Maladies auto-immunes (2ème partie)

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1 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) 05/10/2015 COTTEL FLAVIE D1 CR : Julie Chapon Immunopathologie et Immunointervention Pr. S. JEDO 18 pages Maladies autoimmunes (2ème partie) Plan A. Exploration des MAI B. Maladie cœliaque (1er exemple de MAI spécifiques d organes) I. La forme typique II. La forme atypique de la maladie cœliaque III. Maladie cœliaque : données microscopiques IV. Marqueurs sérologiques V. Performances des tests sérologiques (%) VI. Le régime sans gluten VII. Résistance au régime sans gluten (RSG) VIII. Maladie cœliaque Physiopathologie C. Diabète insulinodépendant I. Coupe histologique du pancréas II. Différences entre type 1 et type 2 III. Histoire naturelle du diabète de type 1 IV. Une parenthèse : la souris NOD V. Arguments en faveur du rôle pathogène des lymphocytes T VI. Indications de la recherche d auto AC associés au diabète de type 1 VII. Les différentes circonstances de découverte d un diabète insulino dépendant (de type 1) VIII. La réaction inflammatoire (important) IX. Thérapeutique immunologique (à retenir!) X. Moyen immunosuppresseur physique A. Explorations des MAI Les éléments du diagnostic d une maladie auto immune (MAI) sont : Éléments de l examen clinique sont très importants : ce sont les 1ers éléments à recueillir. Ce sont souvent des maladies à critères (ex : lupus cidessous) Radiologie Biologie générale (iono, CRP, NFS, ) : fait assez fréquemment chez les patients («banal») Biologie spécialisée (anapath ) : où on retrouve le module laboratoire d immunologie avec le dosage d auto anticorps 1/20

2 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) Exemple de critères diagnostiques de la maladie lupique (lupus) (ACR, 1997) Présence nécessaire de 4 critères (les détails de cette diapo n ont pas été lus) : 1. Éruption malaire en aile de papillon 2. Éruption de lupus discoïde 3. Photosensibilité 4. Ulcérations buccales ou nasopharyngées 5. Polyarthrite non érosive 6. Pleurésie ou péricardite 7. Atteinte rénale (protéinurie > 0,5g/24h ou cylindres urinaires) 8. Atteinte neurologique (convulsions ou psychose) = 8 éléments cliniques 9. Atteinte hématologique (anémie hémolytiques ou GB < 400/mm3 ou lymphocytes < 1500/mm3 ou plaquette < /mm3) 10. Désordre immunologique (présence d anti corps anti ADN natif ou anti Sm ou anti cardiolipine ou anticoagulant circulant) 11. Présence d un titre anormal d anti corps anti nucléaires = 3 éléments biologiques Il faut avoir en tête que ce n est pas non plus quelque chose d absolument formel pour un patient donné. Cela sera surtout pour les études cliniques où on doit faire des groupes de patients relativement homogènes ou en tout cas bien définis et cohérents pour que l ensemble de la communauté scientifique qui lise l article comprenne de quel patient on parle mais il est vrai parfois qu on peut avoir un vrai lupus alors que le patient n a que 3 critères. Il faut donc moduler ces critères diagnostiques qui sont prévus pour les MAI qui sont intéressants car ils orientent le médecin mais ne détiennent pas l absolue vérité. A partir de l examen clinique, on prescrit un certain nombre d examens paracliniques (complémentaires), soit de la radiologie soit de la biologie (générale ou spécialisé). Rappel : Ce n est pas parce qu il y a des auto anti corps que c est forcément une maladie auto immune. Chaque auto anti corps n est pas forcément pathogène mais peut être un marqueur intéressant pour faire le diagnostic de la maladie. Ce sont des maladies qui reposent sur des faisceaux d arguments. Au niveau immunologique, on peut mettre en évidence des autoanticorps. Il peut y avoir 2 niveaux de recherche des autos anticorps : 1) Un 1er directement lié à ce qui se passe dans le tissu. C est la mise en évidence d auto anticorps fixés in vivo c'est à dire qui sont fixés sur l anti gène dans le tissu. Plus compliqué qu avec le sérum car il va falloir biopsier le tissu pour y avoir accès. C est le plus souvent l anatomopathologiste qui va réaliser l immunofluorescence directe sur ce tissu pour visualiser l anticorps déposé in vivo. 2/20

3 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) 2) Un 2ème niveau de détection des autoanticorps qui est un peu moins performant (un AC qui circule dans le sérum n est pas forcément un AC pathogène, n est pas forcément fixé dans le tissu donc on perd un peu de lien avec la physiopathologie de la maladie) car il demande de prélever le sérum du patient mais plus simple à réaliser tous les jours en laboratoire. On prélève du sérum de patient (sang veineux qu on a fait coaguler) et avec ce sérum on utilise différentes techniques : Immunofluorescence indirecte (reste encore une technique de référence en autoimmunité) ELISA Western blot (plus anecdotique) Place des auto anti corps en pratique quotidienne Connaitre les limites du test (Se, Spe) Attention : 1) Auto anticorps et sujet normaux 2) Auto anticorps naturels 3) Auto anticorps précédant la clinique Examen clinique Savoir prescrire Absence de MAI Auto anticorps Diagnostic MAI Test biologique Connaitre : Méthode Interprétation AC associé à la MAI AC pathogène Conseiller : Suivi Valeur pronostique Pour avoir un test biologique adapté, il faut savoir prescrire. Une fois le test biologique le mieux prescrit possible, il est de bon ton quand on prescrit de connaitre la méthode et la façon dont il faut l interpréter. Il y a plusieurs méthodes de dosage à chaque fois et il faut éviter de comparer les dosages faits entre laboratoires différents et encore plus éviter de comparer quand les méthodes sont différentes. 2 méthodes différentes peuvent avoir des résultats différents et surtout en immunologie donc il faut faire attention dans l interprétation. Concernant les limites, chaque test a une spécificité et sensibilité donnée pour un diagnostic de MAI. Ce n est pas forcément le laboratoire qui travaille mal quand le marqueur est négatif alors que le patient est vraiment malade. 3/20

4 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) Il existe des tests dont on sait qu ils sont peu sensibles (dépiste peu de patients) mais sont souvent très spécifiques (positif avec un patient malade) et inversement. Ce test aidera à porter un diagnostic avec une MAI ou non. S il n y en a pas, faire attention à 3 cas particuliers : La présence d auto anticorps chez le sujet normal. Rappel : ce n est pas parce qu il y a des autoanti corps qu il y a une MAI. Vrai surtout pour certains anticorps (antinucléaire ou facteur rhumatoïde très fréquemment dépisté notamment chez les sujets âgés sans qu ils aient pour autant une MAI) Auto anticorps naturels : souvent avec des titres très faible (isotype IgM) Auto anticorps précédant la clinique : plusieurs MAI pour lesquelles l auto anticorps qui est marqueur de la maladie peut surgir, être détectable dans le sérum des patients avant que ceuxci présentent des signes cliniques. Exemple : cirrhose biliaire primitive avec la présence d AC anti mitochondries de type 2 qui peuvent apparaitre 5 à 10ans avant les premières lésions du foie. Si l AC est positif et une MAI correspond soit l AC est simplement associé à la MAI et là il a servi à poser un diagnostic soit en plus l AC est pathogène et a un rôle dans la maladie auquel cas il peut être utile dans le suivi du patient et peut avoir une valeur pronostique. Quand il est pathogène en principe plus il est présent plus la maladie est importante. Place des Auto AC dans la prise en charge d une MAI Essentiellement diagnostique et dans un certain nombre de cas un peu plus restreints, suivi de ces maladies. En sachant que dans certains cas ça peut suivre l évolution de l activité de la maladie. Pour le diagnostic : il faut être au courant des performances du test et de son Interprétation toujours avoir le Contexte clinique (car un AC tout seul ça ne veut rien dire) il peut avoir une valeur pronostique et/ou Prédiction de la maladie Suivi Intéressant dans le cadre des Auto AC pathogènes Parfois lors de rare cas pour la prédiction des rechutes Immunothérapie où les AC peuvent disparaitre si le traitement est efficace Standardisation des tests (le test effectué dans le labo A n est pas forcément celui fait dans le laboratoire B même si c est la même technique). Normalement en qualitatif ça doit rester identique mais c est en quantitatif que l on ne peut pas trop comparer entre laboratoires. 2 valeurs différentes chez 2 laboratoires différents, ce n est pas forcément incohérent. Pour dire que ça monte ou ça descend il faut repasser les 2 sérums dans la même série dans un même test dans un même laboratoire. 4/20

5 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) L immunofluorescence indirecte (IFI) Le principe est de travailler sur des sources d AG qui sont souvent des cellules ou coupes de tissu. Sur cet AG in situ (reste dans le tissu) on dépose sur les puits d une lame de microscope le sérum du malade. On laisse incuber. S il y a des AC dirigés contre l AG qui nous intéressent, ils vont se fixer tout seul sur l AG. Ensuite on lave pour enlever tous les AC qui ne se sont pas fixés et ensuite il faut révéler encore une fois les complexes immuns (si on laisse le système comme cela, jamais on ne pourra voir qu un AC s est fixé sur un AG). Dans l IFI, le moyen de révéler est d ajouter un anti Ighumaine lié à un fluorochrome c'est à dire une molécule qui va émettre de la fluorescence quand on va l exposer à la lumière du soleil en particulier. Après l incubation avec le conjugué, une autre étape de lavage pour éliminer tous les conjugués non fixés. Puis lecture avec un microscope en fluorescence. Ex : AC anti endomysium qui marque l endomysium du muscle lisse de l œsophage du singe. Chaque endroit où il y a de l endomysium (trans glutaminase en l occurrence) avec pas loin un Ac de patient trans glutaminase, celuici s est fixé et l AC marqué à la fluorescéine émet de la fluorescence. Très utilisé en laboratoire. Pas forcément des tissus humains (rat, singe). Pourquoi ne peuton pas utiliser directement le fluorochrome sur le 1er AC? Le premier AC est dans le sérum du patient. On part d une lame avec l AG (réactif qu on achète). Puis on met le sérum du patient. Dans le sérum, la question est de savoir estce qu il y a l AC qui réagit contre cet AG. On ne peut pas mettre le fluorochrome dans le sérum car sinon il se fixerait à tous les AC sans spécificité d AG. Le but ici étant de marquer que les autoanticorps dirigés contre l AG sinon ça s appelle un dosage d Ig (non en fluorescence). En fonction de ce que l on recherche on utilise cette lame plutôt qu une autre. 5/20

6 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) Spécificités des auto anticorps réagissant avec les cellules Hep2 Le test de base de dépistage pour les maladies systémiques auto immunes en immunofluorescence indirecte s appelle la recherche d auto anticorps antinucléaires qui sont par définitions des AC qui réagissent contre le noyau des cellules. Même réaction que cidessus sauf qu on utilise plus l œsophage de singe de tout à l heure mais des cellules Hep2 (cellules humaines tumorales épithéliales) qui ont l avantage d avoir un gros noyau et souvent en division et donc on a toutes les phases de la mitose qui sont accessibles. Dans un noyau on a de multiples autoag qui peuvent être la cible d auto anticorps (ex : la chromatine, toutes les protéines du nucléole, le centromère, tout un tas d AG nucléaire solubles etc. ) [ne pas retenir ces détails, diapo pour montrer que dans un noyau de cellule on a une 20aine d auto AG]. On fera la même chose ; on prend des lames avec ces cellules Hep2, on fait réagir le sérum du patient. S il a des AC ils vont se fixer sur le noyau et vont donner une fluorescence et là en fonction de l aspect qu on a sur le noyau on va quasiment (car presque tout le temps besoin d un test de 2ème intention pour confirmer la nature de l AG reconnu) reconnaitre la cible antigénique. 6/20

7 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) Cycle cellulaire et IFI Ce qu on regarde le plus ce sont les prophases et métaphases. De type homogène à gauche (comme vu dans le lupus) où les métaphases sont positives de même que les cellules en prophase et les noyaux sont assez homogènes c'est à dire laqués. Aspect le plus fréquent ou moucheté à droite. Tous les nucléoles ne sont pas marqués mais par contre des tas de petits grains dans le noyau de la cellule. Stratégie d identification des Ac antinucléaires 7/20

8 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) Quand on fait un dépistage par IFI sur des cellules Hep2 on garde le noyau et on regarde s il est positif ou négatif. S'il est négatif on s arrête là sauf exceptions. S'il est positif on va décrire l aspect de la fluorescence : soit homogène (périphérique), soit moucheté, soit centromérique. Pour être un peu plus précis on a besoin d une autre technique qui va faire suite à l immunofluorescence directe pour caractériser un petit peu mieux l AG cible (ELISA, IFI etc.) et à l issu de cette étape on pourra dire surtout si c est un AC anti ADN natif ou anticorps anti AG nucléaires solubles. Faire cette distinction permet d avancer car par exemple l anti ADN natif est assez spécifique du lupus. On va donner le titre des AC en diluant en cascade le sérum. On part d une solution au 80ème. Pour savoir le titre, si positif, on dilue de demi en demi. Par exemple s il est positif au 320ème et négatif au 640ème on dira qu il a un titre de 320. Tout ceci requière donc plusieurs étapes et la méthode de dépistage de base reste encore l IFI sur cellules Hep ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) On utilise aussi beaucoup l ELISA qui est une technique sensible et à haut débit car on travaille sur des plaques à 96 puis (on peut passer des séries de 40 patients sur la même plaque). Facile à gérer car automatisable. Même principe mais là on travaille sur des microplaques avec des puits en plastique dans lesquels il y a l AG purifié ou recombinant qui nous intéresse. On dépose le sérum du malade Si AC spécifiques des AG, il y a fixation et formation d un complexe. Révélation non pas avec un AC fluorescent mais avec un AC antiig marqué par une ENZYME > formation d un système immunoenzymatique Ajout du substrat de l enzyme pour que si l AC secondaire est fixé il y ait développement d une réaction colorée directement identifiable en en spectrophotométrie. 8/20

9 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) ELISA une technique QUANTITATIVE car on va pouvoir établir une courbe d étalonnage qui va donner une relation directe entre la quantité d intensité de la lumière émise par le puits et la quantité d AC présent. L'intensité de la réaction colorée est directement proportionnelle à la quantité d'ac. Alors que l IF est SEMI QUANTITATIVE. Limites d un test biologique : Un test biologique ne peut pas être à la fois très sensible et très spécifique. Il faut alors combiner un test sensible et un test spécifique pour avoir le moins de résultats faussés. En fonction des AC prescrits, certains sont sensibles et d autres plutôt spécifiques. Se = VP / VP + FN => limites : possibilités de faux positifs. Sp = VN/ FP + VN => limites : possibilités de faux négatifs. VP= vrais positifs VN= vrais négatifs FP= faux positifs FN= faux négatifs A. Maladie cœliaque (1er exemple de MAI spécifiques d organes) Maladie très ancienne (connue dans la Grèce antique déjà), liée à la consommation de blé et céréales. Pouvait faire des ravages notamment chez l enfant qui était symptomatique (c'est à dire avec des symptômes, plaintes, des toutes petites jambes grêles, petites taille, avec des gros ventres). Justifiait l hospitalisation des enfants de l époque car on ne savait pas d où cela venait. Typiquement des enfants qui arrêtaient leur phases d apprentissage (à un certain moment stagnation au niveau de la courbe staturopondérale et aussi arrêtent leur acquisitions et deviennent bougon, tristes et donne des tableaux assez dramatiques si on ne fait rien). En France, maintenant on ne voit plus normalement des formes comme cela car on sait dépister la maladie à temps. Ceci correspond à la maladie cœliaque typique. Mais depuis quelques années, la théorie de l iceberg dit que ces formes symptomatiques, d autant plus que ces formes graves, ne sont que la face émergée de l iceberg. Non seulement on sait dépister les formes symptomatiques mais on sait aussi qu il existe des formes asymptomatiques qu il faut savoir dépister et qui posent la question du traitement éventuel. 9/20

10 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) C est une entéropathie (maladie du tube digestif) liée à l absorption de gluten (présent dans un certain nombre de céréales comme le blé, seigle, l orge) chez des individus prédisposés génétiquement (facteur génétiques et environnementaux). signes cliniques ; typiquement des symptômes intestinaux (diarrhées, douleur abdominale, perte de poids ) et un certain nombre de formes qui ne sont pas systématiques sur le plan digestif mais qui se manifestent par d autres signes cliniques parfois isolés et donc très trompeurs (patients malades sans diagnostic pendant des années car cette forme n est pas très parlante de la maladie cœliaque). marqueurs sérologiques ; AC anti trans glutaminase (marqueur numéro 1 de la maladie de sous type IgA (à retenir)) et lésions histologiques : que l on peut mettre en évidence en biopsant l intestin du patient par endoscopie. La MC se traduit par une inflammation et atrophie villositaire de la muqueuse intestinale. Il y a des patients qui ont déjà des signes histologiques sans signes cliniques et d autres qui ont des formes latentes qui sont des formes avec une susceptibilité génétique, un terrain qui fait que la maladie va se développer mais sans signes histologiques ou signes cliniques. Ces formes latentes peuvent avoir des AC circulants. La maladie cœliaque est une des seules avec un traitement efficace : régime sans gluten (pas de médicament ou traitements lourds physiques ou chimiques). Il suffit d arrêter la consommation de gluten pour que la maladie régresse. Ce régime fait disparaitre symptômes, lésions histologique et évite les complications des maladies. I. La forme typique La forme typique de cette maladie apparait chez l enfant de 6 mois à 2 ans (avant ils boivent du lait). Dans celleci il existe un syndrome de malabsorption ce qui donne : Diarrhée chronique ou en tout cas récurrente Distension abdominale, membres grêles (dans la forme évoluée) Cassure de la courbe staturopondérale (classique) Douleur abdominales, vomissements Irritabilité Typiquement s arrête de marcher II. La forme atypique de la maladie coeliaque Après cette forme typique il y a toutes les autres fomes atypiques. Chez les autres enfants (>2ans) et les adultes qui se manifeste soit par Aucun symptôme Symptômes gastro intestinaux classiques de malabsorption (syndrome de malabsorption) Tous les autres symptômes 10/20

11 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) D autres signes cliniques trompeurs Parfois isolés (un signe clinique qui n a rien avoir avec le tube digestif. Ex : ostéoporose, alopécie ) Cause de retards de diagnostics III. Maladie cœliaque : données microscopiques Si on fait une histologie de l intestin du patient En haut à gauche la muqueuse est normale avec de grandes villosités qui servent à augmenter la surface d échange de l épithélium intestinal avec la lumière intestinale. Chez un patient cœliaque qui a une atrophie villositaire totale en bas à droite, il n y a plus du tout de villosité avec en plus des infiltrats importants lymphoplasmocytaires avec une hypertrophie des glandes Lieberkuhn. Atteinte de : la hauteur des villosités, du nombre de cellules caliciformes, du nombre de lymphocytes T intra épithéliaux (signe précoce de la maladie parfois même avant l atrophie villositaire) des glandes de Lieberkuhn Tout ceci est repris par l anapath pour faire l analyse du tissu intestinal. Ceci permet de faire des classifications des atteintes histologiques en fonction de l intensité de la malabsorption. I. Marqueurs sérologiques Anti réticuline (à oublier) Anti gliadine (à oublier) Les AC anti transglutaminase tissulaire (IgA) : le marqueur de la maladie cœliaque! Se fait par technique ELISA et est l équivalent des antiendomysium qu on avait décrit avant et qu on recherchait par IFI. Pendant 10 à 20 ans on a utilisé ces antiendomysium sans savoir contre quoi ils réagissaient. En 1997 une équipe allemande a montré que l AG responsable était la transglutaminase tissulaire. 11/20

12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) Maintenant ces AC anti ttg sont bien faits et reproductibles et remboursés depuis 2008 par la sécurité sociale. C est le test de référence à faire pour dépister une maladie cœliaque. C est un test qui sert à la fois au diagnostic (montrer le taux d AC) et aussi au régime (après quelques mois de régime les AC vont disparaitre : bon indicateur de régime et inversement ils reviennent s il y a des écarts). Un certain nombre de patients (plus qu en population générale) peuvent présenter un déficit en IgA ce qui est embêtant quand on fait un test qui recherche les IgA. A savoir de manière à ce qu au laboratoire on recherche des anti transglutaminase d isotype IgG au lieu IgA au lieu d avoir un faux négatif car pas d IgA! II. Performances des tests sérologiques (%) Les AC anti transglutaminase tissulaire ont une très bonne sensibilité une excellente spécificité, VPP et VPN. Ceci est un très bon test. III. Le régime sans gluten Mais il reste tous les fruits, les légumes, les viandes, les laitages sont consommable pour les patients. Il existe de plus en plus de produit de substitution. Pas de blé, de seigle, pas trop d avoine et ni d orge. Il existe pas mal de produits de substitution à base de riz ou de mais qui peuvent faire l affaire. Il peut arriver que les AC ne se négativent pas car il y a toujours un peu de gluten consommé par le patient. Sur le long terme il faut se méfier de certaines formes cachées de gluten comme les cosmétiques (rouge à lèvres) ou des médicaments comme le doliprane (l amidon dans l excipient). Il suffit de changer de forme galénique (pas de comprimé ou gélule mais un sirop par exemple). C est un régime à vie! Parfois compliqué avec des rechutes. Il existe toute fois de plus en plus de facilité pour se procurer des produits sans gluten. Il existe une association de malades qui a été très active (AFDIAG) et qui aide les patients par des ateliers cuisine, des publications en français qui les aide à mieux connaitre la maladie. 12/20

13 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) A été très active dans le remboursement des produits sans gluten. Ça aide aussi à prendre la maladie cœliaque comme une vraie maladie et non pas comme une simple mode «de régime sans gluten». IV. Résistance au régime sans gluten (RSG) Pas de réponse au RSG (5% des cas : minorité) Mauvaise observance +++ (ex : prise de spasfon) Sprue réfractaire (anomalies du tissu intestinal avec des lymphocytes intra épithéliaux de phénotype anormal (récepteur T modifié)) : forme intermédiaire entre lymphome et maladie cœliaque. Lymphome intestinal (dès fois la biopsie ou la forme clinique de la MC peut se confondre avec celleci) Dans 95% des cas les patients réagissent très bien au régime sans gluten. Que faire pour les formes latentes? La vie des patients n est pas gâchée par les symptômes. Doiton les embêter avec un RSG à vie? Encore débattu et dépend du patient (capacité à faire un régime ou pas) car on n a pas de facteurs prédictifs qui permettent de dire si un jour le patient développera une maladie cœliaque apparente. D où le problème de dépistage de masse si derrière il n y a pas d actions efficace ou pertinente. De même que pour la forme familiale avec un patient atteint de la maladie, fautil vraiment faire un dépistage de toute la famille? dépend de la famille et des habitudes mais rester vigilant et savoir qu au premier signe d appel étrange il faut repenser à cette maladie afin de proposer un régime adapté I. Maladie cœliaque Physiopathologie Il existe un lien direct entre l enzyme et le gluten : Le gluten est absorbé, transformé en gliadine qui traverse l épithélium. Il existe une part d inflammation dans la maladie cœliaque mais on ne sait pas d où elle vient. La ttg2 coupe la gliadine (substrat) en plusieurs morceaux. 13/20

14 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) La ttg2 quand fixée sur son substrat coupé, rend le peptide de gliadine immunogène (déclenche une réaction immunitaire via les CPA LA DQ2+ ou DQ8) et cette réaction immunitaire va continuer à enflammer l intestin et puis il va y avoir la production de plasmocytes intestinaux, d AC et notamment d AC anti ttg. A retenir que c est surtout une réaction à médiation cellulaire! C est bien les lymphocytes CD4+ et CD8+ intra épithéliaux qui vont abimer l intestin mais il y a aussi une participation de pré immunité dont on ne connait pas très bien le rôle dans le développement dans la maladie. A. Diabète insulinodépendant (DID) : 2ème exemple de MAI spécifiques d organes Le DID ou de type 1 est celui qui survient chez le sujet jeune. Auto immun car lié à un mécanisme d autoimmunité directement sur le pancréas. I. Coupe histologique du pancréas Le pancréas a une partie exocrine qui fabrique les enzymes lipase, amylase, protéase et une partie endocrine (cellule β et de Langerhans) qui sécrète l insuline. Dans le DID (auto immun) il y a destruction par les lymphocytes auto réactifs de la partie endocrine du pancréas. 14/20

15 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) II. Différences entre type 1 et type 2 Mécanisme Association HLA Age de début Déclenchement Clinique Cétonurie Traitement III. DID (type 1) Auto immun Insulinosécrétion diminue (carence en insuline) DR3, DR4 < 40 ans (souvent dans l enfance) Brutal Poids normal ou diminue Oui Régime Insuline DNID (type 2) Non auto immun Insulinorésistance Aucune > 50ans Progressif Obésité Non Régime +/ hypoglycémiants oraux +/ Insuline Histoire naturelle du diabète de type 1 Au départ, là aussi on a une prédisposition génétique. On va avoir un certain nombre de facteurs qui vont survenir (infection virale, hormone ) qui vont faire qu'il va y avoir un 1er stade d insulite (inflammation des ilots de langherans) qui reste à bas bruit tant qu on n'atteint pas une masse critique de cellules β détruites. Au début, la sécrétion d insuline est à 100% de la valeur normale avec juste les facteurs génétiques. Si la maladie progresse et on commence à perdre des cellules β (vers 60%) on a à ce momentlà des marqueurs immunologiques qui commencent à apparaitre notamment des auto anticorps anti pancréas. Mais ceuxlà il n y a pas de raison qu on aille vraiment les doser sauf si on est dans une famille diabétique. La maladie continue d évoluer sans qu on ne se doute de rien avec des marqueurs métaboliques qui apparaissent c'est à dire que là si on faisait un dosage du peptide C par exemple ou d insuline on verrait que ça ne va pas très bien. On n est pas encore au stade où on le fait car il n y a pas encore vraiment de signes cliniques. 15/20

16 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) En dessous de 4540% de cellules β on atteint une masse critique qui fait que là, ça commence à parler cliniquement avec une hyperglycémie symptomatique. Tout ce qui commence à dysfonctionner est suffisamment important dans le dysfonctionnement pour que des symptômes apparaissent. On passe ainsi du stade de pré diabète au stade de diabète. La plupart des diagnostics sont faits à ce moment là où c est déjà trop tard avec une carence en insuline irrémédiable. IV.Une parenthèse : la souris NOD La souris NOD est un modèle animal spontané de diabète auto immun. Elle développe le diabète spontanément. 50 jours après naissance : insulite 4 mois après naissance : diabète clinique qui s exprime avec une manière différente de celle de l homme mais utile pour la connaissance du diabète. Là aussi, lié à un rôle pathogène des lymphocytes T auto réactif qui sont des lymphocytes qui réagissent contre les AG des cellules β. V. Arguments en faveur du rôle pathogène des lymphocytes T Anatomopathologie de l insulite (quand on regarde les ilots de Langerhans les lymphocytes T sont là et ont envahis le tissu) Expériences de transfert et prévention du diabète (lymphocytes T d un animal A à B et l animal B développe le diabète) Efficacité des immunosuppresseurs visant les lymphocytes T (Diapo non détaillée) Ces AC qu on peut mettre en évidence, il ne faut pas les voir comme des éléments diagnostiques marqueur du diabète car ils sont finalement pour certains sensibles pour d autres pas du tout. 16/20

17 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) I. Indications de la recherche d auto AC associés au diabète de type 1 : Affirmer la nature autoimmune d'un diabète débutant. Evaluer le risque d'évolution vers l'insulinodépendance. Evaluer le risque d'évolution vers le diabète insulinodépendant chez les sujets ayant un risque familial II. Les différentes circonstances de découverte d un diabète insulino dépendant (de type 1) Syndrome polyuro polydipsique (envie de boire/uriner) Amaigrissement avec appétit conservé Polyurie nocturne chez l enfant Déshydration du nourrisson Acidocétose Examen systématique Dépistage préventif A retenir : DID = MAI à médiation cellulaire médiée par les lymphocytes T auto réactifs. Pas de traitement immunomodulateur efficace Maladie qui commence bien longtemps avant les signes cliniques I. La réaction inflammatoire (important) Il y a certes une réaction auto immune qui fait intervenir une immunité humorale et cellulaire mais il y a tout un pan de réaction immunitaire non spécifique qui a lieu assez rapidement après les premiers évènements de la maladie : c est la réaction inflammatoire qui restera quasiment tout le long de la maladie. Une MAI est une maladie inflammatoire chronique. 17/20

18 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) Cela donne, avec une lésion initiale, des facteurs de la coagulation et le complément, tout un ensemble de molécules qui vont être mobilisées qui vont aboutir aux 4 signes cardinaux de l inflammation : douleur rougeur chaleur tumeur. Quand une réaction inflammatoire est lancée, il y a toujours une phase de réparation qui vient équilibrer les choses. Ce qui compte c est de savoir si la réparation va être supérieure ou pas à l inflammation. Savoir aussi si c est une inflammation aigue ou chronique (même si dans les 2 cas on a une phase vasculaire, cellulaire puis de cicatrisation) car dans l inflammation chronique il existe beaucoup d'effets délétères par rapport aux capacités réparatrices et la cicatrisation parfois fait des choses pas très réussies avec des fibroses notamment. Toutes ces MAI du lupus au diabète en passant par la maladie cœliaque toutes ont une composante inflammatoire assez importante et contre laquelle on lute dans le traitement (corticoïdes, anti inflammatoire) Ceci dit cette réaction est dite non spécifique et donc on a parfois du mal à la juguler. Un des éléments essentiels de cette inflammation c est le passage des cellules immunitaires du sang vers le tissu inflammé qui fait intervenir tout un tas d étapes, de cytokines, sélectines etc. II. Thérapeutique immunologique (à retenir!) Quand on veut intervenir sur les MAI, on a plusieurs points d impacts possibles Médiateur lipidique de l inflammation : corticoïde, AINS (très souvent prescrit) Interférer avec l activation des lymphocytes T : médicaments qui bloquent l activation de l IL2 comme la ciclosporine (dans le lupus par exemple) Perturber la synthèse des bases puriques des acides nucléiques : empêche la multiplication des cellules comme l endoxan ou l imurel Bloquer les AG de surface des cellules immunitaire : par exemple des anti CD20 (AG spécifique des lymphocytes B). Diminution de la production d auto AC pour les MAI à AC pathogènes. Cibler les cytokines : TNF dans la polyarthrite rhumatoïde, des anti IL1, IL6 Toujours dans l idée d avoir des actions anti inflammatoires et/ou immunosuppressives On peut aussi combiner médicaments suivant les signes, les formes, l intensité des lésions etc. 18/20

19 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION Maladies autoimmunes (2) I. Moyens immunosuppresseurs physiques Nature Rayons U.V (psoralène) Rayons U.V (psoralène) Rayons X Rayons X Plasmaphérèses Cible Cellules de Langerhans de l épiderme Cellules des lymphomes T Irradiation corporelle totale Irradiation d une chaine ganglionnaire AC ou complexes immuns pathogènes, facteurs de la coagulation Effet Puvathérapie Photo chimiothérapie Destruction du tissu lymphoïde du receveur avant greffe de moelle Radiothérapie des cancers Echange plasmatique et épuration des AC pathogènes Photo chimiothérapie : beaucoup dans les lymphomes T mais dans certains MAI on a commencé à les utiliser où on fait ingérer du psoralène qui est une molécule qui capte les UV, le patient est irradié et cela va tuer les lymphocytes ou les cellules de Langerhans de l épiderme. Plasmaphérèse : pour éliminer des AC ou complexes immuns pathogènes. Il ne faut pas oublier ces méthodes physiques qui peuvent être très importantes, il n y a pas que les médicaments chimiques de base. Il faut choisir en fonction du stade de la maladie, de la gravité, du diagnostic posé etc. 19/20

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