ,8 438 Masculin ,2 542 Groupe sanguin A ,6 432 AB 433 3,5 32 B ,6 74 O ,3 442 Age 0-18 ans 650 5, ans , ans , ans , ans et plus ,5 362 IMC Moins de , et plus ,0 526 Cause de décès Vasculaire ,7 654 Traumatisme AVP ,8 82 Traumatisme autre ,0 147 Anoxie ,6 69 Intoxication 114 0,9 3 Autre 362 3,0 25 Hypertension artérielle traitée ou non Non ou manquant ,2 539 Traitée 967 7,9 89 Non traitée ,8 352 Diabète Non ou manquant ,8 871 Oui 757 6,2 109 Arrêt cardiaque récupéré Non ,9 816 Oui ,1 164 Sérologie : cytomégalovirus (CMV) edfg (débit de filtration estimé - formule SCHWARTZ ou MDRD) (en ml/min) Négatif ,0 425 Positif ,0 555 Moins de 70 ml/min ,0 467 Entre 70 et 79 ml/min ,6 133 Entre 80 et 89 ml/min , ml/min et plus ,8 267 Expanded Criteria Non ,1 383 Donors OPTN/UNOS Oui ,9 597 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échecs : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie 44/58

45 Tableau R 1.c - Condition de la greffe Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 France Variable Modalité N % N échecs Nombre d'incompatibilité HLA A Nombre d'incompatibilité HLA B Nombre d'incompatibilité HLA DR Compatibilité sexe , , , , , , , , ,9 212 Receveur: masculin - donneur : masculin Receveur: féminin - donneur : masculin Receveur: féminin - donneur : féminin Receveur: masculin - donneur : féminin , , , ,6 266 Mismatch CMV Receveur : - donneur : ,6 147 Receveur : - donneur : ,1 169 Receveur : + donneur : ,9 272 Receveur : + donneur : ,3 377 Manquant 138 1,1 15 Mismatch CMV Receveur : - donneur : ,6 147 Autres combinaisons ,3 818 Manquant 138 1,1 15 Compatibilité IMC Receveur: <25 - donneur : < ,8 235 Receveur: <25 - donneur : > ,3 224 Receveur: >25 - donneur : < ,6 160 Receveur: >25 - donneur : > ,9 238 Manquant ,4 123 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échecs : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie 45/58

46 Tableau R 1.c - Condition de la greffe (suite) Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 France Variable Modalité N % N échecs Type de greffon Gauche ,3 417 Droit ,5 530 Mono-bloc ou bigreffe 264 2,2 33 Durée d'ischémie froide 0-14 heures , heures , heures , heures , heures et plus 235 1,9 30 Année de la greffe , , , , ,7 218 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échecs : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie Tableau R 1.c - Condition de la greffe - Répartition des durées d'ischémie froide manquantes Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 France Variable Modalité N % N échecs Durée d'ischémie froide manquant N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échecs : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie Non ,3 912 Manquant 325 2, /58

47 Tableau R 2 Description de la fonction d'ajustement du taux d'échec de greffe à 1 an : Analyse multivariée Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Rein Variable Modalité HR IC à 95% p-value Caractéristiques du receveur Durée de la dialyse avant l'inscription Pas de dialyse avant l'inscription 0,85 [0,69-1,03] 0,0002 Moins de 6 mois 0,79 [0,63-0,98] Entre 6 mois et 1 an 0,84 [0,69-1,02] Entre 1 et 2,5 ans 1 - Entre 2,5 et 4 ans 1,20 [0,97-1,47] 5 ans et plus 1,30 [1,03-1,64] Néphropathie d'origine Glomérulonéphrite chronique 1-0,009 Diabète insulino-dépendant (Type I ou II) 1,11 [0,87-1,41] Néphropathie malformative ou héréditaire 1,08 [0,80-1,47] Néphropathie interstitielle chronique 0,94 [0,75-1,18] Néphroangio-sclérose 0,90 [0,70-1,16] Polykystose rénale 0,69 [0,55-0,86] Autres 1,03 [0,86-1,22] IMC Moins de , et plus 1,25 [1,08-1,44] Manquant 1,11 [0,91-1,36] Immunisé (nouvelle définition) Non 1-0,036 Oui 1,19 [1,01-1,41] Age au moment de la greffe 0-18 ans 1,67 [0,94-2,97] 0, ans 1,07 [0,77-1,48] ans ans 1,15 [0,95-1,38] 65 ans et plus 1,51 [1,19-1,90] Nombre de greffes antérieures 0 1-0,030 Log de la durée d'attente avant greffe (en mois) 1 0,94 [0,76-1,17] 2 ou plus 1,54 [1,05-2,24] 1,05 [0,99-1,11] 0,09 Virémie virale C Négatif ou manquant 1-0,021 HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% Positif 0,58 [0,36-0,92] 47/58

48 Tableau R 2 (suite) Description de la fonction d'ajustement du taux d'échec de greffe à 1 an : Analyse multivariée Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Rein Variable Modalité HR IC à 95% p-value Caractéristiques du donneur Age 0-18 ans 0,84 [0,49-1,41] <0, ans 0,83 [0,59-1,17] ans ans 1,22 [1,01-1,48] 65 ans et plus 1,77 [1,41-2,22] Cause de décès Vasculaire 1-0,09 Traumatisme AVP 0,85 [0,65-1,10] Traumatisme autre 0,85 [0,71-1,03] Anoxie 0,73 [0,56-0,95] Intoxication 0,41 [0,13-1,28] Autre 0,98 [0,66-1,48] Hypertension artérielle traitée ou non Non ou manquant 1 - <0,0001 Traitée 1,16 [0,92-1,46] Non traitée 1,41 [1,21-1,65] Diabète Non ou manquant 1-0,002 Oui 1,38 [1,12-1,70] edfg (débit de filtration estimé - formule SCHWARTZ ou MDRD) (en ml/min) Conditions de la greffe Moins de 70 ml/min 1,29 [1,10-1,51] 0,012 Entre 70 et 79 ml/min 1,17 [0,94-1,44] Entre 80 et 89 ml/min 1,07 [0,85-1,33] 90 ml/min et plus 1 - Nombre d'incompatibilité HLA DR 0 1-0,07 1 1,16 [0,98-1,37] 2 1,26 [1,03-1,53] Type de greffon Gauche 1-0,0006 Droit 1,24 [1,09-1,41] Mono-bloc ou bigreffe 0,76 [0,52-1,11] HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% 48/58

49 Commentaires sur la fonction d'ajustement L'évaluation de l'immunisation a évolué sur la période d'analyse : évaluation par le taux d'anticorps anti-hla classe I à l'utilisation des spécificités HLA de classe I ou II saisies via le taux de greffons incompatibles. Ce dernier a été créé en 2009 et ne peut pas être utilisé sur l ensemble de cette cohorte. L'item immunisé (nouvelle définition) permet de prendre en compte ces deux définitions en attendant de pouvoir utiliser le taux de greffons incompatibles. Il suit la définition suivante : un malade immunisé est défini avec soit un taux d'anticorps anti-hla classe I supérieur à 5% soit des spécificités HLA de classe I ou II saisies. Même si leur effet est non significatif, il faut souligner que l'effet de deux facteurs changent de sens avec l'ajustement sur les autres facteurs de risque. Il s'agit de la classe d'âge des receveurs 0-18 ans et des bigreffes. L'étude de la construction de la fonction d'ajustement a montré que ce phénomène est lié à l'effet de l'âge des donneurs sur l'échec. Pour les receveurs pédiatriques, un greffon pédiatrique a une meilleure survie sur des receveurs de plus de 18 ans. Pour les bigreffes, un greffon de plus 65 ans a une meilleure survie en bigreffe qu'avec un greffon droit. La distribution de la durée d'attente avant greffe n'ayant pas une forme suivant la loi Normale. Elle a été utilisée sous sa forme logarithmique. La figure ci-dessous représente l'effet de la durée d'attente sur l'échec de greffe par mois d'attente supplémentaire. L ischémie est à la fois une variable dépendante du travail, de l organisation de l équipe mais aussi de facteurs indépendants de l équipe comme les règles de répartition. Pour cette raison, elle doit être introduite comme facteur d ajustement à analyser si son absence dans la fonction d ajustement impacte fortement l effet des autres facteurs de risque. Il reste évident que l Agence et les équipes doivent continuer à travailler pour réduire la durée d ischémie froide. Les greffes ayant des ischémies froides non saisies avait 21% d'échec de greffe et étaient réparties dans 54% des cas dans deux équipes de transplantation. Les données manquantes de cet item ont été imputée à la classe des ischémies de 0-14 heures selon l'arbre de décision du protocole (figure 2). Dans la fonction d ajustement, l absence du paramètres «ischémie froide» n a aucun impact sur l effet des autres facteurs de risque. Elle a donc été retirée de la fonction d ajustement. 49/58

50 Figure R 1 - Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/ /58

51 Tableau R 3 Correspondance entre le code et le libellé de l équipe de greffe Equipe de Nom de l'équipe de greffe Equipe Nom de l'équipe de greffe greffe de greffe AG7RA Point-à-Pitre Abymes (A) NA2RA Nancy (A) AM1RA Amiens (A) NA2RP Nancy (P) AN6RA Angers (A) NI4RA Nice (A+P) BE2RA Besançon (A+P) NN6RA Nantes (A+P) BO5RA Bordeaux (A) PE7RA Paris Necker-Enfants Malades (AP-HP) (P) BR6RA Brest (A) PF7RA Suresnes Foch (A) CA6RA Caen (A) PH7RA Créteil Henri Mondor (AP-HP) (A) CF3RA Clermont-Ferrand (A) PI7RA Paris Pitié-Salpêtrière (AP-HP) (A) DI3RA Dijon (A) PK7RA Le Kremlin Bicêtre (AP-HP) (A) FT7R5 Paris Necker (AP-HP) (A) PO6RA Poitiers (A) FT7R6 Paris Tenon (AP-HP) (A) PR7RA Paris Robert Debré (AP-HP) (P) FT7R7 Paris Saint-Louis (AP-HP) PU7RA Paris Trousseau (AP-HP) (P) (A) GR3RA Grenoble (A) RD3RA La Réunion (A+P) LI1RA Lille A. Calmette (A) RE6RA Rennes (A+P) LI1RP Lille Jeanne de Flandre (P) RM2RA Reims (A) LM6RA Limoges (A) RO1RA Rouen (A) LY3RA Lyon (HCL) (A) SE3RA Saint-Etienne (A) LY3RP Lyon HFME (P) ST2RB Strasbourg Hôpital Civil (A+P) MA4RE Marseille Conception (APM) (A+P) TO5RA Toulouse Rangueil (A) MA4RP Marseille La Timone enfant TO5RP Toulouse Purpan (P) (P) MO5RA Montpellier La Peyronie (A) TS6RA Tours Bretonneau (A) MO5RP Montpellier A. de Villeneuve (P) TS6RP Tours Clocheville (P) 51/58

52 Tableau R 4.a Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Caractéristiques du receveur Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Rein Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Sexe Féminin ,03 0,91-1,17 0,63 Masculin Groupe sanguin A ,48 AB 517 1,01 0,74-1,39 B ,85 0,67-1,08 O ,03 0,90-1,18 Age au moment de la greffe 0-18 ans 435 0,89 0,57-1,38 <0, ans ,84 0,62-1, ans ans ,51 1,29-1,78 65 ans et plus ,67 2,24-3,18 IMC Moins de <0, et plus ,43 1,25-1,63 Manquant ,18 0,96-1,43 Dialyse avant l'inscription médicale Non ,79 0,67-0,93 0,005 Oui Type de dialyse Non dialysé ,64 0,53-0,78 <0,0001 Péritonéale ,91 0,72-1,15 Hémodialyse Manquant dialysé 61 1,61 0,80-3,22 Information dialyse manquante 111 4,20 2,98-5,92 Durée de la dialyse avant l'inscription Pas de dialyse avant l'inscription ,73 0,60-0,88 <0,0001 Moins de 6 mois ,64 0,52-0,80 Entre 6 mois et 1 an ,77 0,63-0,93 Entre 1 et 2,5 ans Entre 2,5 et 4 ans ,19 0,97-1,46 5 ans et plus ,24 1,00-1,54 Néphropathie d'origine Glomérulonéphrite chronique <0,0001 Diabète insulino-dépendant (Type 916 1,52 1,21-1,90 I ou II) Néphropathie malformative ou héréditaire 767 0,89 0,66-1,20 HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% Néphropathie interstitielle chronique ,94 0,75-1,18 Néphroangio-sclérose 859 1,24 0,96-1,59 Polykystose rénale ,75 0,60-0,94 Autres ,14 0,96-1, /58

53 Tableau R 4.a (suite) Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Caractéristiques du receveur Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Rein Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Taux d'anticorps anti-hla classe I Moins de 4% ,039 Entre 5 et 79% ,19 1,02-1,39 80% et plus 420 1,34 0,98-1,82 Manquant 477 0,90 0,64-1,28 Immunisé (nouvelle définition) Non ,008 Oui ,20 1,05-1,38 Nombre de greffes antérieures , ,06 0,89-1,26 2 ou plus 295 1,73 1,25-2,38 Log de la durée d'attente avant greffe (en mois) Variable continue ,04 0,99-1,09 0,16 Durée d'attente avant greffe Moins de 2 ans ,46 Entre 2 et 3 ans ,07 0,89-1,29 Entre 3 et 4 ans 971 1,02 0,81-1,29 Entre 4 et 5 ans 618 0,97 0,72-1,30 5 ans et plus 853 1,23 0,98-1,55 Virémie virale C Négatif ou manquant ,12 Positif 330 0,70 0,44-1,10 Sérologie : cytomégalovirus (CMV) Négatif ,85 0,75-0,98 0,035 Positif Manquant 138 1,30 0,78-2,17 HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% 53/58

54 Tableau R 4.b Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Caractéristiques du donneur Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Rein Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Sexe Féminin ,18 1,04-1,33 0,011 Masculin Groupe sanguin A ,50 AB 433 0,93 0,65-1,33 B ,88 0,69-1,13 O ,05 0,92-1,20 Age 0-18 ans 650 0,79 0,53-1,17 <0, ans ,76 0,55-1, ans ans ,52 1,28-1,81 65 ans et plus ,76 2,33-3,28 IMC Moins de <0, et plus ,38 1,22-1,57 Cause de décès Vasculaire <0,0001 Traumatisme AVP ,53 0,43-0,67 Traumatisme autre ,73 0,61-0,87 Anoxie ,54 0,42-0,69 Intoxication 114 0,27 0,09-0,82 Autre 362 0,71 0,48-1,06 Hypertension artérielle traitée ou non Non ou manquant <0,0001 Traitée 967 1,48 1,18-1,85 Non traitée ,17 1,90-2,48 Diabète Non ou manquant <0,0001 Oui 757 1,96 1,60-2,39 Arrêt cardiaque récupéré Non ,0006 Oui ,74 0,63-0,88 Sérologie : cytomégalovirus (CMV) Négatif ,83 0,73-0,94 0,003 Positif edfg (débit de filtration estimé - formule SCHWARTZ ou MDRD) (en ml/min) Expanded Criteria Donors OPTN/UNOS HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% Moins de 70 ml/min ,43 1,23-1,66 <0,0001 Entre 70 et 79 ml/min ,35 1,10-1,66 Entre 80 et 89 ml/min ,23 0,98-1,53 90 ml/min et plus Non <0,0001 Oui ,42 2,13-2, /58

55 Tableau R 4.c Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Condition de la greffe Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Rein Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Nombre d'incompatibilité HLA A , ,93 0,78-1, ,98 0,81-1,19 Nombre d'incompatibilité HLA B , ,01 0,81-1, ,99 0,79-1,23 Nombre d'incompatibilité HLA DR , ,09 0,93-1, ,19 0,98-1,44 Compatibilité sexe Receveur: masculin - donneur : masculin Receveur: féminin - donneur : masculin Receveur: féminin - donneur : féminin Receveur: masculin - donneur : féminin , ,06 0,89-1, ,20 1,00-1, ,21 1,03-1,42 Mismatch CMV Receveur : - donneur : ,71 0,59-0,86 0,006 Receveur : - donneur : ,89 0,74-1,07 Receveur : + donneur : ,85 0,73-1,00 Receveur : + donneur : Manquant 138 1,21 0,72-2,03 Mismatch CMV Receveur : - donneur : ,77 0,65-0,92 0,007 Autres combinaisons Manquant 138 1,31 0,79-2,19 Compatibilité IMC Receveur: <25 - donneur : < <0,0001 Receveur: <25 - donneur : > ,27 1,06-1,53 Receveur: >25 - donneur : < ,28 1,05-1,57 Receveur: >25 - donneur : > ,91 1,59-2,29 Manquant ,31 1,06-1,63 Type de greffon Gauche <0,0001 Droit ,25 1,10-1,42 Mono-bloc ou bigreffe 264 1,80 1,27-2,57 HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% 55/58

56 Tableau R 4.c (suite) Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 1 an avec un modèle de Cox : Analyse univariée Condition de la greffe Greffes effectuées entre le 01/01/2006 et le 31/12/2010 Organe : Rein Variable Modalité n HR IC à 95% p-value Durée d'ischémie froide 0-14 heures , heures ,07 0,90-1, heures ,06 0,89-1, heures ,12 0,94-1,33 36 heures et plus 235 1,75 1,21-2,55 Année de la greffe ,91 0,74-1,11 0, ,88 0,72-1, ,05 0,86-1, ,14 0,94-1,38 HR : Hazard Ratio IC à 95% : Intervalle de confiance à 95% 56/58

57 Construction et identification de certains items Certains items n ont pas pu être utilisés faute d'un taux de remplissage suffisant (moins de 80%). La procédure de gestion des données manquantes est détaillée dans le protocole joint. Pour les variables suivantes, les données manquantes ont été gérées de la manière suivante : - la dialyse, lorsqu elle était manquante (111 malades, 1% et répartition des manquants concentrés dans certaines équipes) a été imputée à Non, - la durée d'ischémie froide a été imputée à 0-14 heures quand elle était manquante (325 malades, 3% et répartition des manquants concentrés dans certaines équipes), - l'hypertension artérielle et le diabète du donneur ont été imputés à Non (respectivement 992 et 1064 manquants). La dialyse est une information demandée lors de l inscription dans Cristal. La dialyse au moment de la greffe est une information importante pour l évaluation de la survie du greffon mais existe dans Cristal que depuis Pour avoir une information homogène sur la période d analyse de l étude, c est la dialyse à l inscription qui a été étudiée. Un algorithme a permis à partir des données Cristal sur la dialyse à l inscription, à la greffe et de l arrêt de fonction du greffon des dossiers antérieurs : de dire si le malade était en dialyse au moment de son inscription et de calculer la durée de dialyse cumulée avant son inscription. L ischémie est à la fois une variable dépendante du travail, de l organisation de l équipe mais aussi de facteurs indépendants de l équipe comme les règles de répartition. Pour cette raison, l ischémie froide a été introduite comme facteur d ajustement à analyser. Il reste évident que l Agence et les équipes doivent continuer à travailler pour réduire la durée d ischémie froide. L'évaluation de l'immunisation a évolué sur la période d'analyse : évaluation par le taux d'anticorps anti-hla classe I à l'utilisation des spécificités HLA de classe I ou II saisies via le taux de greffons incompatibles. Ce dernier a été créé en 2009 et ne peut pas être utilisé sur l ensemble de cette cohorte. L'item immunisé (nouvelle définition) permet de prendre en compte ces deux définitions en attendant de pouvoir utiliser le taux de greffons incompatibles. Il suit la définition suivante : un malade immunisé est défini avec soit un taux d'anticorps anti-hla classe I supérieur à 5% soit des spécificités HLA de classe I ou II saisies. La distribution de la durée d'attente avant greffe n'ayant pas une forme suivant la loi Normale.Elle a été utilisée sous sa forme logarithmique. La définition utilisée pour l'item Expanded Criteria Donors OPTN/UNOS est un âge du donneur supérieur ou égal à 60 ans OU un âge du donneur entre 50 et 59 ans avec au moins 2 des 3 critères suivants : hypertension artérielle, une cause de décès vasculaire, une créatininémie supérieur à 130 µmol/l. En analyse univariée, le genre du donneur est significativement lié à un échec (HR de 1,18 [1,04 ; 1,33] des femmes versus hommes). Chez les donneurs de greffons rénaux, 27% des femmes ont plus de 65 ans contre 16% chez les hommes. Une fois ajusté sur l'âge des donneurs, l'effet n'est plus significatif. Il ne sera pas gardé dans la fonction d'ajustement. La définition dans Cristal des comorbidités pose un problème en raison de la saisie limitée à une seule comorbidité jusqu en juin Depuis juin 2006, cet item a la même construction que celui de Diadem (logiciel de l Agence pour le REIN, Réseau Epidémiologie Information Néphrologie). Plusieurs choix de comorbidités seront possibles et la liste des comorbidités élargie. La liste proposée sur cette cohorte regroupe les comorbidités rencontrées chez l'adulte tel que le diabète, l'obésité, les antécédents cardio-vasculaires, les dyslipidémies, le tabac et prend pas ou peu en compte les spécificités pédiatriques. 57/58

58 Contexte Commentaires des équipes de greffe d organes sur l indicateur de résultat post greffe des équipes de greffe d organes L évaluation d un indicateur de résultats post greffe des équipes de greffes d organe est une des missions de l Agence de la biomédecine. Dès sa création en 1994, l Etablissement français des Greffes avait développé un système d information capable de gérer le recueil et la transmission des informations nécessaires à l évaluation. Cette base de données Cristal a été conçue dans la continuité du système d information de l association France-Transplant. Elle a été complétée dans un premier temps par des informations médicales sur l état des malades à l inscription et en 1998 par des informations de la période pré et post-greffe. Depuis 2006, l Agence produit annuellement une évaluation d indicateur résultats. L étude réalisée en 2012 concerne les résultats à 1 an sur la cohorte des malades greffés entre 2006 et 2010 de cœur et de rein, sur la cohorte des malades greffés entre 2007 et 2010 de foie l exclusion de l année 2006 pour la greffe hépatique en permettant d intégrer le score du MELD dans l analyse,. Le choix des cohortes et des taux d échec se fait en respectant une continuité dans l analyse. En effet, pour évaluer le taux d échec à 3 ans ou 5 ans, il est nécessaire d avoir fait une analyse du taux de d échec à 1 an au préalable sur la même cohorte. Les commentaires des équipes transmis à l Agence font partie de la publication. Ainsi, pour chaque activité de greffe, les réactions personnelles et écrites, qu ont pu avoir certaines équipes, sont publiées ci-dessous. Commentaire des équipes de greffe cardiaque Les équipes cardiaques n ont émis aucun commentaire. Commentaire des équipes de greffe hépatique Les équipes hépatiques n ont émis aucun commentaire. Commentaire des équipes de greffe rénale Les équipes cardiaques n ont émis aucun commentaire. 58/58