Critères de recherche pour le diagnostic de maladie d Alzheimer : révision des critères NINCDS-ADRDA. Dubois B, Feldman H, Jacova C et al.

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1 Critères de recherche pour le diagnostic de maladie d Alzheimer : révision des critères NINCDS-ADRDA. Dubois B, Feldman H, Jacova C et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer s disease : revising the NINCDS- ADRDA criteria. Lancet neural 2007 ;6:

2 PLAN Objectifs - pourquoi de nouveaux critères? Méthode Résultats - critères proposés - pourquoi ces critères Discussion Conclusion

3 1. OBJECTIFS : Mettre au point des critères diagnostique permettant de détecter les états précoces de maladie d Alzheimer mild cognitive impairment à l aide des progrès en imagerie et biologie cérébrale. Structurer la recherche clinique et fondamentale : définir les étapes futures pour valider ces critères et les utiliser dans la recherche clinique.

4 Pourquoi réviser les critères diagnostique de la maladie d Alzheimer? 1/ Mauvaise spécificité des critères DSM 4 et NINCDS-ADRDA. 2/ Meilleure reconnaissance des autres démences. 3/ Meilleure connaissance du phénotype de maladie d Alzheimer. 4/ Faire un diagnostic précoce pour une meilleure intervention thérapeutique : MCI. 5/ Nouveaux biomarqueurs et progrès en imagerie.

5 1/ Mauvaise spécificité des critères DSM 4 et NINCDS-ADRDA ( National Institut of Neurological Disoders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders ). - Selon les études : Spécificité diagnostique de 23 à 88% par rapport aux autres démences. Spécificité diagnostique par rapport au gold standard (anapath) de 65 à 96 %

6 Critères du NINCDS-ADRDA (d après McKhann et al, 1984) Critères de maladie d Alzheimer probable : sd démentiel confirmé par des épreuves neuropsychologiques déficit d au moins 2 fonctions cognitives altération progressive de la mémoire et des autres fonctions cognitives absence de trouble de conscience survenue entre 40 et 90 ans le plus souvent au delà de 65 ans pas d autres désordres systémiques ou maladie cérébrale pouvant entraîner des déficits mnésiques et cognitifs Diagnostic probable renforcé par : déterioration progressive des fonctions d aphasie, apraxie, agnosie. Perturbation des AVQ, du comportement histoire familiale surtout si confirmation histologique examens : LCR normal, EEG ondes lentes, atrophie cérébrale Caractéristiques compatibles après exclusion d autres causes : périodes de plateau au cours de l évolution dépression, insomnie, incontinence, idées délirantes, illusions, hallucinations; au stade tardif : hypertonie, myoclonies crises comitiales, troubles de la marche au stade tardif TDM cérébral normal pour l âge

7 Critères du NINCDS-ADRDA (d après McKhann et al, 1984) Signes rendant le diagnostic probable incertain ou improbable : début brutal déficit neurologique focal à un stade précoce crise convulsives ou troubles de la marche au début Diagnostic clinique de maladie d Alzheimer possible : sd démentiel, en l absence de désordre neuro, psy, systémique pouvant causer une démence, avec des variantes dans la survenue, la présentation au cours de la maladie. En présence d une seconde maladie susceptible de produire un sd démentiel mais qui n est pas considérée comme la cause de la démence pourrait être utilisé en recherche clinique quand un déficit cognitif sévère progressif est identifié en l absence d autre cause identifiable. Diagnostic certain : critères cliniques de maladie probable preuve histologique

8 2/ Meilleure reconnaissance des autres démences. D autres démences peuvent correspondre aux critères NINCDS-ADRDA mais avec des étiologies différentes. La classique hétérogénéité de la maladie tenait au fait qu elle était mélangée à d autres pathologies. ex : démence fronto-temporale / démence à corps de Lewy / dégénerescence cortico-basale / atrophie corticale postérieure / démence vasulaire. NECESSITE DE CRITERES SPECIFIQUES

9 3/ Meilleure connaissance du phénotype de la maladie d Alzheimer. Corrélation anatomo-clinique : l étude des lésions a permis d améliorer la connaissance de l histoire naturelle de la maladie. Jusqu à présent démence de type Alzheimer = diagnostic en 2 étapes : identifier un sd démentiel + éliminer toute autre cause ( TDM, biologie ) Critères positifs : le profil hippocampique clinique + les anomalies des biomarqueurs LCR, IRM et en imagerie fonctionelle DIAGNOSTIC PRECOCE

10 4/ Faire un diagnostic précoce pour une meilleure intervention thérapeutique La meilleure connaissance des mécanismes physiopathologiques de la maladie a donné naissance à de nouvelles thérapeutiques. => nécessité d intervenir avant que les lésions ne soient irréversibles en diminuant : - les dépôts amyloïdes, - l hyperphosphorylation, - l inflammation, - l oxydation. => nécessité de définir des critères de maladie précoce : mild cognitive impairment (MCI)

11 Concept du MCI (Mild Cognitive Impairment) ou troubles cognitifs légers. Identifier de façon précoce la plainte mnésique de sujets en apparence normaux et analyser leur devenir : conversion ou non en maladie d Alzheimer. Tout MCI n est pas une maladie d Alzheimer. Critères précis de MCI associants : - une plainte mnésique confirmée par un proche. - un déficit de mémoire objectivé par des tests neuropsychologiques supérieur à 1,5 écart-type de la norme pour l âge et le niveau culturel. - la préservation de l autonomie dans les activité de la vie quotidienne. - l absence de démence. Étude observationelle : Se 46 à 88 % et Sp 37 à 90 %

12 Distinction entre différents types de MCI : Amnestic mild cognitive impairment : plus spécifique que le MCI car ne concerne que la mémoire et pas tous les autres domaines cognitifs. Sp 70 % Preclinical AD : période asymptomatique entre l appartition des lésions et les premiers symptômes. Prodromal AD : symptômes de prédémence (identifier les patients évoluant vers la maladie d Alzheimer) : - plainte mnésique du patient ou de sa famille, - AVQ conservées ou peu perturbées - sd amnésique de type hippocampique - persistance de ces troubles - pas de sd démentiel - exclusion d autres affections

13 2. METHODES : 15 experts internationaux invités au 2 congrès : International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders (Vas-Cog) à Florence le 9 juin Chacun faisait un point sur les avancées de l imagerie, biologiques, neuropsychologiques afin d établir un premier document révisant les critères diagnostiques.

14 3. RESULTATS CRITERES PROPOSES : Maladie d Alzheimer probable = critère A + un des critères B, C, D ou E. Critères majeurs (A) obligatoires : - Troubles de la mémoire d apparition progressive observés par le patient ou ses proches depuis plus de 6 mois. - Confirmation d un trouble de la mémoire épisodique par des tests confirmant un sd amnésique de type hippocampique (tester l encodage, le rappel avec et sans indiçage. ex : Gröeber et Büschke). - Ces troubles peuvent être associés ou non à des troubles des autres fonctions cognitives.

15 L un ou plusieurs des critères mineurs : Critères B : atrophie de l hippocampe en IRM. Critères C : taux anormaux des biomarqueurs dans le LCR (protéine tau, amyloïd β) Critères D : hypométabolisme dans les régions temporale et pariétales du cerveau en imagerie fonctionelle (TEP/SPECT). Critères E : mutation autosomale dominante dans la famille Critères d exclusion : histoire : début brutal, troubles du comportement précoces. clinique : déficits focaux, sd extrapyramidal. autres pathologies pouvant entraîner des troubles mnésiques : dépression, vasculopathie, troubles métaboliques, infections.

16 Critères définitifs Diagnostic histopathologique post-mortem. Présence d une mutation génétique : formes autosomales dominantes de la maladie. 3 mutations identifiées portant sur les chromosomes 21, 14,1 (gènes de l APP, présénillines 1 et 2).

17 1/ Imagerie par résonnance magnétique. Quantifier l atrophie : de l hippocampe, du cortex entorhinal, des amygdales. Fréquence de l atrophie : - MCI : 59-78% - maladie d Alzheimer à un stade avancé : 71-96% - population normale : 29% Mesures de volume de l hippocampe. On obtient la meilleure Se et Sp en associant ces 2 techniques à des tests psychométriques ( > 85% ). Différencier avec l histoire clinique : sclérose bilatérale des hippocampes, encéphalite herpétique, épilepsie temporale, ischémie bilatérale.

18 Anatomie de l hippocampe et des structures adjacentes

19 IRM Cortex enthorinal hippocampe

20 IRM : évolution d une atrophie hippocampique

21 Atrophie hippocampique stades 1 et 4

22 2/ biomarqueurs du LCR : Jusqu à présent PL = critère d exclusion d une autre pathologie démentielle. Production excessive du peptide ß amyloïde qui compose les plaques séniles => protéine amyloïde ß1-42 (Aß42) diminuée dans le LCR. - Se 86% et Sp 90 % (13 études sur 600 patients, Andreasen et B, 2005*) mais baisse aussi dans DFT, Lewy, démence vasculaire. Hyperphosphorylation des protéines tau impliquées dans le transport axonal à l origine des dégénerescences neurofibrillaires (t-tau reflète l intensité de la mort neuronale) => protéine t-tau augmentée et p-tau diminuée. - Se 81% et 80 % / Sp 90 % et 92 % (Blennot et H, lancet neurol 2003; 2:605-13*)

23 3/ Imagerie fonctionnelle et métabolique : PET et SPECT Révéler des déficits de perfusion ou de métabolisme globaux ou régionaux là où l imagerie morphologique paraît encore normale. Mesure du flux sanguin : 99mTc ou HMPAO (le plus souvent). Mesure du métabolisme glucidique : 18F-FDG (TEP). Mesure de l acéthylcholinestérase et des R cholinergiques muscariniques. Mesure de l aggrégation des protéines amyloïdes et tau : F- FDDNP et C-PIB : ses performances restent à définir.

24 Baisse du métabolisme glucidique comme critère diagnostique Méta-analyse de 9 études étudiant l hypométabolisme glucidique dans les régions temporopariétales et cingulaires postérieures : - Se % et Sp % - variations ++ : sévérité clinique? niveau d étude? - Se et Sp > 75 % pour différencier DFT- Lewy mais pas démence vasculaire. Majoration et extension topographique du déficit métabolique au cours de l évolution.

25 Profil d hypométabolisme dans le MCI FDG-TEP : études sur de faibles populations, suivi < 3 ans. Performance pour détecter prodromal AD : 75 à 84 %. Atteinte la plus caractéristique : cortex cingulaire postérieure > hippocampe, cortex temporo-pariétal. (Chételat et al.2004; Nestor et al.2004) Hypométabolisme de la région temporo-pariétale droite constitue le meilleure critère de conversion des MCI sur un suivi de 18 mois : meilleure indice prédictif du déclin cognitif. (Chételat et al.2003) Déficit d encodage : hippocampe (?) troubles de récupération : girus cingulaire postérieure (?) (Eustache et al.1998)

26 4. DISCUSSION : Ces critères ont l ambition de diagnostiquer la maladie d Alzheimer à un stade précoce. Utiliser ces critères pour des essais cliniques concernant les nouvelles thérapeutiques. Améliore la Sp diagnostique en associant tous les critères mais Se. Manque de discrimination : certaines démences peuvent remplir les critères A et B : - IRM : sclérose de l hippocampe, ischémie bilatérale, encéphalite limbique, épilepsie du lobe temporal. - PET : DFT, Lewy, démence vasculaire.

27 Et les démences mixtes? Comorbidité peut-être présente sans être la raison principale de la démence. Avec les critères révisés, exclusion des patients ayant des signes cliniques faisant évoquer une autre pathologie. L IRM reconnait démence vasculaire => prévention secondaire. Dans 6 à 14 % des démences d Alzheimer confirmées en anatomopathologie : présence de signes focaux (visuels), frontaux (d autant plus que les sujets sont plus âgés).

28 Critères neuro-biologiques : comment les utiliser? Faisabilité : - coût - examens longs / participation du patient - PL : risque infectieux faible, peu de Sd post PL chez les sujets avec une atrophie. Questions en suspend : - IRM : à partir de quelle valeure l atrophie est significatice? approche qualitative ou quantitative? quelles régions sont les plus fiables à explorer? - LCR : normes de concentration variables selon les laboratoires.

29 - PET : quelles régions explorer? quels marqueurs utiliser? degré d hypométabolisme? - Discordance entre hypométabolisme / atrophie (perte neuronale) : pourquoi? Atrophie ++ : hippocampe, néocortex temporal Hypométabolisme ++ : régions cingulaires postérieures, temporo-pariétales, frontale L atrophie de l hippocampe peut-elle induire un hypométabolisme à distance par dysconnection? Compensation de l atrophie par un hypermétabolisme? (Mosconi,2005;Dickerson et al.2004,2005)

30 Nécessité de valider ces critères : Les tester à des âges et des stades d évolution différents. Etudes rétrospectives multicentriques : appliquer ces critères à des patients déjà explorés. Etudes de cohortes prospectives : suivi de cas (du stade MCI à un stade évolué) et de témoins jusqu en postmortem. gold-standard : NINCDS-ADRDA. Besoin d études importantes, de plateaux techniques, de financements.

31 5.CONCLUSION Critères diagnostiques de maladie d Alzheimer utilisant des données d imagerie et biologiques dont le but est d être : - appliquables à tout stade, - Se et Sp, - utiles pour les essais thérapeutiques, - permettre de structurer la recherche clinique et fondamentale. - permettre d aider la recherche thérapeutique. - à universaliser dans un second temps?

32 Necessité : - d améliorer la spécificité de l imagerie morphologique et fonctionelle, - de valider ces critères, - de financements.