La fibrose vue par le pathologiste

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1 La fibrose vue par le pathologiste Jean-Yves SCOAZEC Service d Anatomie Pathologique, Hôpital Edouard Herriot Hospices Civils de Lyon

2 La fibrose Une lésion banale Complication de l évolution de nombreuses pathologies, inflammatoires et non inflammatoires Source de complications secondaires Un sujet d intérêt majeur dans de nombreuses disciplines Compréhension des mécanismes Etude de l évolution et de l histoire naturelle Recherche de pistes thérapeutiques

3 Les questions Qu est ce que le pathologiste sait de la fibrose? Qu a-t-il appris de nouveau, grâce aux progrès dans le domaine de la biologie de la matrice extracellulaire et au renouveau des études cliniques? En quoi ces informations modifient-elles sa pratique? Que peut-il apprendre, de son côté, aux biologistes et aux cliniciens?

4 Qu est ce que le pathologiste sait de la fibrose?

5 Des notions de base Définition La fibrose est un excès de tissu conjonctif dans un tissu Bases physiopathologiques La fibrose est le résultat d un déséquilibre entre synthèse, dépôt et dégradation de la matrice extracellulaire Histoire naturelle La fibrose évolue vers une aggravation progressive, si sa cause n est pas traitée Conséquences La fibrose est source de complications secondaires C est un tournant dans l évolution d une maladie

6 Phase non mutilante Phase mutilante Complications cliniques Cirrhose L histoire naturelle de la fibrose hépatique

7 Qu est ce que le pathologiste a appris de nouveau?

8 Le point de vue biologique Un monde complexe

9 La composition moléculaire Identification et description des molécules fibronectine Lames basales laminines Description des échafaudages macromoléculaires et des interactions biochimiques

10 La matrice extracellulaire Gel (substance fondamentale): glycosaminoglycannes Protéines fibrillaires: collagènes, élastine Protéines de structure: laminines, ténascines, fibronectines...

11 Protéoglycannes Aggrecan (cartilage)

12 Collagènes fibrillaires

13 Collagènes non fibrillaires Collagène IV

14 Laminines

15 Fibronectines

16 La lame basale: structure

17 Les sources cellulaires Le myofibroblaste α-sma

18 Transition épithélio-mésenchymateuse

19 Les sources cellulaires La diversité des populations «mésenchymateuses» Foie normal Fibroblastes portaux Cellules étoilées Autres populations mésenchymateuses Foie pathologique Activation des populations préexistantes Recrutement de cellules d origine extra-hépatique

20 Mécanismes de synthèse, de déposition et de dégradation Un monde complexe

21 Dynamique et régulation Un monde complexe

22 Immunohistochimie Hybridation in situ

23 Le point de vue clinique Une vision renouvelée de l histoire naturelle de la fibrose La réversibilité de la fibrose Les profils évolutifs personnels De nouvelles pistes pour la prise en charge du malade Prédiction de l évolution Nouvelles cibles thérapeutiques

24 Phase non mutilante Phase mutilante Cirrhose L évolution spontanée de la fibrose hépatique

25 Phase non mutilante Phase mutilante Cirrhose OUI? NON La fibrose hépatique est-elle réversible: conception classique

26 Phase non mutilante Phase mutilante Cirrhose OUI OUI OUI La fibrose hépatique est-elle réversible: observations récentes

27 Quelques exemples Regression of Liver Fibrosis after Biliary Drainage in Patients with Chronic Pancreatitis and Stenosis of the Common Bile Duct Pascal Hammel, M.D., Anne Couvelard, M.D., Dermot O'Toole, M.D., Anne Ratouis, M.D., Alain Sauvanet, M.D., Jean Francois Flejou, M.D., Claude Degott, M.D., Jacques Belghiti, M.D., Pierre Bernades, M.D., Dominique Valla, M.D., Philippe Ruszniewski, M.D., and Philippe Levy, M.D. N Engl J Med, 2001;344:

28 Les profils évolutifs de la fibrose Liés à la maladie Étiologie Facteurs aggravants Co-morbidité(s) Liés au malade: «Fibroseur lent» ou «Fibroseur rapide»? Age, sexe, pathologies associées Polymorphismes de cytokines (IL10)

29 Signatures moléculaires

30 Signatures moléculaires

31 En quoi ces informations modifient-elles la pratique du pathologiste?

32 Pas de révolution technologique Des techniques histochimiques immuables Un recours limité aux techniques immunohistochimiques Pas de place pour les techniques d analyse moléculaire en pratique quotidienne

33 Mise en évidence de la fibrose Rouge Sirius réticuline trichrome

34 La diversité de «la» fibrose Fibrose «cicatricielle» Fibrose «biliaire» Fibrose «métabolique» Fibrose «vasculaire»

35 De nouvelles demandes

36 Une évaluation précise du degré de fibrose Pourquoi? Déterminer le stade évolutif et adapter la prise en charge Evaluer la vitesse d évolution Comment? Morphométrie Scores semi-quantitatifs

37 Les difficultés de l évaluation de la fibrose Les moyens: les scores Exemples: Score de Knodell: 4 stades score METAVIR: 4 stades Score de Ishak (HAI): 6 stades Scores spécifiques Les difficultés Interprétation représentativité du prélèvement reproductibilité de l analyse Application Signification

38 Des techniques alternatives Méthodes non invasives

39 Des applications futures Evaluation, voire prédiction, de la réponse aux traitements Traitements étiologiques Effets indirects ou additonnels sur la fibrose (interférons ) Traitements spécifiques de la fibrose Des pistes abandonnées (colchicine ) De nouvelles pistes

40 De nouvelles pistes thérapeutiques

41 En conclusion Un profond renouvellement des connaissances cliniques et biologiques L apparition de nouveaux moyens d investigation et de nouveaux besoins Une certaine difficulté à assurer le transfert vers le domaine du pathologiste