Contrôle des dommages : Décisions pour la prévention et le traitement des AVC aigus CME

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1 Contrôle des dommages : Décisions pour la prévention et le traitement des AVC aigus CME PARTIE I. BIENVENUE PAR LE DR ALBERS INTRODUCTION/PRÉSENTATION DE LA DRE ROST Gregory W. Albers, MD : Bonsoir et bienvenue. Je m appelle Greg Albers. Je travaille au Centre des AVC de l université Standford, à Standford en Californie. Je suis heureux de vous souhaiter la bienvenue et de constater qu il existe tant de personnes ayant encore un peu d espace dans leur cerveau pour de nouvelles informations après une journée chargée à la Conférence européenne sur les AVC. Nous avons ce soir un programme très intéressant avec des participants de haut niveau. Comme vous avez pu le constater, notre thème est «Contrôle des dommages : Décisions pour la prévention et le traitement des AVC aigus». Natalia S. Rost, MD, MPH : Je suis honorée de débuter cette soirée. Au nom de mes collègues du groupe TIMI (thrombolysis in myocardial infarction, ou infarctus du myocarde thrombolysé en français), je désire remercier les organisateurs de cette conférence qui ont bien voulu m inviter à vous parler des résultats d essais récents de nouveaux anticoagulants oraux (NACO) et de certains points à examiner utiles pour la prévention et le traitement des AVC. J ai eu le plaisir de travailler avec le groupe de TIMI au Brigham and Women s Hospital et à l École de médecine de l université Harvard à Boston, comme arbitre du comité des événements cliniques de l essai ENGAGE AF-TIMI 48, ainsi que pour plusieurs autres essais réalisés avec le groupe TIMI.

2 Je suis heureuse de ne pas devoir passer beaucoup de temps à vous expliquer le risque d AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Comme vous le savez, la fibrillation auriculaire est l une des épidémies les plus récentes affectant les personnes âgées du monde entier. Jusqu à 2 % des Américains et des Européens ont reçu un diagnostic de fibrillation auriculaire, ce qui transparaît dans les taux de prévalence pouvant atteindre 4 % à l échelle mondiale. Actuellement, environ 6 millions d Européens et 2,3 millions d Américains ont reçu un diagnostic de fibrillation auriculaire. Il est en outre prévu qu au cours des 50 prochaines années, ce nombre fera plus que doubler et que ce problème pourrait affecter jusqu à 16 millions d Américains et 12 millions d Européens. Cette situation est en partie attribuable à un meilleur taux de survie aux infarctus du myocarde, ainsi qu au vieillissement général de la population mondiale. Comme le savent tous ceux d entre vous qui recevez des patients ayant eu un AVC, les patients ayant une cardioembolie consécutive à une fibrillation auriculaire présentent un risque très élevé d AVC aigu, parfois jusqu à 5 fois plus élevé que pour les autres types d AVC, et les conséquences de ces AVC sont bien plus graves. Sachant que la fibrillation auriculaire est la première cause évitable d AVC, nous avons le devoir d aider ces patients à vivre une vie sans AVC. [1] Dans cet exemple comprenant 3 patients de gauche à droite, vous pouvez voir les AVC cardioemboliques importants présentant rapidement une transformation hémorragique. Vous avez vu ces caillots sur les analyses de tomodensitométrie, ainsi que sur les angiographies. Ces cas sont difficiles à traiter avec thrombolyse intraveineuse (IV) et il arrive fréquemment qu ils ne répondent pas non plus à un traitement intra-artériel, ce qui peut conduire aux AVC très étendus que tous les neurologues craignent.

3 Venant de l Hôpital général du Massachussetts, il est un peu de ma responsabilité de vous présenter un bref rappel de l évolution de nos connaissances sur les AVC avec fibrillation auriculaire. C est en fait le D r C. Miller Fisher qui a établi en premier une relation entre l incidence de la fibrillation auriculaire et les vastes AVC cardioemboliques de 1949 à 1951 lorsqu il était chercheur en neurologie avec le D r Raymond Adams au Boston City Hospital, à Boston. En l espace d un aprèsmidi, il a vu 3 patients dans le laboratoire de pathologie ayant été victimes d importants AVC cardioemboliques accompagnés d une transformation hémorragique significative. Il a alors établi une relation entre ces importants infarctus avec transformation hémorragique et l absence de blocage matériel avec antécédents de fibrillation auriculaire. C est aussi le D r C. Miller Fisher qui a proposé en 1972, dans une lettre au rédacteur du Lancet, de traiter la fibrillation auriculaire chronique avec un anticoagulant oral, la warfarine. [2] Plus tard, les travaux réalisés dans le cadre de l Étude cardiaque Framingham avec le D r Phil Wolf ont réellement jeté les bases épidémiologiques du risque d AVC cardioembolique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique. [3] C est de là que provient l expression «risque d AVC multiplié par 5». [3] C est l Étude cardiaque Framingham qui a établi une relation entre la fibrillation auriculaire et l imminence d un ACVC, ce qui a déclenché le lancement de nombreux essais de cardiologie pour comparer l efficacité des anticoagulants oraux avec du placebo ou de l aspirine. Ces essais ont révélé que n importe quel antithrombotique, incluant la warfarine et l aspirine, était plus efficace que le placebo pour prévenir les AVC associés à une fibrillation auriculaire. [4]

4 En 2007, 6 essais de comparaison de la warfarine avec du placebo ont fait l objet d une métaanalyse et il est apparu que la supériorité de la warfarine par rapport au placebo était évidente, avec une réduction globale de 64 % du risque d AVC. [5] C est vraiment ce qui a fait de l administration d anticoagulants oraux une nouvelle norme pour réduire le risque d AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. La warfarine a bien sûr été ensuite administrée partout dans le monde, mais tous ceux d entre nous qui prescrivent de la warfarine connaissent les inconvénients de ce médicament. Le début de l action tarde à se manifester et le médicament agit en décalage. On observe parfois des réactions imprévues causées par des différences génétiques qui affectent la métabolisation de la warfarine. En outre, un traitement à la warfarine est associé à un indice thérapeutique étroit. On signale aussi un risque d interactions avec des aliments et d autres médicaments, un risque non négligeable de problèmes de monitoring, un taux élevé de problèmes de saignement et l inconvénient d une réversibilité lente. Ces problèmes associés à l utilisation de warfarine comme anticoagulant oral sont à l origine de plusieurs décennies de recherches pharmaceutiques qui ont mis en lumière l utilité potentielle des nouveaux anticoagulants oraux (les NACO). On a alors assisté à un tournant décisif dans les recherches sur l anticoagulation et le risque de fibrillation auriculaire. Ce diagramme indique que jusqu en 1993, nous avions en fait 6 grands essais comparant la warfarine à un placebo, consistant en une analyse de données provenant d environ patients. [5] Depuis 2009, nous avons aussi 4 essais comparant des NACO avec de la warfarine qui constitue encore l étalon or dans ce domaine et le nombre total de patients ayant été étudiés approche maintenant patients. [6-9]

5 Je vais maintenant vous montrer quelques résultats et comparaisons de la pharmacocinétique/pharmacodynamique des NACO actuellement utilisés et étudiés : le dabigatran, le rivaroxaban, l apixaban et l édoxaban. Comme vous le savez, le dabigatran est un inhibiteur direct de facteur IIa ou un inhibiteur de thrombine, alors que le rivaroxaban, l apixaban et l édoxaban sont des inhibiteurs de facteur Xa. Ces substances ont des profils pharmacocinétiques/ pharmacodynamiques très différents, particulièrement au niveau de la biodisponibilité. Par exemple, le dabigatran a la plus faible biodisponibilité, alors que le rivaroxaban présente la biodisponibilité plus élevée du groupe. Les délais de concentration maximale sont sensiblement les mêmes, mais ils diffèrent dans les gammes de valeurs avec les différents médicaments étudiés. Les volumes de distribution sont très différents et celui de l édoxaban est le plus élevé. La fixation des protéines est plus élevée avec le rivaroxaban et l apixaban. La durée de demi-vie est semblable chez toutes les substances, mais l élimination rénale diffère de façon significative : elle est supérieure avec le dabigatran et plus basse avec la rivaroxaban/apixaban, ainsi qu à environ 50 % dans le cas de l édoxaban. On observe aussi une différence significative au niveau du métabolisme du cytochrome P450 (CYP), alors que l abigatran n est pas métabolisé dans ce système et l édoxaban en très petites quantités, alors que le rivaroxaban participe fortement au métabolisme du CYP. [10-15] Concernant les transporteurs, tous sont reliés au transporteur P-glycoprotéine. Le fait que tous soient des substrats du transporteur P-glycoprotéine constitue un problème au niveau des interactions entre médicaments. Les principales interactions se produisent avec les médicaments cardiovasculaires, incluant des médicaments très répandus contre les arythmies, l hypertension, des antiplaquettaires, des statines et d autres médicaments, ainsi qu avec des médicaments non cardiovasculaires, incluant des antinéoplastiques, des anitimicrobiens, des médicaments gastro-intestinaux (GI), rheumatologiques, immunosuppresseurs, des inhibiteur de protéase du VIH, des médicaments neurologiques et d autres médicaments. [16]

6 Concernant les essais comparant les NACO avec la warfarine chez des patients atteints de fibrillation auriculaire, on relève 4 essais majeurs : l essai RE-LY (dabigatran), l essai ROCKET-AF (rivaroxaban), l essai ARISTOTLE (apixaban) et l essai ENGAGE AF-TIMI 48 (édoxaban). [6-9] Ici encore, les essais étaient très différents au niveau de leur composition et de l administration des médicaments. Le plus vaste a été l essai ENGAGE AF-TIMI 48, dans lequel patients ont été randomisés. Les doses ont été différentes entre les essais, puisque les essais de dabigatran et d édoxaban ont testé des doses élevées et basses, alors que les essais d apixaban et de rivaroxaban ont testé une seule dose. En outre, le rivaroxaban et l édoxaban ont été administrés une fois par jour, alors que l essai ARISTOTLE prévoyait deux doses d apixaban par jour, de même que l essai RE-LY avec deux doses quotidiennes de dabigatran. Des ajustements de doses parmi les inhibiteurs de facteur Xa ont été nécessaires après la randomisation et à la référence initiale. En outre, tous les essais visaient un rapport international normalisé (RIN) entre 2,0 et 3,0. Concernant l organisation des essais, les essais d inhibiteurs de facteur Xa ont été réalisés à double insu. L essai ENGAGE AF-TIMI 48 a été réalisé à double insu, double placebo, alors que l essai RE-LY a été mené selon le modèle d étude clinique PROBE (évaluation prospective, à répartition aléatoire, ouverte et à critère à l insu). Voici certaines données sur les caractéristiques de référence. Tous les patients ayant participé à ces études présentaient des caractéristiques semblables, un profil de fibrillation auriculaire typique avec une bonne proportion de femmes dans les populations, ainsi qu en ce qui concerne la proportion de fibrillation auriculaire paroxystique. L essai RE-LY comportait une plus forte proportion de patients n ayant jamais reçu de warfarine, mais pour le reste, concernant l exposition à l aspirine comme inhibiteur de facteur Xa, les essais étaient relativement semblables. J aimerais que vous prêtiez attention à la distribution des patients inscrits à ces 4 essais concernant la répartition de leur note CHADS 2 (insuffisance cardiaque congestive, hypertension, âge =75 ans, diabète sucré, AVC). Comme vous le savez, la note CHADS 2 est utilisée pour stratifier le risque d AVC ischémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. L essai ENGAGE AF-TIMI 48 et l essai ROCKET-AF ont été réalisés principalement avec des patients ayant un risque d AVC modéré à élevé, alors que l essai ARISTOTLE et l essai RE-LY comprenaient aussi des patients ayant un risque d AVC plus bas.

7 Concernant les critères de suivi des essais, l essai ENGAGE AF-TIMI 48 est celui dont le suivi a été le plus long, avec un suivi médian de 2,8 ans. L essai d apixaban avait un suivi médian de 1,8 an, ce qui correspond à la durée la plus courte des 4 essais. On observe aussi un taux relativement bas d abandon avant terme des patients dans les divers essais, avec un faible taux de retrait de consentement et de perte globale durant le suivi. Il est très remarquable que sur un essai avec plus de patients, un seul patient ait été perdu durant le suivi. Tous les essais visaient à maintenir les patients à l intérieur de la plage thérapeutique, mais les résultats obtenus diffèrent significativement puisque l étude ENGAGE AF-TIMI 48 rapporte que 68,4 % des patients ont été maintenus dans la plage thérapeutique, alors que dans l étude ROCKET AF, cette valeur chute à 58 %. [6-9,17] Christian Ruff et des collègues du groupe TIMI ont récemment publié les résultats d une méta-analyse dans la revue Lancet, combinant toutes les données disponibles issues des essais de NACO. [18] Cette méta-analyse a traité les données de patients et un modèle à effets aléatoires a été utilisé pour ajuster l hétérogénéité entre les différents essais. On peut voir que la répartition des patients dans le groupe NACO par rapport au groupe warfarine démontre un avantage significatif de réduction des points finaux primaires d AVC ou des événements emboliques systémiques dans ces essais.

8 Concernant les résultats d efficacité secondaire, on peut voir que la réduction des AVC hémorragiques est le principal facteur de diminution générale des AVC. Concernant les cas de saignement majeur, on observe une tendance de diminution des saignements majeurs chez tous les patients des groupes NACO, avec un ratio de risque ou de danger à 0,86.

9 En ce qui concerne les résultats de sécurité, l hémorragie intracrânienne était l un des principaux événements de saignement ayant le plus diminué, alors que la prévalence ou le risque de saignement gastro-intestinal a plutôt augmenté dans le groupe NACO. Avec tous ces nouveaux médicaments arrivant sur le marché, on peut se demander ce qui surviendra ensuite. Ici, je tiens à souligner que la warfarine ne disparaitra pas. Son efficacité est excellente et elle est peu coûteuse. C est un médicament qui a fait ses preuves et les cliniques d anticoagulation pratiquant une médecine de pointe peuvent maintenir une plage thérapeutique dépassant 60 %. Il faut aussi signaler une panoplie de tests génétiques qui apparaissent, et avec un génotypage pouvant aider à améliorer la durée dans la plage thérapeutique, nous pouvons offrir de meilleurs traitements aux patients prenant de la warfarine. Il existe aussi des tests aux points de soins largement disponibles et la nécessité de réaliser les tests RIN moins fréquemment qu auparavant. [19-21]

10 Plusieurs questions subsistent cependant concernant les NACO. Outre la compilation de très nombreuses données dans des métaanalyses, comment pouvons-nous comparer côte à côte les différents médicaments et les différentes études? En outre, quels sont les meilleurs choix parmi ces médicaments que nous puissions proposer à nos patients actuellement bien contrôlés avec de la warfarine? Comment et qui faisons-nous passer de la warfarine à un anticoagulant oral? Est-ce que les cliniciens sont prêts à ne pas surveiller le niveau d anticoagulation? Comment allons-nous gérer la périprocédure d anticoagulation chez ces patients, avec le risque de retrait potentiel en cas d hypercoagulabilité et d hypocoagulabilité? Comment traitons-nous les cas de surdose et de saignement? Existe-t-il un antidote rapide à ce médicament et comment traitons-nous ce problème lorsque les patients ne respectent pas les règles? Comment réagissons-nous à certaines réactions indésirables spécifiques du médicament et aurons-nous des directives pour certaines populations spéciales de patients? Finalement, comment évaluons-nous, en fin de compte, le rapport coût/efficacité des NACO? Même si ces questions seront en partie traitées par mes collègues aujourd hui, j aimerais que vous reteniez certaines des conclusions de cette présentation. Il existe actuellement des solutions de rechange à la warfarine. Ces médicaments contribuent déjà à réduire les taux d AVC, particulièrement d AVC hémorragique, et ils causent moins de saignements majeurs, à l exception des saignements gastro-intestinaux. Les NACO ne sont pas tous identiques. Ils ont des caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques différentes. En outre, les doses et le mode d action doivent être entretenus. Même s il est probable que la warfarine ne disparaitra pas, je souhaite qu à titre de prestataire, vous ayez maintenant la possibilité de personnaliser le traitement de vos patients atteints de fibrillation auriculaire en fonction du risque d AVC ischémique et du risque de saignements majeurs. Merci. Gregory W. Albers, MD : Merci Natalia pour cet excellent résumé des plus récentes études sur les NACO et pour avoir mis en perspective les questions que nous aborderons durant la période de discussion.

11 PARTIE II : PRÉSENTATION DU DR PANAGOS Gregory W. Albers, MD : Nous allons maintenant écouter le point de vue d un service d urgences, présenté par le D r Panagos de l Université Washington, à Saint-Louis, Missouri. Il nous parlera des décisions difficiles devant être prises dans un service d urgences recevant des cas d AVC avec la disponibilité de ces nouveaux médicaments et de l approche de pointe utilisée en médecine d urgence concernant les AVC. Peter D. Panagos, MD : Merci beaucoup Greg. À titre d urgentiste, je suis l heureux utilisateur de notre approche améliorée de prévention primaire et secondaire des AVC. Je reçois aussi la presque totalité des patients victimes de complications causées par ces nouveaux médicaments et par les médicaments plus classiques. Au cours des prochaines minutes, nous verrons ensemble le monde qui nous entoure avec le regard d un urgentiste recevant ces patients. Nous verrons comment nous gérons les soins de ces patients et comment nous pouvons utiliser l infrastructure à notre disposition pour traiter ces patients avec rapidité et efficacité. Nous parlerons rapidement des systèmes permettant d accélérer le triage des cas d AVC, avec l utilisation de nos systèmes existants de traitement des AVC que nous avons solidement établis avec des systèmes d AVC ischémiques. Ils se sont très bien développés aux États-Unis, ainsi qu en Europe. Nous parlerons de l inversion de l action de la warfarine chez les patients victimes d hémorragie intracrânienne (HIC), de l utilisation des NACO chez les patients victimes de ces hémorragies, ainsi que des défis et complications concernant la détection et le traitement de ces patients pour lesquels il existe très peu de choix.

12 Puisque mon univers est constitué de cas et que je suis simplement aussi bon que mon dernier patient. C est en fait une patiente dont les caractéristiques sont assez typiques et que vous avez peut-être déjà rencontrée. Il s agit d une femme de 65 ans avec une prothèse valvulaire aortique prenant de la warfarine ou atteinte de fibrillation auriculaire non valvulaire potentielle prenant un NACO. Elle arrive aux urgences moins de 2 heures après le début des symptômes et le premier diagnostic fait état d une hémorragie intracrânienne lobaire. Son RIN est à 2,3 ou à un niveau normal, selon le médicament qu elle prend, et nous pouvons voir qu elle présente une hémorragie de 25 cc. Comment devons-nous traiter cette patiente? Notre expérience en matière d incidents ischémiques nous a enseigné que le temps est capital. Nous savons qu il faut agir rapidement. Nous savons que nous avons une meilleure chance de résultat positif si nous traitons rapidement la patiente. Nous voyons ici les chiffres dont nous devons tenir compte et l absolue réduction des lésions chez les personnes recevant une thrombolyse IV qui apparaît actuellement indiscutable. [22]

13 Nous savons aussi que nous devons traiter la plupart de nos patients dans un délai de 60 minutes après leur arrivée aux urgences et nous connaissons les recommandations européennes et américaines stipulant que l objectif doit être d avoir une durée porteseringue (DPS) inférieure à 60 minutes. [23] Nous savons aussi qu aux États-Unis, nous dépassons très souvent ce délai puisque seulement un tiers des patients traités dans un centre de première ligne ou de soins complets pour AVC sont en fait traités moins de 60 minutes après leur arrivée. [24] Nous savons aussi que le traitement efficace et rapide de ces patients sous la barre des 60 minutes, voire moins si possible, réduit le taux de mortalité à l hôpital. Ce niveau de soins conduit à une réduction des hémorragies intracrâniennes et à une destination de congé d hôpital plus favorable, ce qui correspond aux désirs des patients. [25,26] Dans les urgences, qui constituent mon domaine, nous avons plusieurs politiques et directives décrivant comment nous devons traiter les patients entre le moment où ils franchissent les portes de l établissement et le moment où une décision de traitement est prise, notamment s il faut ou non procéder à une thrombolyse. Il existe des directives consensuelles aux États-Unis sur la progression d un patient aux urgences, depuis l évaluation par un médecin, suivie de l évaluation neurologique, de l interprétation des clichés d imagerie et de la décision de thrombolyse, avec l objectif de traiter tous les patients en moins de 60 minutes. [27]

14 Nous savons aussi par l application des directives idéales de traitement des AVC proposées par l American Heart Association (AHA) aux centres d AVC les plus performants (adoptées par plusieurs centres aux États-Unis et en Europe) que plusieurs facteurs peuvent avoir une grande importance pour l efficacité du traitement, [28] depuis la notification d arrivée prochaine à l hôpital, afin que je puisse me libérer de mes occupations et recevoir le patient dès son arrivée, jusqu à la collecte d un maximum d informations des ambulanciers, suivie d une intervention immédiate avec examen d imagerie, sans oublier le triage rapide et approprié du patient, l entrée en action de l équipe d AVC, le mélange préalable de l activateur tissulaire du plasminogène (tpa) suivie d une acquisition rapide d imagerie du cerveau avec interprétation, de même que les tests aux points de soins si nécessaire. Un travail d équipe dans le cadre d un processus d amélioration de la qualité avec rétroaction continue est important pour contrôler la qualité de notre travail. Comme plusieurs d entre vous, je travaille dans un grand service d urgences d un hôpital universitaire de lits en milieu urbain, au centre des États-Unis, l hôpital juif Barnes. Notre équipe est essentiellement composée de résidents, ce qui présente un avantage puisque les résidents habitent sur place, mais aussi un inconvénient car les résidents n ont pas autant d expérience que les médecins établis ou les spécialistes en médecine vasculaire. Nous avons créé un système bien organisé et efficace mais il y a quelques années, nous avons découvert que notre durée porte-seringue (DPS) avait légèrement dépassé le seuil des 60 minutes. Nous avons donc analysé nos processus et décomposé notre infrastructure pour nous rendre compte que l approche des patients aux urgences était déterminante pour les traiter efficacement. Après 2 longues journées d un processus multidisciplinaire d auto-examen, nous avons identifié 3 actions simples à mettre en œuvre, mais pouvant réduire considérablement notre DPS. Je vais maintenant vous les expliquer. [29]

15 Nous avons d abord découvert que nous suivions une chorégraphie inefficace. Auparavant, nos patients arrivaient par ambulance et étaient dirigés vers une salle de soins critiques où ils étaient évalués et déshabillés. On leur insérait aussi une ligne de perfusion IV et des électrodes ECG. Parfois aussi une sonde de Foley était suggérée et nous nous informions l infirmière de ne pas utiliser de sonde de Foley à ce moment. Ensuite, nous pouvions décider qu il fallait un examen de tomodensitométrie et nous pensions que nous étions rapides à ce niveau car nous avons un système de tomodensitométrie dans notre service d urgences, mais quand même à plusieurs mètres, puis nous ramenions le patient à son lit. En examinant nos résultats, nous avons découvert que nous perdions 12 à 15 minutes uniquement dans cette étape. Pour améliorer ce point, nous avons décidé de conduire le patient directement de l ambulance à la salle de tomodensitométrie, ce que font déjà plusieurs centres européens et bon nombre de centres américains, où le patient est évalué, classé sur l échelle d AVC et l imagerie est faite sur la table, avec des tests au PDS si nécessaire. Le patient est ensuite conduit à sa chambre avec un ensemble complet d informations permettant de décider de façon éclairée si le patient doit être traité ou non.

16 Notre deuxième problème est une quantité incroyable de tâches devant être exécutées durant les 60 premières minutes, ce qui s applique notamment aux cas d AVC ischémiques et hémorragiques. Entre l admission, l enregistrement, l évaluation, les analyses en laboratoire, les soins infirmiers, l examen des médecins, les consultations avec les neurologues et les urgentistes et le ballet d intervenants de tous les services, nous avons découvert que nous manquions cruellement d efficacité. Ce que nous avons fait à ce niveau et ce que plusieurs autres centres ont fait, c est de décomposer complètement notre processus en un système bien organisé comportant des procédures parallèles, où toutes les tâches ne sont plus forcément exécutées à la suite les unes des autres. Nous avons organisé toutes ces tâches concurremment, avec attributions de rôles, notamment en demandant que le classement des patients sur l échelle d AVC du NIHSS soit fait par un urgentiste durant une partie de la journée et par un neurologue durant le reste de la journée. De l autre côté, quelqu un se charge d obtenir les antécédents, les résultats d examen physique et de vérifier les dossiers médicaux pour déterminer les risques, les bénéfices potentiels, les médicaments possibles et l historique médical. Cette organisation est très importante dans notre recherche continuelle d efficacité.

17 Le troisième problème que nous avons identifié et qui affecte notre moyenne, nous empêchant de traiter plusieurs patients en moins de 30 minutes, c est que nous avons plusieurs patients ne pouvant pas parler à leur arrivée ou qui peuvent potentiellement prendre déjà des anticoagulants et dans ces cas, notre durée porte-labo pour l analyse du temps de prothrombine RIN était extrêmement longue. En fait, il nous fallait 33 minutes pour arriver à un laboratoire dont nous devions attendre le résultat pour prendre une décision de traitement. Nous avons donc décidé de réaliser les tests du PDS dans notre service d urgences. Nous avons pu organiser les tests à côté du lit du patient, ce qui nous a permis de pouvoir prendre une décision moins de 2 minutes après l arrivée, ce qui a considérablement amélioré notre efficacité.

18 Voici les données que nous avons publiées après nos changements dans la revue Stroke il y a quelques années. Elles sont aujourd hui nettement plus solides et complètes mais elles indiquent que notre durée prétraitement était plutôt bonne, à 60 minutes. [29] Mais avec ces trois changements simples, nous avons pu réduire notre DPS moyenne à 39 minutes, avec plusieurs patients traités moins de 20 minutes après leur arrivée. Pourquoi ce résultat est-il important? Nous avons parlé des hémorragies intracrâniennes, mais le système que nous avons mis en place pour les AVC ischémiques devrait aussi être appliqué aux cas d hémorragies intracrâniennes aux urgences. [30] Cet organigramme est très important allant à l imagerie, puis si nous allons à gauche vers la procédure d AVC ischémique, ou à droite vers la procédure d AVC hémorragique. Nous avons maintenant un processus d évaluation des patients efficace dans le temps et s il s avère que le patient a une hémorragie intracrânienne, cette organisation est très importante. Nous devons développer ce système, avec cette infrastructure, pour traiter les patients.

19 Pouvons-nous utiliser cette infrastructure pour traiter les hémorragies causées par un anticoagulant? Comme l a souligné la D re Rost, le médicament qui a été le plus testé depuis des décennies et que nous connaissons tous très bien est la warfarine. Nous savons que si nous recevons un patient victime d une hémorragie causée par la warfarine, plusieurs principes ont été maintes fois confirmés et sont largement reconnus : une très vaste hémorragie intracrânienne conduit au plus mauvais pronostic ; c est devenu un fait indiscutable. [31] Les problèmes d expansion sont fréquents, plus nous mettons du temps à inverser l hémorragie chez les patients totalement anticoagulés. [32] Les traitements classiques ont des effets indésirables, notamment de surcharge circulatoire pour les produits sanguins, d infections sanguines et de réactions allergiques. [33] Le traitement rapide de ces patients aux urgences ne vas pas sans risque de complications. Notre traitement classique est loin d être idéal pour faire descendre le RIN à une valeur normale dans un délai acceptable. Dans mon service, cela signifie avant que le patient quitte les urgences vers l unité de soins intensifs neurochirurgicaux. Aujourd hui, avec les nouveaux agents disponibles aux États-Unis, en Europe et partout dans le monde, nous avons de nouveaux défis.

20 Nous avons entendu la D re Rost nous parler de pharmacocinétique et je ne vais donc pas m étendre sur ce sujet, mais la warfarine est utilisée depuis longtemps. Le début de son action se manifeste après 24 à 72 heures et son efficacité maximale est atteinte après 3 à 4 jours, ce qui constitue une facette importante du problème d adaptation et d initiation de traitement avec ce médicament. Ce médicament présente cependant l avantage d avoir un antidote que vous connaissez tous, bien que je m apprête à vous démontrer que les antidotes à notre disposition s avèrent plutôt inefficaces à l usage. Ce médicament présente aussi plusieurs problèmes d effets indésirables et d interactions avec d autres médicaments, mais il existe des tests de chevet que nous pouvons utiliser pour déterminer les niveaux thérapeutiques, suprathérapeutiques ou aucunement thérapeutiques. Quels sont nos choix? Nous avons la vitamine K, le facteur VII, le plasma frais congelé (PFC) et maintenant les concentrés complexes de prothrombine (CCP), lesquels sont utilisés nettement plus fréquemment dans les urgences en Amérique et en Europe.

21 La vitamine est utilisée depuis longtemps et fonctionne bien surtout lorsqu elle est administrée par voie intraveineuse. Il faut des heures, voire une journée complète pour obtenir une réaction efficace, de sorte que lorsque les patients quittent les urgences ou même après leur première journée aux soins intensifs neurochirurgicaux, ils n ont pas encore corrigé leur problème d anticoagulation par la seule prise de vitamine K. Un effet de rebond est aussi possible si le patient n a pas reçu de vitamine K mais qu il a reçu un autre médicament, par exemple du facteur VII ou du PFC. Il est préférable de l administrer par voie intraveineuse et non par voie orale ou souscutanée. Nous avons tous entendu parler du risque d anaphylaxie, même s il est très faible si le traitement est administré lentement ou par voie intraveineuse. Le PFC est fréquemment utilisé et il est assez efficace. Il contient tous les facteurs anticoagulants. Son seul problème, c est le temps. Même dans un cadre idéal, il lui faut du temps pour décongeler et des tests de compatibilité doivent être réalisés, lesquels demandent entre 40 et 60 minutes aux urgences dans un cadre idéal avec une banque de sang sur place. Des volumes importants doivent être perfusés et il faut se rappeler que les patients suivant un tel traitement ont des problèmes cardiaques, chez qui la perfusion de tels volumes peut occasionner des complications. Même chez les personnes recevant un traitement idéal de vitamine K et de PFC, le temps médian pour que le RIN soit à moins de 1,3 peut atteindre 30 heures. [34,35]

22 Le facteur VII recombinant a une double action : il initie la voie tissulaire du facteur VII et produit une agrégation directe des plaquettes. Il a cependant une demi-vie très courte et remplace un seul facteur. En outre, il n inverse pas totalement l action de la warfarine et affecte la capacité de vérifier le RIN en laboratoire. Par conséquent, il n est pas possible de vérifier l anticoagulation après avoir administré du facteur VII, du moins tant que le médicament est dans le système. [36] Ceux d entre vous qui travaillent en Europe connaissent très bien les CCP à 4 facteurs depuis quelques années déjà, mais jusqu à très récemment, soit jusqu à avril 2013, nous avions uniquement des CCP à 3 facteurs aux États- Unis, mais maintenant, nous avons des CCP à 4 facteurs. Par conséquent, nous administrions ensemble des CCP et du facteur VII, ce qui était trop compliqué et trop coûteux pour de nombreux hôpitaux. Nous avons un choix de plusieurs produits de ce type. Ce traitement est immédiatement disponible, il a une dose relativement fixe et il est reconstitué en petit volume, mais il présente le risque de causer une thrombose.

23 Les publications spécialisées confirment que l utilisation de CCP pour l inversion de la warfarine est devenue presqu une norme dans plusieurs hôpitaux universitaires et dans de nombreux hôpitaux communautaires plus petits aux États-Unis. Vous pouvez voir sa durée de demi-vie pour les facteurs indiqués, ce qui signifie qu avec des CCP, il faut aussi administrer de la vitamine K pour prolonger cette demi-vie. Ses doses sont relativement prévisibles, son action est simple à retenir et son action est plus rapide que le PFC. Qu en est-il des nouveaux agents? Ces agents me tiennent réellement en éveil la nuit lorsqu ils sont administrés aux patients que nous recevons. Heureusement, les taux de complications de ces médicaments sont plutôt bas, mais lorsque de tels patients arrivent chez nous, soit à cause d une chute traumatique ou d une hémorragie intracrânienne spontanée causée par ces agents, le défi est de taille pour les urgentistes.

24 Mentionnons d abord le dabigatran, le seul inhibiteur pharmaceutique direct actuellement utilisé pour les AVC. Nous en avons déjà entendu parler et je ne vais pas en détailler la pharmacocinétique. Je vais simplement souligner le fait que cette substance est excrétée par les reins et que nous pourrons chercher à profiter de cette caractéristique lorsque nous tentons d en inverser l action. En ce qui concerne l inversion, il n existe pas de méthode établie pour surveiller ce médicament, même si le temps de thrombine (TT) est utilisé dans plusieurs centres. Cette mesure est disponible dans un délai semblable au RIN/temps de prothrombine et d autres analyses de coagulations connues. Nous l utilisons chez nous sur les patients qui ne peuvent pas parler ou dont la dernière dose d inhibiteur direct de thrombine (IDT) est inconnue. Nous l utilisons également en aval pour déterminer si un patient est un candidat à une thrombose, mais nous ne l employons pas de manière routinière pour gérer les niveaux. Plusieurs choix s offrent à nous pour inverser l action de ce médicament. Le charbon activé est facilement disponible et nous en maîtrisons tous bien l utilisation, mais ceux d entre vous qui ont administré du charbon actif à une personne ayant une lésion occupant un espace croissant connaissent les difficultés potentielles au niveau du cerveau. Le PFC n est pas très utile contre ce médicament, mais le facteur VII l est davantage. Une hémodialyse est recommandée par le fabricant mais l introduction d un cathéter dans un patient entièrement coagulé pour lui faire subir une hémodialyse peut souvent devenir un défi logistique. Si nous avons suffisamment de temps, nous pouvons évidemment attendre la métabolisation du médicament. En outre, bien que cette information soit peu connue, il existe de petites études très convaincantes démontrant les avantages de l administration de CCP et une sous-population de patients.

25 L autre groupe de médicaments que nous rencontrons est celui des inhibiteurs de facteur Xa, où l on retrouve trois médicaments approuvés : le rivaroxaban, l apixaban et l édoxaban. Ces trois médicaments sont formidables pour réduire les incidents qu ils traitent, mais lorsqu ils causent des hémorragies, notre capacité à réduire les complications des hémorragies intracrâniennes ou des hémorragies associées à un traumatisme est assez limitée. Comment pouvons-nous inverser l action de ces médicaments?

26 Voici les choix qui s offrent à nous. La surveillance constitue un défi de taille. Les analyses de coagulation standard disponibles aux urgences et dans les hôpitaux ne sont pas fiables. L administration d antifacteur Xa est une option théoriquement intéressante, mais ce produit n est pas disponible pour une utilisation rapide dans la plupart des hôpitaux et services d urgences. Nous avons donc deux choix, le facteur VIIa et les CCP, qui se sont avérés potentiellement disponibles pour traiter ces cas. Je vais vous montrer une des ressources utilisées ici que les personnes recevant des CCP à raison de 50 unités par kg ont pu normaliser via des analyses de coagulation relativement rapides aux urgences et après leur admission quasiimmédiate à l unité de traitement des AVC. [40]

27 Pour résumer notre situation, nous sommes dans un environnement de nouveaux médicaments et nous essayons d en gérer au mieux les complications. Actuellement, nous n avons pas de protocoles entièrement satisfaisants pour inverser efficacement ces complications. Nos solutions aujourd hui sont pour la warfarine, l administration de PFC et de vitamine K, ou encore les CCP. Pour le dabigatran, un IDT, nous avons le charbon activé, l hémodialyse, le PFC, le facteur VII, les CCP et l acétate de desmopressine. L existence d un choix aussi vaste signifie qu aucun n est vraiment idéal. En ce qui concerne les inhibiteurs de facteur Xa, dont j ai mentionné trois produits, nous avons deux choix : le facteur VIIa et le CCP à 4 facteurs. En résumé, le facteur temps est crucial : il est crucial pour le cerveau, tout comme pour une hémorragie intracrânienne. Je crois que nous devons chercher à utiliser l infrastructure que nous avons mise en place pour les AVC ischémiques. Créer un processus réduisant le plus possible les délais, faire rapidement intervenir des produits inverseurs, adapter nos choix aux nouveaux médicaments et bien comprendre que les stratégies d inversion sont différentes avec cette catégorie de médicaments. Nous devons avoir un plan en place et l appliquer pour traiter les patients. Voilà. C est tout. Je vous remercie pour votre attention.

28 PARTIE III. PRÉSENTATION DU DR ALBERS Gregory W. Albers, MD : Bien. Poursuivons. Nous allons maintenant parler de la thérapie antithrombotique pour le traitement des AVC aigus et la majorité de mes propos sont basés sur des données historiques établies : plusieurs études ont été réalisées au fil des ans et un examen de leurs résultats peut nous donner des pistes sur ce que l avenir nous réserve. Ce que nous avons entendu sur ces nouveaux agents révèle qu ils causent moins d hémorragies et qu ils ont un excellent potentiel de prévention des AVC. Mais pourrions-nous les utiliser pour traiter les AVC? Pourquoi utiliserions-nous un anticoagulant dans une situation d AVC aigu? Plusieurs études se sont intéressées à la prévention de l aggravation d un thrombus. D autres se sont intéressées à la prévention des AVC rapidement récurrents. Certains patients présentent un risque significatif de récurrence et, dans l ensemble, nous espérons améliorer les résultats neurologiques, de sorte que les analyses finales de certains essais ont simplement suivi l état de santé général des patients.

29 Divers anticoagulants ont été testés dans le passé, notamment l héparine non fractionnée (HNF), les héparines de bas poids moléculaire (HFPM) et les héparinoïdes. Voyons ensemble quelques résultats obtenus. Nous allons débuter par un numéro très célèbre du New England Journal of Medicine, lequel contenait des résultats de 2 essais positifs de traitement des AVC. [41,42] Qui sait quels étaient ces essais? Oui, l essai sur l activateur tissulaire du plasminogène (tpa) est le plus connu, mais ce n est pas l essai de cette étude ayant fait part des plus grands bénéfices. Est-ce que quelqu un connaît l autre étude positive publiée le 14 décembre 1995 dans le New England Journal of Medicine? C était l essai sur la fraxiparine connu sous le nom FISS. Cet essai a été réalisé avec une héparine de bas poids moléculaire, la fraxiparine ou la nadroparine. C était dans le même numéro, un numéro important du New England Journal of Medicine. On y analysait les bénéfices d une administration sous-cutanée d héparine de bas poids moléculaire à des patients moins de 48 heures après le début d un AVC aigu : des résultats plutôt impressionnants. Vous pouvez voir un bénéfice absolu global de 20 % avec une dose. C était un effet spectaculaire, mais il n y avait que 100 patients par groupe et l essai devait donc être répété. L étude de répétition a été réalisée par des Européens, des Australiens et des Canadiens. La première étude avait été réalisée à Hong Kong et quelle déception! La deuxième étude n a pas démontré de bénéfice. On peut voir ici qu il n y a eu aucune amélioration de résultat positif avec l administration sous-cutanée d héparine de bas poids moléculaire moins de 48 heures après le début d un AVC. Ces faits sont maintenant passés à l histoire. C était il y a 20 ans.

30 L autre essai important portait sur l administration d héparine non fractionnée (HNF) et il s agit évidemment du célèbre essai international sur les AVC numéro 1 (ou IST1 pour International Stroke Trial 1 en anglais), où l on a administré soit de l aspirine, soit 2 différentes doses d HNF par voie sous-cutanée à des patients victimes d AVC. Ici, on voit bien que l administration d héparine produisait un bénéfice significatif. [43] On voit un taux plus bas d AVC récurrents, avec une forte signification statistique, mais les inconvénients sont problématiques. On a observé des saignements et même si la plupart de ces saignements sont attribués à la plus forte dose d héparine, on peut voir que le saignement a neutralisé les effets, de sorte qu il ne subsiste aucun bénéfice réel à l administration sous-cutanée d HNF à des patients victimes d AVC. Voilà pour l essai international sur les AVC. Une année plus tard, on assiste à la publication de l essai TOAST. [44] À la différence de l essai précédent où l héparine avait été administrée par voie sous-cutanée, ici l héparine a été administrée par voie intraveineuse, avec un ajustement de dose très méticuleux. Harold Adams a supervisé cet essai et les espoirs étaient élevés que cet héparinoïde, le danaparoïde, administré moins de 24 heures après le début d un AVC ischémique aigu, allait produire un bénéfice positif. On voit ici un léger bénéfice sur 7 jours, mais qui ne s est pas maintenu sur 3 mois, de sorte que l essai a été négatif.

31 Bien sûr, cette étude est devenue célèbre pour les sous-types TOAST. [44] C était la première véritable étude sur un traitement antithrombotique aigu examinant plusieurs sous-types d AVC. Plusieurs espéraient que les anticoagulants auraient des effets significatifs sur les AVC avec athérosclérose des grosses artères et les AVC cardioemboliques. L idée était qu une occlusion de petites artères n aurait probablement pas de gros effets. Vous pouvez voir l étiologie indéterminée. La première surprise de l étude TOAST fut de ne découvrir aucun bénéfice significatif dans le groupe des AVC cardioemboliques, mais regardez! On découvre un bénéfice significatif dans le groupe des AVC avec athérosclérose des grosses artères. Ce bénéfice est statistiquement significatif. Les patients ayant reçu un héparinoïde par voie intraveineuse ont mieux réagi. Leur résultat a été significativement meilleur que celui du groupe placébo. À l instar de l étude de Hong Kong sur les héparines de bas poids moléculaires, cette étude devait être répétée et on croyait au début que des Français allaient le faire. Comment aurait été appelé cet essai s il avait eu lieu? Nous aurions eu le TOAST français, mais le projet a été abandonné et n a pas eu lieu, mais le groupe de Hong Kong est revenu à la charge pour répéter ceci : examiner l action d une héparine de bas poids moléculaire dans le contexte d une athérosclérose des grosses artères. C était le même groupe qui avait déjà travaillé sur les études FISS et FISS-bis. Cette étude a été nommée FISS-tris. [45] Vous pouvez voir que cette étude, encore réalisée sur une population asiatique, avec beaucoup de cas d athérosclérose intracrânienne, examinant l administration d héparine de bas poids moléculaire à des patients victimes de sténose des grosses artères, mais malheureusement sans bénéfice significatif. On a observé des tendances et diverses analyses de sous-groupes sont encore publiées, laissant entendre que ce traitement pourrait être efficace, mais rien n a été confirmé dans le suivi. Ici, on s intéressait principalement à des patients victimes d AVC non cardioembolique. À cette époque, généralement, les essais acceptaient aussi les AVC cardioemboliques, mais au moins 80 % des patients étaient sans cardioembolie.

32 Que dire des études sur les AVC cardioemboliques chez les patients sous anticoagulant? C est probablement la question m ayant été posée le plus souvent durant mes 25 années et plus de carrière à titre de neurologue spécialiste des AVC : Comment traitez-vous un AVC chez un patient ayant un problème connu de fibrillation auriculaire? Comment traitez-vous cette situation spéciale? Quand débutez-vous les anticoagulants? C est une question difficile. Les données scientifiques disponibles ne nous aident pas beaucoup. Voici un résumé des données disponibles sur la décision de donner oui non un anticoagulant en cas d AVC cardioembolique aigu : les personnes testées dans ces essais étaient principalement des patients atteints de fibrillation auriculaire, plus spécifiquement de fibrillation auriculaire non vasculaire. Dans la très grande étude IST de patients, environ 15 % des patients ont un problème de fibrillation auriculaire. Ils ont bénéficié de l héparine, mais ils avaient le même risque de saignement que l ensemble du groupe. Lorsque ce facteur est ajouté au risque de saignement, leur bénéfice est neutre. L autre élément qui a causé une petite surprise, c est que le groupe sans héparine a présenté un taux de récurrence d AVC de seulement 5 % durant les 2 premières semaines. [46] Les informations plus anciennes à notre disposition faisaient état d un taux de 10 %, mais nous pouvons voir dans ces essais plus modernes (ici, moderne signifie il y a une vingtaine d années) qu on ne retrouve plus le taux élevé de récurrence que nous avions auparavant. Dans le groupe cardioembolique de l étude TOAST, aucun bénéfice n a été observé avec le danaparoïde par rapport au placébo. [44] Quant à l étude HAEST, une étude européenne examinant tous les patients avec fibrillation auriculaire, elle a révélé un taux de récurrence plus élevé, mais le résultat n a pas été différent avec une héparine de bas poids moléculaire comparée à de l aspirine. [47] Ensuite, il y a eu l essai TAIST, semblable à l étude TOAST par la présence de tous les sous-groupes d AVC, lequel n a révélé aucun bénéfice dans le groupe cardioembolique. [48] En fait, lorsque l on examine les données des essais cliniques randomisés, rien ne vient vraiment étayer l administration d anticoagulants pour traiter les patients victimes d un AVC cardioembolique aigu.

33 Est-ce que les patients à risque élevé ont été inclus dans ces essais? Non, ils n étaient pas inclus, parfois du fait même de la conception de l étude, parfois aussi parce que le médecin n a pas voulu les admettre sachant qu au moment de ces essais, il était généralement admis que les patients ayant un risque élevé de cardioembolie devaient être traités le plus rapidement possible avec des anticoagulants, de sorte que les patients ayant eu plusieurs embolies récentes ou ayant des valves cardiaques mécaniques, les patients atteints de fibrillation auriculaire avec le cœur très malade, les patients ayant des caractéristiques de risque élevé et les patients ayant eu des thrombus intracardiaques confirmés étaient exclus de ces essais. Dans la plupart des cas, lorsqu un thrombus cardiaque était décelé sur l ECG d une personne victime d un AVC aigu, ces patients ne sont pas randomisés dans le groupe de placébo. Nous ne savons pas ce qui a été fait avec les patients à risque élevé. Nous savons qui si un anticoagulant est administré à un patient victime d un AVC, son risque d hémorragie extracrânienne est augmenté à environ 2 %. On évalue aussi qu il existe environ 2 % de risque d hémorragie cérébrale. Les cartes semblent pipées contre les anticoagulants, mais dans le cas d un patient à risque très élevé, il paraît logique de débuter l anticoagulant relativement tôt. Si nous évitons les patients ayant un risque élevé, peut-être que nous devrions débuter plus tôt.

34 Qui sont les patients à risque élevé? Si on leur administre un anticoagulant, vous devez penser au risque d hémorragie cérébrale hâtive. Ici encore, nous n avons pas beaucoup de données cliniques, mais nous avons de sérieuses raisons de croire que si vous avez un très grand infarctus, tout le territoire de l artère cérébrale moyenne est hypodense ; nous avons donc un patient à risque élevé de transformation hémorragique hâtive, avec formation d hématomes pouvant s agrandir et toucher des tissus non affectés par le premier AVC ischémique. Nous avons tendance à manifester une grande prudence lorsqu il est question de décider de l administration d anticoagulant à un patient victime d un gros AVC. Nous savons qu une reperfusion spontanée, si elle n est pas induite par un traitement thrombolytique, aura généralement lieu dans la zone de 12 à 48 heures, et nous avons certaines informations, provenant principalement du groupe de travail et du groupe d étude sur les embolies cérébrales, suggérant que si vous avez un patient entièrement sous anticoagulant, ce patient présente probablement un risque élevé. Ça fait partie de l idée. Il ne faut pas anticoaguler immédiatement ces patients. Évidemment, si la dose d anticoagulant est excessive ou si le patient reçoit un activateur tissulaire du plasminogène (tpa) (nous avons de sérieuses raisons de nous méfier des anticoagulants), des bolus d héparine ne sont pas recommandés pour traiter un patient victime d un AVC. Enfin, des faits anecdotiques tirés de publications spécialisées suggèrent que si la pression artérielle du patient est très élevée, l administration d anticoagulant à un tel patient pourrait être très risquée dans un contexte d AVC cardioembolique récent.