Maladie de Pompe infantile: Place de l immunomodulation

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1 U1069 Maladie de Pompe infantile: Place de l immunomodulation Pr François LABARTHE CHU Tours SFEIM, Nantes 21 juin 2014

2 La maladie de Pompe Maladie de surcharge lysosomale (GSD II) : Déficit en alpha glucosidase acide (maltase acide) Accumulation de glycogène (cœur, muscles +++) D après «Comprendre la maladie de Pompe», AFG 2006

3 La maladie de Pompe Maladie de surcharge lysosomale (GSD II) : Déficit en alpha glucosidase acide (maltase acide) Accumulation de glycogène (cœur, muscles +++) Plusieurs phénotypes Infantile Juvénile Adulte Marc Nicolino, CETL 2005

4 La maladie de Pompe Forme infantile : Activité enzymatique <1% Age de début : Premiers mois de vie Cœur Cardiomyopathie hypertrophique, ECG typique Muscles squelettiques Myopathie, insuffisance respi Autres Macroglossie, troubles de la déglutition, surdité, atteinte du SNC, Décès < 12 mois!!!

5 La maladie de Pompe Ttt : l enzymothérapie substitutive (ETS) Alglucosidase alpha (Myozyme ) 1er essais thérapeutiques en 1999 ATU (2004), puis AMM (2006) Posologie usuelle : 20 mg/kg/14 jours. Survie Hypertrophie VG Kishnani PS, Neurology 2007

6 La maladie de Pompe Ttt : l enzymothérapie substitutive (ETS) Alglucosidase alpha (Myozyme ) 1er essais thérapeutiques en 1999 ATU (2004), puis AMM (2006) Posologie usuelle : 20 mg/kg/14 jours. 100 Survie 100 Survie sans ventilation Nbre de sujets (%) Nbre de sujets (%) Age (ans) Age (ans) Série française (n=20), Marine Tardieu 2012

7 La maladie de Pompe Ttt : l enzymothérapie substitutive (ETS) Alglucosidase alpha (Myozyme ) 1er essais thérapeutiques en 1999 ATU (2004), puis AMM (2006) Posologie usuelle : 20 mg/kg/14 jours. Nbre de sujets (%) 100 Survie 50 Posologie (coût?)? Améliorer 50 diffusion? 25Atteinte système nerveux? Thérapie 25 génique? Age (ans) Nbre de sujets (%) 100 Survie sans ventilation Facteurs d échappement au traitement : Faible diffusion de l enzyme dans le muscle squelettique? Développement d anticorps inhibiteurs contre l enzyme recombinante? Age (ans) Série française (n=20), Marine Tardieu 2012

8 La maladie de Pompe Anticorps anti-enzyme recombinante : Anticorps inhibiteurs? Perte d efficacité de l ETS Favorise les réactions immunoallergiques? Statut CRIM (Cross Reactive Immune Material): CRIM(-) : absence de protéine native Survie sans support ventilatoire CRIM + CRIM - Kishnani PS, Mol Genet Metab 2010

9 La maladie de Pompe Anticorps anti-enzyme recombinante : Anticorps inhibiteurs? Perte d efficacité de l ETS Favorise les réactions immunoallergiques? Statut CRIM (Cross Reactive Immune Material): CRIM(-) : absence de protéine native CRIM(-) CRIM(+) Ac(+) CRIM(+) Ac(-) Banugaria SG, Genet Med 2011

10 2014

11 La maladie de Pompe Anticorps anti-enzyme recombinante : Anticorps inhibiteurs? Perte d efficacité de l ETS Favorise les réactions immunoallergiques? Statut CRIM (Cross Reactive Immune Material): CRIM(-) : absence de protéine native CRIM(-)? QUESTION 1? CRIM(+) Ac(+) Peut-on inhiber la production d anticorps anti-rhgaa? CRIM(+) Ac(-) Banugaria SG, Genet Med 2011

12 Immunomodulation 2009? QUESTION 2? Peut-on induire une immunotolérance par une immunosuppression transitoire?

13 Immunomodulation Messinger YH, Genet Med 2012

14 Immunomodulation Messinger YH, Genet Med 2012

15 Malo, née le 27/09/11 Histoire de la maladie : Hospitalisé à 3 mois pour hypotonie et polypnée, Echo cœur : Cardiomyopathie hypertrophique +++ Activité maltase acide effondrée Maladie de Pompe Statut CRIM? Positif Enzymothérapie substitutive (Myozyme ) Dr Alice Kuster, CHU Nantes

16 Malo, née le 27/09/11 Après un an d enzymothérapie Bonne réponse clinique initiale puis stagne!!! Réactions «allergiques» lors des perfusions, Augmentation progressive des Ac anti-myozyme Dr Alice Kuster, CHU Nantes

17 Malo, née le 27/09/11 Après un an d enzymothérapie Bonne réponse clinique initiale puis stagne!!! Réactions «allergiques» lors des perfusions, Augmentation progressive des Ac anti-myozyme Dr Alice Kuster, CHU Nantes

18 Immunomodulation Autres approches thérapeutiques pour accélérer la décroissance des anticorps : Plasmaphérèses? Bortezomib (Velcade)?? QUESTION 3? Peut-on induire une immunotolérance par une immunosuppression transitoire pré-thérapeutique?

19 Maissane, née le 28/11/10 Antécédents : 1ère enfant de parents consanguins marocains, Née à 37SA, PN 3870g. Histoire de la maladie : Dyspnée «depuis la naissance», Accès de cyanose («bronchiolite»?) Difficultés alimentaires, Hospitalisée à 2 mois pour suspicion de bronchiolite

20 Maissane, née le 28/11/10 Examen clinique : Polypnée, détresse respiratoire, O2-dépendance, Hépatomégalie Hypotonie, macroglossie. Suspicion de maladie de Pompe infantile!!!

21 Maissane, née le 28/11/10 Confirmation diagnostique : Activité maltase acide effondrée, Mutation 236_246del homozygote (très sévère!) Statut CRIM : NEGATIF!!! GAA Normal Normal Contrôle Patient Patient Patient 60 Degraded GAA? Décision d immunomodulation préthérapeutique!!!

22 Immunotolérance? Rituximab Methotrexate Immunoglobulines Lymphocytes B CD19+ (/mm3) INDUCTION D UNE IMMUNOTOLERANCE!!! Myozyme Durée (mois) Anticorps Anticorps A 3 ans½, tjs pas d Ac Anti-Myozyme Anti-Myozyme Durée (mois)

23 Évolution cardiaque Avant traitement Après 12 mois Masse VG (mg/m2) ,7 2,6 2,8 3,4 3,9 4,4 4,7 5,2 6,1 7,4 9, ,5 Age (mois) ETS BNP (ng/l) ,7 2,4 3,4 4,8 5,2 13,4 16,6 Age (mois) ETS

24 Évolution respiratoire Compression de bronche souche gauche VNI continue puis nocturne. Arrêt 1 mois après le début de l ETS. Fonction respiratoire normale à 18 mois

25 Évolution motrice Tenue assise : 9 mois Tenue debout avec appui : 12 mois Marche : 18 mois

26 SYNTHESE Diagnostic de maladie de Pompe infantile Détermination du statut CRIM en urgence!!! CRIM(-) Immunomodulation pré-thérapeutique + Myozyme CRIM(+) Myozyme Suivi rapproché des anticorps Ac(-) Ac(+) Ac(+) Ac(-) OK 2 ème cure immunomodulation Immunomodulation prolongée OK

27 CONCLUSION Immunomodulation : A permis d induire une immunotolérance de l ETS, Avec une efficacité clinique et biologique!!! Intérêt de définir le statut CRIM : En URGENCE, en pré-thérapeutique, Afin de proposer un traitement «à la carte»!!! Perspectives : Différents protocoles d immunomodulation «à la carte» Devenir à long terme? Autres maladies lysosomales? Merci de votre attention