Recherche et PNMR2 Une Priorité nationale à amplifier. Hélène Dollfus

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1 Recherche et PNMR2 Une Priorité nationale à amplifier Hélène Dollfus

2 Ministry of Health and Solidarity Ministère de la Santé PNMR2 131 CRMR, 501 CC 56 Laboratoires CHU Ministère de la la Recherche Associations

3 AXE B PNMR2 Développer la recherche sur les MR B1- Créer une structure nationale d impulsion de la recherche en interface avec acteurs privés et publiques => Fondation Maladies Rares B2- Promouvoir les outils permettant d augmenter les connaissances sur les maladies rares et inscrire dans les programmes de l ANR un montant minimum dédié MR optimiser collecte données et conservations échantillons biologiques Développer modèles cellulaires et animaux Favoriser accès équipes de recherche aux plateforme de séquençage

4 AXE B PNMR2 B3- Promouvoir le développement des essais thérapeutiques Développer recherche thérapeutique (phases I et II) en collaboration avec industrie pharmaceutique B4- Favoriser la recherche translationnelle identifier CIC MR et relations avec CRMR développer projets de recherche en sciences humaines et sociales développer un blog interaction rapide entre experts

5 Les actions prioritaires dans le domaine recherche 1 Fondation Maladies Rares: Création en Fort Impact National et International- Catalyseur «académique industrie» 2 Investissement Avenir : COHORTES MR 3 Financements de recherche dédiés MR: ANR/PHRC; Fondation; HORIZON 2020; Irdric 4 Plateformes de pointe de recherche et de diagnostic dédiées MR 5 Développements thérapeutiques dédiés MR +++

6 1. Fondation maladies rares La mission Promouvoir la Recherche sur les maladies rares 6 axes majeurs d intervention Mise en lien des acteurs de la Recherche et du Soin Facilitation de l accès aux ressources indispensable s à la Recherche Expertise Technologies Facilitation de la collecte de données cliniques et biologiques Aide au montage des phases précoces d essais cliniques Stimulation de la Recherche en Sciences Humaines et Sociales Contribution à la politique nationale et internationale sur les maladies rares Financements

7 Répartition des projets lauréats par groupe de maladies rares Autres maladies rares Malformations rares de la tête et du cou Maladies de la trame conjonctive Déficits immunitaires rares Maladies osseuses rares Maladies rénales rares Maladies sensorielles (ophtalmologiques rares et surdités) Maladies pulmonaires rares Maladies neuromusculaires Maladies neurologiques rares Maladies héréditaires du métabolisme Maladies hématologiques non malignes rares SHS EXOMES SOURIS CRIBLAGE Maladies hépato-gastro-entérologiques rares Maladies endocriniennes rares Maladies dermatologiques Anomalies du développement et syndromes malformatifs Maladies cardio-vasculaires Maladies systémiques et auto-immunes rares

8 67 pistes thérapeutiques innovantes Molécules «innovantes» Molécules en repositionnement Dispositifs médicaux Mise à jour au 4 septembre 2013

9 Répartition nationale de tous les projets financés par la Fondation (hors SHS) en 2013 Répartition géographique des projets lauréats 1 projet 36 projets 5 projets 6 projets 4 projets 4 projets 4 projets En régions : 24 projets

10 POINT 2: PROJET RADICO

11 Articulation des programmes BaMaRa / RaDiCo Programme BaMaRa RaDiCo Contexte Tutelles Gestionnaire Objectif Coordination Financement Plan National Maladies Rares 2 Ministère de la santé DGOS -> APHP Santé publique P.Landais 0,5M /an/5 ans Grand emprunt Ministère de la recherche Inserm -> structure abritante Recherche S.Amselem A.Clement P.Landais J Weinbach 1,5 M /an/6 ans Gestion partagée / Mutualisation des ressources Système d'information partagé

12 Deux programmes complémentaires Groupes & Filières BaMaRa Santé publique Données : Set minimum Tous les patients CRMR1 CRMR2 CRMR3 CRMR4 CRMR5 CRMR6 CRMR7 CRMR8 CRMR9 CRMR10 CRMRn CRMRn+1 CRMR128 CRMR129 CRMR130 CRMR131 RaDiCo Recherche Données : Suivi longitudinal extensif (Phénomique) Sous-groupes de patients t0 t1 t2 t3 t4 t0 t1 t2 t3 t4 t5 t6 t0 t1 t2 t3 t4 t5 t6 t0 t1 t2 t3 t4 t5 t0 t1 t2 t3 t4 t5 t6

13 POINT 4: Séquençage Haut-Débit R&D en diagnostic - RECHERCHE Niveau 3 Niveau 2 Niveau 1 Génome Exome A titre diagnostic (CGH-) Niv1- et 2- FRONTIERE RECHERCHE Maladies très hétérogènes (>30 gènes) Diagnostic ciblé HD bioinf +++ Grands gènes nb limité Maladies hétérogènes (<15-20 gènes) HD «paillasse»

14 Haut-débit Plateformes régionales vague 1 Plateformes HD Vague 2 Plateforme nationale THD ANPGM- GT PNMR2 DGOS DGRI ANPGM GT PNMR2 DGOS DGRI Cahier des charges (N Levy T Frebourg JL Mandel) DGOS - DGRI En place En place En cours

15 CLINICAL NOVEL GENE PATIENT GENE THERAPY MECHANISMS RARE DISEASES & COMMON DISEASES

16 Recherche Translationnelle Recherche Recherche Clinique Fondamentale

17 Point 3: FinancementS de la recherche PHRC DGOS Recherche Clinique INSERM-DGOS transaltionnel Recherche Translationnelle FONDATION MRares ERAnet rare HORIZON 2020 PRTS ANR- DGOS Recherche Fondamentale ANR Programme BLANC

18 Recherche et MR Paradigme de recherche translationelle Exemple des: rétinopathies pigmentaires/ciliopathies RP Modèle d hétérogénéité Clinique Génétique Moléculaire Approches Thérapeutiques

19 PATIENTS ATTEINTS DE RETINOPATHIES PIGMENTAIRES CRMR - FILIERE CLINICAL NOVEL GENE PATIENT GENE THERAPY MECHANISMS

20 CLINICAL NOVEL GENE PATIENT GENE THERAPY MECHANISMS

21 Therapy to be developed for most of Retinal Dystrophies More then 200 genes More to be discovered. Wrigth et al, 2010

22 CLINICAL NOVEL GENE PATIENT GENE THERAPY MECHANISMS - Basic science studies - Models - Preclinical

23 CLINICAL NOVEL GENE PATIENT GENE THERAPY MECHANISMS

24 Approches thérapeutiques Thérapie génique: AAV ou lentivirus Préclinique puis phase I II III: (150 patients WW) PHASE III: Amaurose de Leber: 2001 (Acland et al Nat genet) => 2013: Phase III ( -3 ans et 2 yeux) PHASE I ou I/II: Maladie de Stargardt StarGen (Oregon University- CNO XV-XX) Syndrome de Usher USH1B (id) Choroidérémie (oxford university) MERTK (King Khaled Eye Specialist Hospital)

25 CLINICAL NOVEL GENE PATIENT GENE THERAPY MECHANISMS

26 Thérapies MR exp: RP Approches cellulaires : Greffe cellules HES-C-EPR (Phase I Stargardt) IPS => photorecepteurs (Tucker et al, 2013) Outil criblage

27 Thérapies MR RP Approches pharmaco-géniques: Saut d exon Translecture codon stop

28 Prothèses FDA approved 2013 (exp: argus second sight) )

29 Bardet-Biedl Syndrome an emblematic ciliopathy 1. Retinitis pigmentosa 2. Obesity 3. Polydactyly 4. Cognitive disorders 5. Hypogonadism 6. Renal anomalies 7. Anosmia 8. Hearing loss 9. Miscellaneous manifestations

30 Repositionnement de molécules GIV = combination of the 3 drugs Synergical action Increase in BIP, peif2α, and CHOP 10 Histological and functionnal improvement early stages Slow down of apoptosis Decrease of protein load and functional preservation Sauvage BBS Pas TT TRAITEES

31 Maladies rares Maladies communes Bbs12 -/- = recrutement MSC = adipogenesis inflammation = insuline resistance Proteins BBS = anti-adipogenic pathways Marion et al, Cell Metabolism, 2012

32 Impératifs futurs Accès diagnostic séquençage HD et Recherche séquençage HD = > Plateforme HD Nécessité d une cohorte nationale (SENSGENE)=> Cohorte RP Se donner les moyens d une recherche véritablement translationnelle Ne pas négliger histoire naturelle- corrélations phénotype génotype et rech fondamentale