Chapitre III Choix thérapeutique, monitorage et éléments pronostiques de la stimulation d ovulation Docteur H. Letur

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1 IT PROJECT Document de Travail 1 Juin 2007 Traiter et gérer les problèmes féminins ovulatoires : outils et techniques en dehors de la FIV Nom : Page 1 13/05/2007

2 SOMMAIRE Chapitre I L axe hypothalamo hypophysaire : modes d actions possibles Docteur M. Savale Marqueurs du stock folliculaire, diagnostic et étiologies des troubles de l ovulation. Les différents inducteurs d ovulation. Docteur M. Savale Chapitre II Discussion de cas cliniques autour du diagnostic stratégique d un trouble de l ovulation. Docteurs C. Avril. P. Zitoun Discussion de cas cliniques autour du diagnostic stratégique d un trouble de l ovulation. Docteurs C. Avril. P. Zitoun Chapitre III Choix thérapeutique, monitorage et éléments pronostiques de la stimulation d ovulation Docteur H. Letur

3 Discussion de cas cliniques : Les différents types et protocoles de stimulation d ovulation Docteurs H. Letur. M. Decrécy Chapitre IV Cas particuliers Complications - Limites Docteur C. Decanter Discussion de cas cliniques : Les cas difficiles de la stimulation Docteurs C. Decanter. D. Bellaiche IT PROJECT 1 er Juin 2007

4 Chapitre I L axe hypothalamo hypophysaire : modes d action possibles Docteur M. Savale 1 Stock folliculaire et folliculogénèse 2 Axe hypothalamo hypophysaire ovarien 3 Rôle de la FSH et de la LH 4 Théorie bicellulaire 5 Recrutement, sélection, dominance 6 Notion de seuil et fenêtre 7 Méthode et critères de déclenchement d ovulation 8 Phase lutéale, corps jaune IT Project 1er Juin 2007

5 Physiologie de l ovulation M. Savale 1 er juin 2007

6 Le stock folliculaire L ovaire humain contient des follicules à différents stades : Chez le fœtus : 12 ème sem : 6 à 7 millions d ovocytes A partir de la 16 ème sem : la folliculogénèse et l atrésie débutent A la naissance : 1 à 2 millions de follicules primordiaux A la puberté : A 20 ans : A ans : 100 Pour 400 à 450 ovulations!!

7 En Pratique. Il ne faut pas oublier cette diminution «physiologique» de la réserve ovarienne : Inciter nos patientes à ne pas retarder l âge de leur première grossesse «Accélérer» la prise en charge des patientes qui consultent tardivement Savoir reconnaître une réserve ovarienne pathologique chez une jeune patiente Mais que faut-il penser : d une réserve diminuée à 25 ans? d une bonne réserve à 40 ans? Adapter la thérapeutique à cette réserve ovarienne

8 La folliculogénèse Ensemble des processus par lesquels un follicule primordial du stock se développe pour atteindre l ovulation ou évolue vers l atrésie Double fonction de l ovulation : Maturation et expulsion du gamète femelle Sécrétion des stéroïdes Quid de l atrésie?

9 La folliculogénèse Le stock de follicules est constitué de follicules primordiaux, très hétérogènes par le diamètre de l ovocyte et par le nombre de cellules de granulosa qui l entourent. C est la réserve folliculaire Chaque jour des follicules primordiaux (15/j à 20 ans) quittent la réserve ovarienne pour évoluer soit vers l ovulation soit vers l atrésie Durée d évolution vers l ovulation : 50 à μ durée inconnue : 3 mois?? Facteurs inconnus?? Foll. primordial foll. primaire foll. secondaire préantral (thèque int.) à μ : 85 j Follicule préantral (200 μ ) foll. antral foll. préovulatoire Atrésie Atrésie L évolution vers l atrésie est la plus fréquente (apoptose)

10 La folliculogénèse Au cours de la folliculogénèse Les follicules deviennent sensibles aux gonadotrophines à partie du stade préantral. Le développement jusqu à l ovulation va alors durer 85 jours. A chaque cycle 5 à 20 foll. vont débuter leur croissance. Parmi cette population de follicules, celui qui présente la plus grande affinité pour la FSH (seuil le plus bas), et une plus grande activité aromatase, sera sélectionné pour devenir le follicule dominant. C est le follicule présélectionné.

11 La folliculogénèse Au cours de la folliculogénèse Acquisition de récepteurs aux gonadotrophines par le follicule Récepteurs à FSH présents ds granulosa des follicules préantraux Récepteurs à LH ds thèque dès son apparition Récepteurs LH ds granulosa des foll. à partir de 6-8mm Aptitude à produire ou à lier des peptides Activine (petit follicule) / Inhibine (gros follicule) Protéines de liaison de IGF (IGFBP1,2,3,4,6) Acquisition de la stéroidogénèse

12

13 Phase gonadotrophine-dépendante

14 En pratique De nombreux phénomènes sont encore mal connus et inaccessibles à nos thérapeutiques : durant la phase indépendante des gonadotrophines (effet régime, biguanides, mode de vie, hormone de croissance? Facteurs intra-ovariens ) Nos possibilités de surveillance sont restreintes (ETG : critère morphologique, E2 : critère fonctionnel) Nous avons un large éventail de thérapeutiques possibles qui agissent à des stades différents de la folliculogénèse Se référer toujours au «cycle physiologique»

15 AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE Gn-RH + HT HP - Prolactine Gn-RH FSH LH FSH LH ovaire E2 Inhibine B Pg E2 Pg endomètre T

16 En pratique Selon le niveau où se situe le trouble, une thérapeutique spécifique peut être indiquée

17 Théorie bicellulaire

18 LH Phase folliculaire précoce FSH 17 α hydro Cholest Androgènes + Aromatase Androgènes Oestrogènes Récepteur de LH

19 LH Phase folliculaire précoce FSH _ 17 α hydro Cholest Androgènes + + Aromatase Androgènes Oestrogènes Récepteur de LH Inhibine B +

20 LH Phase folliculaire tardive FSH LH _ 17 α hydro Cholest Androgènes + _ Et autres foll. + Aromatase Androgènes Oestrogènes Inhibine B +

21 La folliculogénèse gonado-dépendante foll. préantral (200 μ ) foll. antral foll. Préovulatoire ( μ ) On peut distinguer trois phases : A. Recrutement folliculaire B. Sélection d un follicule C. Dominance

22 La folliculogénèse A. LE RECRUTEMENT A partir des follicules sortis de la réserve (le pool des follicules préantraux), la FSH recrute des follicules. C est la phase gonadotrophine-dépendante.

23 La folliculogénèse A. LE RECRUTEMENT Le nombre de follicules recrutés est fonction : du taux de FSH de la sensibilité des follicules C est la notion de Seuil (Brown) Les follicules sont +/- sensibles à la FSH C est la notion du Cornet (Schoemaker). Un follicule est plus sensible mais rien ne permet de le reconnaître. C est le follicule présélectionné. Bien adapter la dose de FSH au départ

24 Seuil de Brown Cornet de Schoemaker _ 2 + Sensibilité à FSH 1 1 2

25 En pratique Bien adapter la dose de FSH au départ pour ne pas recruter trop Mais comment connaître le seuil chez une patiente? Notion de terrain Ajustement au cours des cycles

26 La folliculogénèse B. LA SELECTION La sensibilité du follicule augmente au cours de son développement. Notion de seuil non constant (Zelesnik) Si on administre trop de FSH, plusieurs follicules seront recrutés Si la dose de FSH reste au dessus du Seuil pendant une longue période (Notion de fenêtre), ils poursuivront leur maturation. C est, dans le cycle physiologique, la diminution de la FSH endogène qui est à l origine de la sélection folliculaire.

27 Notion de fenêtre 1 follicule sélectionné Seuil FSH Fenêtre Atrésie Développement folliculaire

28 Notion de fenêtre Plusieurs follicules sélectionnés Seuil FSH 2 FSH 1 Fenêtre 1 2 Atrésie Développement folliculaire

29 Seuil de Brown Cornet de Schoemaker Notion de fenêtre _ Sensibilité à FSH 1 1, 1

30 En pratique La sélection sera d autant plus facile que le nombre de follicules recrutés ne sera pas trop important. Importance de bien choisir la dose de départ Ajuster les doses de FSH pour ne sélectionner qu un follicule Importance de dépister précocement l émergence du ou des follicules sélectionnés pour ajuster les doses de FSH

31 La folliculogénèse C. LE FOLLICULE DOMINANT C est le plus sensible à la FSH Ne nécessite que de très Récepteurs à la LH + petites doses de FSH Il devient donc difficile sinon impossible d empêcher sa maturation finale. Il est impératif d assurer la sélection tôt.

32 La folliculogénèse D. L OVULATION Sous l effet d un taux élevé d œstrogène (et de progestérone) pendant une durée de 48 à 60 h une décharge de LH (et de FSH) se produit Dans cycle physiologique le pic de LH compris entre 25 et 150 mui/ml Il dure 48 h en moyenne Il va induire La reprise de la meiose du noyau de l ovocyte La lutéinisation des cellules de la granulosa La maturation terminale cytoplasmique La rupture folliculaire

33 En pratique Une bonne sélection permet d éviter une grossesse multiple Une sélection précoce permet d éviter une hyperstimulation (pas de follicules intermédiaires) Une bonne sélection permet de parfaire la maturation du follicule dominant Une bonne maturation folliculaire permet d obtenir une grossesse évolutive

34 Critères de déclenchement de l ovulation Il faut déclencher lorsque le follicule est mature : Un follicule de taille suffisante (16mm? 18mm??) Un taux suffisant d oestradiol (600pg/ml? 400pg/ml? 200pg/ml??) Une durée suffisante de montée d œstradiol (cf cycle physiologique) Un endomètre adéquat (8mm? 7mm? ) Une glaire ovulatoire

35 Méthodes de déclenchement HCG (5000 UI? UI?). Voie IM ou SC ½ vie = 36 à 56 h Ovitrelle 250mcg (HCG recombinante). Voie SC ½ vie = HCG naturelle Décapeptyl 0,1 mg (3 fois? 2 fois? 1 fois?) Induit une décharge endogène de LH Phase lutéale souvent anormale LH recombinante ½ vie = 6 à 10h 2 x 2500UI UI à 18 h d intervalle!!

36 L Ovulation C est la rupture du follicule (phénomènes inflammatoires) et l expulsion de l ovocyte. L ovocyte reprend la méïose : expulsion du 1 er globule polaire L ovulation est suivie de la formation du corps jaune

37 Le corps jaune Dans le follicule préovulatoire, importante congestion de la thèque interne dont les cellules deviennent polyédriques (début de sécrétion de la progestérone) Au moment de la ponte ovulaire, augmentation rapide de la thèque interne qui se lutéinise et disparition des cellules de la granulosa La membrane de Slavjanski devient perméable aux vaisseaux sanguins et se rompt Le corps jaune est formé des cellules de la thèque interne et des cellules de la thèque externe

38 Le corps jaune La qualité de la phase lutéale est dépendante de la phase folliculaire Le maintien du corps jaune nécessite de la LH Les mécanismes qui contrôlent sa durée sont peu connus

39 Le corps jaune Pas de consensus quant à la nécessité d un soutien de la phase lutéale On peut utiliser : De la progestérone De l uhcg (1/2 vie=48h) ou rhcg De la rlh (1/2 vie=6 à 10h)

40 Chapitre II Marqueurs du stock folliculaire, diagnostic et étiologies des troubles d ovulation. Les différents inducteurs d ovulation. Docteur M. Savale1 Quels sont les marqueurs du stock folliculaire. Quand les demander, quelles conséquences en tirer? 2 Diagnostic d un trouble d ovulation 3 Etiologies des troubles d ovulation 4 Les différents inducteurs de l ovulation : régime, mode de vie, anti estrogènes, biguanides, antiprolactinémiants, pompe LHRH, gonadotrophines, analogues et antagonistes de GnRH. T Project 1 er Juin 2007

41 Diagnostic et Etiologies des troubles de l ovulation M. Savale 1 er juin 2007

42 Les marqueurs du stock folliculaire Quand les demander : Systématiquement après 35 ans Cycles courts Stérilité sans cause FCS à répétition Maladies auto-immunes Histoire familiale de ménopause précoce Antécédents de chirurgie ou d infections pelviennes Endométriose Obésité Tabac. Toxiques Antécédent de chimiothérapie Mauvaise réponse aux stimulations Bilan pré FIV

43 Les marqueurs du stock folliculaire E 2 àj3 FSH à J3 Inhibine B à J3 AMH Delta E 2 après 300 UI de FSH Test au Clomid Test au Gn-RH AMH à J5 Echographie au 3 ème jour du cycle (vol. ovarien, AFC)

44 Les marqueurs du stock folliculaire FSH à J3 Sherman 75, Lenton 88, Scott 90, Batista 95, Klein 96, Gürgan 97, Sharif 98 Le taux de grossesses évolutives diminue quand FSH augmente FSH/LH Mukherjee 96, Yamashita 96, Scott 97 FSH/LH 3,6 Tx Abandon (12/14), Tx Grossesse (0)

45 Les marqueurs du stock folliculaire Toutes les études faites en PMA. Pas de données sur valeur prédictive en cycle spontané ou dans population de femmes infertiles

46 Les marqueurs du stock folliculaire Le dosage de FSH est-il un critère de refus? FX Aubriot (3592 FIV) Centre Cherest Age FSH < < FSH < < FSH < 20 FSH > 20 Général 24,7 13,2 13, ans 32,2 21, ,7 > 38 ans 12,1 8,3 10,5 0 Taux d enfant vivant en fonction de l âge et de la FSH

47 Les marqueurs du stock folliculaire E 2 àj3 La FSH n est valable qu au moment du Nadir de E 2. Certaines femmes ont E 2 élevé à J3, ce qui masque de FSH. Licciardi 95, Smotrich 95, Buyalos 97 E2 > 45 (ou 80) de réponse ovarienne et du taux de grossesse E 2 et FSH à J3 (Licciardi) Nombre E2 FSH N ovocytes G évolutives 224 <45 < ,80% 149 >45 <17 6,05 17,40% 48 <45 >17 4,35 16,70% 31 >45 >17 3,61 0%

48 Les marqueurs du stock folliculaire Inhibine B à J3 Péjorative si < pg/ml Seifer 97 Inhibine B E2, Ovocytes, Tx de grossesse de 50% 2 fois plus d abandons même si FSH normale La de l Inhibine B précède l de la FSH Hoffman 98 L de la FSH est due à la de l Inhibine B... Réserves sur le dosage Peu reproductible. Manipulateur dépendant Dépend de la date du dosage +++ Réserves sur l interprétation Faible valeur pronostique

49 Les marqueurs du stock folliculaire Toutes les études faites en PMA. Pas de données sur valeur prédictive en cycle spontané ou dans population de femmes infertiles Ces marqueurs sont des marqueurs quantitatifs de la réserve. Ils sont corrélés à l âge, au nombre d abandon, et d ovocytes recueillis. Mais ils ne sont pas prédictifs de l issue d une PMA. Ce sont des marqueurs quantitatifs et non qualitatifs.

50 Les marqueurs du stock folliculaire FSH, E2, Inhibine B ne sont pas indépendants. L AFC est mieux corrélé au nombre d ovocytes recueillis

51 Les marqueurs du stock folliculaire Est-ce uniquement un problème de nombre et/ou y a-t-il également un problème de qualité ovocytaire? De nombre : oui (définition) De qualité : oui chez femmes âgées (Taux d implantation ) mais plus difficile à appréhender chez les femmes plus jeunes

52 36 ans. Stérilité de 2 ans Anovulation. Echec de 3 cycles CC FSH 14,4 LH 11,4 Inh B < 15 J3 : 08/01 E 2 69

53 36 ans. Stérilité de 2 ans Anovulation. Echec de 3 cycles CC FSH 14,4 LH 11,4 Inh B < 15 08/01 E eme Cycle Nov HCG Toujours privilégier la clinique Grossesse G

54 Accouche en 8/2002 Revient pour nouvelle grossesse en 03/03 Grossesse spontanée après une mini stimulation (38 ans) Accouchement en 4/04 Grossesse spontanée en 1/07 à 42 ans!! Soit 6 ans ½ après le 1 er bilan hormonal!

55 AMH Famille des TGF ß Sécrétée par cellules de la granulosa Par les follicules primaires, les follicules pré-antraux et les follicules antraux de petite taille (entre recrutement et sélection)

56 AMH AMH présente dans les follicules recrutés mais non sélectionnés = marqueur du nombre de follicules en croissance = pool folliculaire Avantage : AMH est stable tout le long du cycle spontané AMH diminue avec l âge, de façon corrélée à AFC = marqueur de âge +++ AMH permet de prévoir la réponse à l AMP Corrélé avec AFC, avec nombre de ovocytes Mieux que FSH, E2, Inhibine B AMH : marqueur de réponse ovarienne à l HS pdt la phase folliculaire d une HS (ts les foll recrutés sont sélectionnés)

57 AMH AMP : marqueur pronostic de grossesse??? Oui : HAZOUT (AMH < 1,1ng : pas de grossesse) Non : VAN ROOIJ 222 F (SC, facteur masculin modéré) : suivi de stérilité Seuls âge et «Tt ou non Tt» sont prédictifs de survenue de grossesse PENARRUBIA 80 F : AMH bonne valeur pronostique de réponse ovarienne mais pas de la survenue d une grossesse AMH basal = AFC AMH J5 = E2 J5 (après 4 jours de stimulation)

58 Les marqueurs du stock folliculaire L Echographie en début de phase folliculaire +++ Volume ovarien AFC La réponse à la stimulation reste le marqueur le plus fiable Malgré pléthore de tests de réserve ovarienne les mauvaises répondeuses seront définitivement révélées par la stimulation.

59 Insuffisance ovarienne débutante : Quel pronostic Mauvais pronostic : qualité ovocytaire en cause femme âgée avec FSH franchement augmentée ou MR stérilité sans cause et traitée de longue date des «possibilités» répétées de grossesses ++++ Pronostic non connu : nombre d ovocytes en cause femme jeune avec FSH augmentée peu «d exposition» à grossesse (indication d ICSI chez femme jeune répondant mal aux stimulations ou indication de FIV chez stérilité tubaire absolue ou désir de grossesse récent chez femme de 40 ans) Importance de l historique : Clinique +++ Valeur +++ de ETG : AFC

60 Les marqueurs du stock folliculaire En dehors de la femme âgée avec une FSH élevée, nous ne disposons pas actuellement de test permettant d évaluer avec certitude les chances de grossesse d une femme donnée ne répondant pas bien à la stimulation ovarienne. Ou bien est-ce la répétition des échecs (la clinique+++)

61 Réserve ovarienne : Conclusions Mais ces tests ont valeur +++ pour CAT Accélérer les procédures +++ Adapter les doses et les protocoles

62 Diagnostic d un trouble de l ovulation Histoire des cycles : anamnèse Régularité Longueur Spanioménorrhée Aménorrhée Courbe de température (10% non interprétables) Ovulatoire ou non Date de ovulation Longueur de la phase lutéale Dosage de progestérone (BE) Échographie Monitorage d un cycle «à blanc»

63 Diagnostic d un trouble de l ovulation Classification Ovulation normale Dysovulation ou insuffisance lutéale Anovulation avec règles Aménorrhée (test à la progestérone) Bilan pour rechercher l origine Le niveau choix du traitement

64 Diagnostic étiologique Dosages hormonaux FSH, LH, Prolactine, E2, Androgènes, Inhibine B, AMH Echographie des ovaires Imagerie hypothalamo-hypophysaire Examens complémentaires Surrénale : test au Synacthène Thyroïde Bilan général

65 Diagnostic étiologique : Quels dosages? Insuffisance lutéale : prolactine réserve ovarienne Troubles du cycle : Sécrétion œstrogénique conservée : aménorrhée, spanioménorrhée, anovulation prolactine gonadotrophines androgènes Sécrétion œstrogénique effondrée : aménorrhée hypo œstrogénique prolactine gonadotrophines IRM Stérilité sans cause, cycles courts, âge > 35ans, FCS à répétition, MR : réserve ovarienne

66 Diagnostic étiologique : Que recherche-t-on? 1. Une hyperprolactinémie (rechercher la cause) 2. Une dystrophie ovarienne polykystique 3. Une aménorrhée haute 4. Une insuffisance ovarienne débutante

67 Aménorrhée hypo œstrogénique 1. Insuffisance ovarienne avérée E 2 FSH LH 2. Aménorrhée hypothalamo-hypophysaire profonde E 2 FSH LH

68 Aménorrhée hypo œstrogénique 1. Insuffisance ovarienne avérée E 2 FSH LH Clinique Toujours rester prudent dans l annonce du pronostic Pas de prise en charge mais possibilité de cycles artificiels non bloquants

69 Mme HAG 36 ans. Désir d enfant depuis 2 ans Cycles réguliers mais anovulatoires. Traitements antérieurs : 4 cycles de Clomid Stimulation par FSH : 69 ampoules de 75 UI : E 2 = 20 Arrêt de la stimulation le 24/6 Règles le 14/7 J6 : FSH /8 6/9 : grossesse spontanée!!! Aménorrhée après l accouchement : FSH 135

70 Aménorrhée hypo œstrogénique 2. Aménorrhée hypothalamo-hypophysaire profonde E 2 FSH LH Les dosages ne permettent pas de distinguer l insuffisance hypothalamique de l insuffisance hypophysaire : Clinique +++ Test au Gn-RH non discriminant IRM +++

71 Aménorrhée normo œstrogénique 1. Aménorrhée hypothalamo-hypophysaire peu profonde E 2 = FSH = ou LH = ou 2. Dystrophie ovarienne polykystique E 2 = ou FSH = ou LH = ou T = ou D4 = ou

72 Aménorrhée normo œstrogénique 1. Aménorrhée hypothalamo-hypophysaire peu profonde E 2 = FSH = ou LH =ou 2. Dystrophie ovarienne polykystique E 2 = ou FSH = ou LH =ou T = ou D4 = ou Clinique +++ ETG +++

73 RAPPEL PHYSIOLOGIQUE Gn-RH _ HT HP - Prolactine Gn-RH FSH LH FSH LH ovaire E2 E2 Pg endomètre T

74 Tt du stress, ψ LES TRAITEMENTS DE L OVULATION Gn -RH _ HT HP Anti-oestrogènes - Prolactine Pompe Gn -RH Anti-prolactine Agonistes Antagonistes FSH LH ovaire FSH HMG LH HCG endomètre E2 Régime Biguanides Tt surrénale

75 Tt du stress, ψ LES TRAITEMENTS DE L OVULATION Anti-oestrogènes Anti-prolactine Gn -RH _ HT HP Pompe Gn -RH Agonistes Antagonistes FSH LH ovaire FSH HMG LH HCG E2 endomètre Androgènes Régime Biguanides Tt surrénale

76 CONCLUSIONS Diagnostic précis de l ovulation (recrutement spontané?) Diagnostic étiologique (choix du traitement) Bilan des autres fonctions de la fertilité (peuvent influer sur le choix) Apprécier le «terrain» réponse attendue normale risque d hyperstimulation mauvaise répondeuse

77 CONCLUSIONS Bilan général : Poids, Taille, BMI Évaluer le mode de vie : Stress Sport TCA État psychologique Expliquer les traitements envisagés Leur mode d action Leurs contraintes Les résultats attendus Les possibilités ultérieures

78 CONCLUSIONS Quelle que soit l'indication, la stimulation doit être adaptée au statut ovulatoire de la patiente Pas de schéma Pas de protocole

79 Chapitre III Cas cliniques : Diagnostic stratégique d un trouble d ovulation. Docteurs C. Avril. P. Zitoun 1 Reconnaître et classer une dysovulation 2 Reconnaître un OPK 3 Reconnaître une insuffisance ovarienne 4 Les dysovulations hautes 5 Indications du régime alimentaire 6 Reconnaître une insulino résistance 7 Quand penser aux biguanides IT Project 1 er Juin 2007

80 Cas cliniques Diagnostic et attitude stratégique

81 Cas clinique 1 Madame A. âgée de 26 ans PR à 15 ans, cycles 30 à 35 jours 163 cm, poids 67 kg Contraception jusqu en 09/05 Cycles de 35 à 40 jours Monsieur A. age de 26 ans, pas d ATCD particulier *Quel bilan?

82 Ovaires : Volume ovarien ( surface ) : 8 cm Nombre de follicules <8mm : 7 parovaire Répartition normale des follicules J 3 : FSH=6,LH = 5, E2 = 42 Aspect du stroma et vascularisation normale au doppler énergie HSG et spermogramme parfaits *Quel diagnostic *Quelle attitude thérapeutique? *Y a t-il plusieurs alternatives? Quel est l objectif en terme de nombre de follicules pré ovulatoires?

83 N 1 / Le citrate de clomifène ( CC ) est trop peu prescrit. N 2/ Le CC agit au niveau hypothalamique N 4/ Il doit être prescrit systématiquement devant toute dysovulation ou anovulation d origine haute ( le plus souvent aménorrhée ou spanioménorrhée de la femme jeune avec ovaire écho graphiquement normaux et dosages hormonaux normaux en début de cycle ). N 5/ Il doit être prescrit de première intention en présence d un syndrome des ovaires micropolykystiques ( aspect caractéristique des ovaires à l échographie, anovulation ou dysovulation LH in constamment élevée)

84 N 6/ Il constitue l inducteur de choix avant IAC ou IAD chez la femme normo-ovulante N 3/ Il constitue le traitement de première intention de tous les troubles de l ovulation ( avec au moins une trompe perméable et un sperme supposé fécondant ) N 7/ Les stérilités inexpliquées doivent être traitées par CC avant toute autre prise en charge N 8/ La posologie de départ est de 50 à 100 mg par jour durant 5 jours commencées entre le 2 et le 5 jour N 9/ En cas d absence d ovulation on peut augmenter la dose jusqu à 150 mg voire pour certains 200 mg par jour durant 5 jours N 10/ Il est conseillé d associer le CC à des œstrogènes pour améliorer la glaire à de la progestérone pour améliorer la phase lutéale et à des agents diminuant la prolactine pour favoriser l ovulation.

85 N 11/ Le premier cycle de prescription doit être monitoré au minimum par une échographie et un test de huhner N 12/ Si ce cycle est normalisé mais que la grossesse ne survient pas, les cycles suivants doivent obligatoirement être monitoré N 13/ Le CC peut être prescrit chaque mois ou un mois sur deux.on ne doit pas le prescrire plus de 6 cycles N 14/ En l absence de grossesse sur les premiers cycles ou en l absence d ovulation malgré la visualisation d un follicule pré ovulatoire, il peut être licite de rajouter une injection d HCG pour déclenche l ovulation

86 Cas clinique 2 Madame B. agee de 35 ans enfant d un premier conjoint, délai de conception 18 mois en 2000 sous clomifène Colectomie en 2005 ( RCH, 2 chirs ) Cycles de 35 à 50 jours Conjoint actuel père de 2 enfants concus facilement en 2000 et 2003 *Quel bilan?

87 Ovaires : Volume ovarien ( surface ) : 7 cm Nombre de follicules <8mm : 9 par ovaire Répartition normale des follicules J 3 : FSH=7,LH = 6, E2 = 49 Aspect du stroma et vascularisation normale au doppler énergie Spermogramme parfait HSG : trompes rigides, passage en péritoine cloisonné *Quel diagnostic *Quelle attitude thérapeutique? *Y a t-il plusieurs alternatives?

88 Ovaire normal FOLLICULOGENESE NORMALE CYCLES 28 à 35 jours FOLLICULOGENESE INADEQUATE CYCLES LONGS 30 à 45 jours FOLLICULOGENESE ABSENTE AMENORRHEE Femme jeune Femme jeune Femme jeune Poids normal Poids normal voire bas, contexte de stress Maigreur, contexte de stress Caractère variable des cycles à la puberté Caractère variable des cycles à la puberté Caractère variable des cycles à la puberté

89 Cas clinique 3 Madame C 32 ans,présente une infertilité primaire depuis 2 ans. 165 cm/82 kg Cycles de 60 à plus de 90 jours depuis l arrêt de la contraception spanioménorrhée longue depuis la puberté Monsieur C 31 ans, ATCD hernie inguinale à 5 ans, agriculteur *Quel bilan

90 Hystérosalpingographie normale Spermogramme normal Bilan de sécurité virale négatif Bilan hormonal ; LH=12.4 mui/ml ; FSH=4.8 mui/ml; T=1.1 ng/ml ; PRL = 28.8 ng/ml Echographie pelvienne Volume ovarien de 10 cm 3 Stroma dense et épais 10 follicules de 4 à 6 mm par tranche d ovaire Pas de follicule supérieur à 6 mm

91 Quel point de l interrogatoire très important manque? Quel point de l examen clinique manque? Certains dosages manquent, certains indispensables, d autres moins?

92 P max = 84 kg, P min = 75 kg Poids total perdu 32 kg et repris 41 kg Tour de taille 92 et 105 hanche Androgènes surrenaliens normaux Glycémie à jeun et post prandiale normale Hyper insulinisme

93 Démarche thérapeutique suivie : Perte de 7 kg Citrate de clomifène:pas de développement folliculaire Mise sous metformine, reprise du clomifène après 1 mois Induction par FSH selon le protocole step-up: FSH 50 UI /jour 14 jours :E2=85,pas de follicule>7mm puis 100 UI/jour 7 jours : E2=89,pas de follicule>7m puis 150 UI/jour 3 jours:e2=754,5 follicules de 13 à14 mm et 5 de 9 à 10 mm arrêt de la stimulation *Qu en pensez vous?

94 La réduction pondérale est elle un élément du traitement La metformine est elle un inducteur de l ovulation? Quelle dose maximum de clomifène peut-on prescrire? Comment calcule t-on la dose de départ de FSH? Quel est l objectif en nombre de follicules recrutés?

95 FOLLICULOGENESE NORMALE CYCLES 28 à 35 JOURS Poids normal ou surpoids Signes d hyper androgénie Anomalies du cycle depuis la puberté OMPK FOLLICULOGENESE INADEQUATE CYCLES DE 30 à 45 JOURS Poids normal ou obésité Signes d hyper androgénie Anomalies du cycle depuis la puberté ABSENSE DE FOLLICULOGENESE CYCLES TR7S LONGS Surpoids ou obésité Signes d hyper androgénie Anomalies du cycle depuis la puberté

96 Le seuil de FSH varie en fonction du poids et de l insulinorésistance B. Fauser: BMI ++++ : Dose de FSH = 4.5xBMI(kg/m2)+1.5 /R2=0.29..Des doses de FSH plus élevées sont requises si le citrate de clomifène n induisait pas de folliculogénèse 2 équation B. Fauser : 3.5 BMI (kg/m2) résistance au CC (oui=1, non =0) + 6.7xFSH(mUI / ml) +2.6 x insulinémie (mui / ml) / glycémie (nmol / l) //* R2 est de BMI (kg/m2) + 32 résistance au CC (oui=1, non =0) + 7 IGF -1(ng / ml) +6 x FSH (mui / ml) -51.//*R2 est de 0.54

97 Cas clinique 4 Madame D âgée de 39 ans Stérilité depuis 18 mois 170 cm, 98 kg Cycles de 24 à 26 jours 2 enfants d une première union à 28 et 32 ans obtenues facilement HSG normale Conjoint : OATS, TMS <1 M *Quel bilan complémentaire demandez vous?

98 volume ( surface ovarienne) ; 3 cm 3 follicules < 6 mm par ovaire et 1 de 10 mm à J 5 Dosages hormonaux J3 E2 75 inhibine B 56 FSH 8 Quels éléments manquent?

99 Mammo normale Glycémie à jeun et post prandiale normale Bilan masculin RAS *Quelle est votre attitude *Plusieurs solutions sont elles envisageables?

100 Madame E est agée de 39 ans 168 cm, 70 Kg Cycles 24 à 26 jours HSG parfaite Pas d ATCD chirurgicaux ni infectieux Conjoint sperme normal, enfant de 4 ans Quel bilan demandez vous?

101 Echo : follicles de moins de 10 mm par ovaire Follicule pre ovulatoire à J 10 Muqueuse 13 mm iso echogène Hysteroscopie normale à J 6 Huhner négatif, glaire inadequate à J 12 Quel traitement proposez vous? Quel est l objectif en terme de nombre de follicules recrutés?

102 Blocage en fin de phase lutéale précédente par E2 ou par analogues du Gn-rh faible dose Stimulation par des doses moyennes de FSH (75 à 225 UI par jour) Recrutement de 2 à 3 follicules Durée de la stimulation par FSH suffisante

103 Ovaire déficient FOLLICULOGENESE NORMALE Femme>35 ans mais parfois plus jeune FOLLICULOGENES E INADEQUATE Femme>35 ans mais parfois plus jeune ABSENCE DE FOLLICULOGENES E Femme>35 ans mais parfois plus jeune Poids indifférent Poids indifférent Poids indifférent Cycles normaux ou courts Absence de glaire cervicale, grossesses bioch Cycles courts Absence de glaire cervicale, grossesses bioch Aménorrhée Ménopause

104 Chapitre IV Cas cliniques : Diagnostic stratégique d un trouble de l ovulation. Docteurs C. Avril. P. Zitoun 1 Indications du citrate de clomifène 2 Indications des gonadotrophines 3 Indications de la pompe LHRH 4 Indications des analogues et antagonistes du GnRH 5 Indications et mode d utilisation des hypoprolactinémiants. IT Project 1 er Juin 2007

105 Stratégie de prise en charge d un trouble ovulatoire Pierre Zitoun - Paris

106 Quand utiliser : La Pompe à LHRH Le Citrate de Clomiphène Les Gonadotrophines FSH, LH, HMG Les Analogues du LHRH

107 Indications de la Pompe à LHRH Aménorrhée e haute OMS 1 Hypogonadisme Hypogonadotrope

108 Indications du Citrate de Clomiphène Test au Clomiphène (Aménorrh norrhées OMS 1) Anovulations OMS 2 (OPK et non OPK) Dysovulations (surtout déficit d de FF1) Infertilité inexpliquée Dans certains protocoles d AMPd

109 Indications des Gonadotrophines Echec de la Pompe LHRH dans les OMS 1 Echec du C. Clomiphène Anovulations OMS 2 (OPK et non OPK) Dysovulations (surtout déficit d de FF2) Infertilité (toutes causes) Stimulations pour Insémination artificielle

110 Indications des Analogues du LHRH Agonistes Insuffisance ovarienne Antagonistes Montée e prématur maturée e de LH IAC (pour différer une )

111 Cas clinique N N 1 Série N N 1 OMS 1 26 ans Règles occasionnelles depuis puberté Aménorrh norrhée e depuis 8 mois (Suite arrêt OP) Poids 48 kg Taille 1 m 65 BMI 17,6 Activité sportive régulir gulière Périodes de perte de poids C T anovulatoire FSH : 1,6 mui/ml LH : 0,2 mui/ml E2 : 11 pg/ml Prl : 12 ng/ml Testo : 0,3 ng/ml Test au Progestatif négatif n (absence de règles) r Test au Clomiphène négatif

112 Hypogonadisme Hypogonadotrope Tentative de Stimulation par rfsh E2 LH PG ,1 0,3 0,2 0,3 OD OG Endo 4 3,5 4 4 FSH rhcg Acte STOP Stopper. NécessitN cessité de LH +++. Cycle artificiel éventuel. Reprise en hmg ou association rfsh et rlh

113 Hypogonadisme Hypogonadotrope Tentative de Stimulation par hmg E2 LH PG ,8 0,7 0,8 0,9 OD OG Endo hmg STOP Risque fréquent d hyperstimulation d Indication à la Pompe à LHRH

114 Hypogonadisme Hypogonadotrope Utilisation de la Pompe à LHRH E2 LH PG ,2 18 OD OG Endo LHRH 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 rlh 250 0,2 Poursuivre la pompe sinon hcg 1500 ui x2. Déclenchement par HCG optionnel.

115 Message N N 1 Série N N 1 Hypo-Hypo - La «pompe» Savoir les reconnaître Situation peu fréquente mais caractéristique ristique Tableaux intermédiaires ou mixtes Liens ++ avec le Psychisme et l Alimentationl Oser poser l indication l de la pompe Bien tolérée e par la patiente (et son conjoint ) Mise en place facile (dans les centres habitués ) Parfois long à réagir (patience ) Surveillance pas toujours si légère l Sinon Utiliser hmg ou Combinaison rfsh et rlh Attention Hyperstimulation facile

116 Cas clinique N N 2 Série N N 2 OPK OPK OPK OPK OPK OPK OPK OPK OPK STROMASTROMASTROMASTROMA OPK OPK OPK OPK OPK OPK OPK OPK OPK 31 ans Cycles irréguliers 35 à 50 jours Poids 69 kg Taille 1 m 65 BMI 25,3 Acné - Prise de poids ancienne C T anovulatoire DH J3 : FSH 6,2 LH 11,9 E2 45 Testo 0,7 Prl 38 Echographie Ovaires Poly-Kystiques Inchangée e sous Metformine Sperme normal

117 OPK «Classique» OMS 2-B2 Ordonnance habituelle de Citrate de Clomiphène Dr Claude MIPHENE Gynécologue Mme O. PECCA 2/6/2007 Citrate de Clomiphène 2 cps par jour de J2 à J6 Oestradiol micronisé 2 mg 1 cp par jour de J10 à J14 HCG 5000 ui 1 injection en IM à J14 (par infirmière) re) Progestérone rone micronisée e 100 mg 2 cps par jour à partir de J15 pendant 15 jours

118 OPK «Classique» OMS 2-B2 Citrate de Clomiphène en première intention E2 LH PG Absence de recrutement OD OG Endo , ,1 CC STOP Stopper. Donner 10 jours de Progestatif. Reprise à 2 cp/j

119 OPK «Classique» OMS 2-B2 Citrate de Clomiphène en première intention E2 LH PG 18,3 OD Décrire la glaire LH inconnu? OG Evaluer la phase lutéale Endo 8,2 CC hcg Cycle de bonne qualité. Renouveler 4 à 6 cycles surveillés. s Huhner

120 OPK - OMS 2-B2 Induction par Citrate de Clomiphène - 2ème situation E2 LH PG OD OG Endo , ,1 CC STOP Stopper. Donner 10 jours de Progestatif. Reprise à 2 cp/j

121 OPK - OMS 2-B2 Induction par Citrate de Clomiphène - 2ème situation E2 LH PG OD OG Endo 5,1 5,3 4,9 CC STOP Stopper. Donner 10 jours de Progestatif. Reprise à 3 cp/j

122 OPK - OMS 2-B2 Induction par Citrate de Clomiphène - 2ème situation E2 LH PG OD OG Endo , ,1 CC STOP Stopper définitivement. d Donner 10 jours de Progestatif. Reprendre en FSH - Protocole Chronic Low Dose

123 Message N N 2 Série N N 2 OPK OPK OPK OPK OPK OPK OPK OPK OPK STROMASTROMASTROMASTROMA OPK OPK OPK OPK OPK OPK OPK OPK OPK Le citrate de Clomiphène reste un bon produit si : Absence d indication d à la Metformine La perte de poids souhaitable a été initiée e ou obtenue Les cycles sont surveillés s (un minimum ) Pas plus de 6 cycles (si ovulatoires )

124 Cas clinique N N 3 Série N N 3 Huhner négatif 32 ans Cycles réguliers r ovulatoires 28 jours Poids 55 kg Taille 1 m 65 BMI 20,2 1 enfant d une d première union DH J3 normaux Sperme Normal Test de huhner négatif En cycle spontané (J13) Sous E2 Sous Stimulation - Après s hcg

125 Cas Typique Patiente normo-ovulante ovulante Indication à Stimulation Monofolliculaire E2 LH PG ,8 3,7 3,2 OD OG Endo FSH rhcg Acte IAC

126 Cas clinique N N 4 Série N N 3 3ème IAC 36 ans Cycles ovulatoires 26 à 30 jours Poids 61 kg Taille 1 m 67 BMI 21,9 1 enfant DH J3 normaux Sperme Mspz/ml 15% moba - 17% FT TMS 1,9 Mspz Test de huhner négatif Echecs des IAC N 1 N 1 et N 2N

127 Patiente normo-ovulante ovulante Indication à Stimulation Pauci-folliculaire Attention quand même E2 LH PG ,8 3,1 3,2 OD OG Endo 6 7,5 10 FSH rhcg Acte IAC

128 Patiente normo-ovulante ovulante Indication à Stimulation Pauci-folliculaire Attention quand même E2 LH PG Pic de LH ,8 3,7 8,7 18 OD OG Endo 5,5 7,5 11 FSH rhcg Acte IAC

129 Cas clinique N N 5 Série N N 3 Azoospermie 28 ans Cycles réguliers r ovulatoires 28 jours Poids 55 kg Taille 1 m 65 BMI 20,2 DH J3 normaux Azoospermie B. Testiculaire SCOS (Sertoli Cells Only) Hystérographie normale Indication à l IAD

130 Cas Typique Patiente normo-ovulante ovulante Contrôle simple d une d ovulation spontanée E2 LH PG ,7 3,2 OD OG Endo 8,5 10 FSH rhcg Acte IAD

131 Message N N 3 Série N N 3 Les Gonadotrophines «Les Rolls» Rester monofolliculaire si: Rang initial Cause cervicale Femme jeune ou déjàd fertile Oser être multifolliculaire si: Rang élevé? Etiologie masculine ou idiopathique Age avancé Respecter un bon timing Monitorage attentif mais non obsessionnel Guetter le Pic de LH +++

132 Cas clinique N N 6 Série N N 4 OPK «Le retour» L attaque des Follicules 31 ans Cycles irréguliers 35 à 50 jours Poids 69 kg Taille 1 m 65 BMI 25,3 Acné - Prise de poids C T anovulatoire DH J3 : FSH 6,2 LH 11,9 E2 45 Echographie Ovaires Poly-Kystiques Sous Citrate de Clomiphène Ovulation+ mais endomètre fin Glaire mini Huhner négatif sous E2

133 OPK «Facile» Pic de LH E2 LH PG ,9 7,8 9,7 6,8 9,2 32 OD OG Endo FSH rhcg Acte IAC Prévoir des feuilles de stimulation suffisamment longues

134 OPK «Classique» E2 LH PG ,9 7,8 9,7 8,4 OD OG Endo FSH rhcg Acte

135 OPK «Classique» (Suite) E2 LH PG ,7 8,4 7,9 8,6 8,2 9,6 OD OG Endo FSH rhcg Acte IAC

136 Message N N 4 Série N N 4 OPK «Le retour» L attaque des Follicules Problématique surtout liée à l induction de l ovulationl Si aisée Répétition des cycles fastidieuse Si difficile facteur temps et coût Si les réponses r sont multifolliculaires Risque HSO et Grossesses multiples Penser à la FIV (ou au Drilling )

137 Cas clinique N N 7 Série N N 5 Analogues pour Grosse fatigue pour les ovaires Dimanche et Jours férif riés 33 ans Cycles réguliers r ovulatoires 28 jours Poids 55 kg Taille 1 m 65 BMI 20,4 Hystérographie DH J3 Sperme Huhner Normale Normaux Normal Positif

138 IAC sur Infertilité inexpliquée Lundi Mercredi Vendredi Lundi E2 LH ,8 3,7 7,3 0,8 PG OD OG Endo FSH rhcg 0, Acte IAC L Orgalutran du Vendredi Soir

139 Cas clinique N N 8 Série N N 5 Analogues pour Grosse fatigue pour les ovaires Dimanche et Jours férif riés 35 ans, 1 enfant Infertilité de 10 mois Cycles réguliers r courts 24 jours Poids 56 kg Taille 1 m 66 BMI 20,3 DH J3 FSH : 11,8 mui/ml LH : 4,6 mui/ml E2 : 59 pg/ml AMH : 0,97 Echo à J3 Ov Dt 12,8,8,4 Ov Gche 7,5,4 Sperme Normal

140 Insuffisance ovarienne E2 LH PG ,2 23 OD OG Endo 8 10 FSH rhcg Acte IAC

141 Insuffisance ovarienne E2 LH PG ,6 4,2 2,7 OD OG STOP Endo FSH rhcg Acte

142 Insuffisance ovarienne E2 LH PG OD OG 11 6 Endo 9 FSH rhcg Acte IAC

143 Utilisation d Agonisted Protocole de Ben Raphaël E2 LH PG ,2 2,9 OD OG Endo 8 10 DTRP6 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 FSH rhcg 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,

144 Utilisation d Agonisted Protocole de Ben Raphaël E2 LH PG ,2 2,9 OD OG Endo 8 10 DTRP6 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 FSH rhcg 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,

145 Utilisation d Agonisted Protocole de Ben Raphaël E2 LH PG ,2 2,9 OD OG Endo 8 10 DTRP6 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 FSH rhcg

146 Message N N 5 Série N N 5 Analogues pour Grosse fatigue pour les ovaires Dimanche et Jours férif riés Insuffisance ovarienne = Ovulation souvent précoce Asynchronisme Maturité follicule/ endomètre/date/e2/pic LH Intérêt d un d Traitement associé Pré-Traitement par Agoniste ou E2 lutéal (Cycle précédent) Retenue du pic de LH par Antagoniste (Cycle en cours) Intérêt des Antagonistes Pour décaler d une IIU ( W.E. et FériF riés) Systématiquement dans les IIU?

147

148 Chapitre V Choix thérapeutiques, monitorage et éléments pronostiques de la stimulation d ovulation Docteur H. Letur 1 Comment mener une stimulation d ovulation simple 2 Quelle stimulation pour une IIU 3 Les protocoles de stimulation et choix de l inducteur 4 Eléments pronostiques de la réponse attendue 5 Incidence de l endomètre sur la stimulation IT Project 1 er Juin 2007

149 CHOIX THERAPEUTIQUES MONITORAGE ELEMENTS PRONOSTIQUES DE LA STIMULATION DE L OVULATION H. LETUR Centre de Fertilité Institut Mutualiste Montsouris Paris CECOS Necker Hôpital Necker - Paris IT- Project, 2007

150 ETAPE CYCLIQUE DE LA FOLLICULOGENESE Débute à J1 Plusieurs cohortes différentes de follicules * une seule sensible : 2-4mm * 5 à 10 follicules recrutés en fin de phase lutéale J5 - J6 : 3 follicules sont sélectionnés (5-8mm) J7 - J9 : 1 follicule dominant (10-12mm)

151 FOLLICULOGENESE * Retenir - A J2 : - le recrutement est terminé - la stimulation le Nombre de follicules sélectionnables - Jusqu'à 12 mm - le Nombre de RFSH n'augmente pas - au delà augmentation drastique (nombre et sensibilité) avec apparition des RLH dans les cellules de la granulosa - Environnement estrogénique > ambiance androgénique

152 INDUCTEURS DE L OVULATION * Trois types : - Citrate de clomiphène et autres anti estrogènes - Gonadotrophines - GnRH et analogues agonistes

153 CORRELATIONS - Citrate de clomiphène : - pas de carence estrogénique profonde - hypophyse fonctionnelle - Gonadotrophines : - GnRH : - notion de seuil (balance doses insuffisantes/excessives) monitorage - déficit profond de la pulsatilité du GnRH - hypophyse fonctionnelle choix de l inducteur l au cas par cas fonction de l él étiologie

154 INDICATIONS ET CONTRE INDICATIONS Dysovulation Anovulation + aménorrhée - hypothalamique - ovaires polykystiques - persistante après traitements étiologiques Cas particuliers : - normo-ovulation - inséminations - insuffisance ovarienne occulte

155 INDICATIONS ET CONTRE - INDICATIONS II Explorer l'infertilité en particulier : perméabilité tubaire bilan spermatique Eliminer * troubles alimentaires avec * dysthyroïdies insuffisance surcharge pondérale * anomalies enzymatiques surrénaliennes * hyperprolactinémie

156 INDICATIONS ET CONTRE - INDICATIONS (III) - hypersensibilité au produit actif et/ou à l excipient - grossesse, allaitement - kystes ovariens non dus à OPK - hémorragies gynécologiques d étiologies inconnues - cancer ovarien, utérin ou mammaire - insuffisance ovarienne primitive - malformations des organes sexuels incompatibles avec la grossesse - tumeurs utérines incompatibles avec la grossesse

157 INDICATIONS ET CONTRE - INDICATIONS (IV) Indications - azoospermie par hypogonadisme hypogonadotrophique - oligoasthénotératozoospermie Contre indication - insuffisance testiculaire primitive

158 MOYENS DE SURVEILLANCE - Clinique : - survenue de règles - courbe ménothermique - glaire cervicale - Dosages hormonaux (plasmatiques, rapides) - estradiol (fonction du nombre de follicules mûrs + intermédiaires) -LH - progestérone

159 MOYENS DE SURVEILLANCE (II) - Echographie ++ - voie suspubienne ou endovaginale - examens : des ovaires follicules : diamètre aspect - Autres : de l'endomètre : - biopsie d'endomètre - Doppler utérin épaisseur vitesse de croissance échogénicité

160 CONDUITE DE L INDUCTION CITRATE DE CLOMIPHENE Début entre J2 et J5 d'un cycle spontané ou induit (Pg) Posologie habituelle : 100 mg/j pendant 5 jours Surveillance : monitorage si Taux d'ovulation : 75-85% - survenue de règles - courbe ménothermique TPC - Echographie Taux de grossesses : 40-50% CC > 100 mg/j association aux gonadotrophines

161 FACTEURS LIMITANT L EFFET DU CC hypothèses amélioration - absence de sélection folliculaire - défaut de croissance du follicule sélectionné - insuffisance de glaire - anomalie de l'endomètre - insuffisance lutéale - défaut de pic endogène de LH -LUF syndrome - taux élevé de LH endogène

162 CONDUITE DE L INDUCTION GONADOTROPHINES (I) - Choix des gonadotrophines fontion de la LH basale - Protocole fonction de l'étiologie * sélection mais anomalie de cinétique : Tt à/c de J8 75 à 150 UI/j ou tous les 2 jours monitorage à J12 * pas de recrutement ou de sélection spontanée : Tt à/c de J3 Protocole "step up" 50 UI/j pendant 7 jours E2 + écho tous les 2 à 3 j à/c de J7-J8 si E2 < 80pg/ml et diamètre folliculaire < 9 mm de 50 UI tous les 5 jours

163 CONDUITE DE L INDUCTION GONADOTROPHINES (II) Protocole "Step up low dose" : PCO résistant au CC - 50 UI/j pendant 14 jours - monitorage à/c de J7 - si réponse faible de 25 UI/j tous les 7 jours à/c de J15 Protocole "Step down" UI/j pendant 5 jours - monitorage à/c de J4 - si follicule 9mm à 75 UI/j pendant 3 j - puis à 50 UI/j déclenchement Protocole "Step up - Step down" (FSH U) - J3 J8 = 75UI/j de 37,5 UI/j tous les 6 j follicule de 10 mm quand le follicule = 14 mm la dose de moitié

164 CONDUITE DE L INDUCTION GONADOTROPHINES (III) Déclenchement -Moment: le jour où sont réunis les critères de maturité - échographie - ± estradiol - Méthode : - HCG 5000 UI - Triptoréline 0,1 mg + Progestérone en phase lutéale - HCG et LH recombinantes

165 CONDUITE DE L INDUCTION POMPE A GnRH - Début du traitement : entre J1 et J4 d'un cycle induit (E2/Pg) - Voie d'abord : IV ou sous cutanée - Pulses : toutes 90 minutes - Doses : IV 5-10 μg (Lutrelef 0,8) SC μg (Lutrelef 3,2) - Monitorage (±) et soutien lutéal (pompe ou HCG 1500 J4, 7, 11 PT)

166 INDICATIONS (I) DYSOVULATIONS - Dysovulations - CC :ASCH et GREENBLATT (1976) 75%ovulations / 35% grossesses - CC + GT GORLITSKY (1998) 50% grossesses (3cycles) /80% grossesses (6 cycles) -GT : (15-20% grossesses/cycle : 8-19% de grossesses évolutives) -+Traitement lutéal Si échec : IIU + GT +/- HCG : IIU seule 7%grossesses/cycle IIU + GT 14-32% grossesses/cycle Pas utile de dépasser 4 tentatives Si échec : FIV meilleur test de fécondance des gamètes (22% grossesses /cycle)

167 INDICATIONS (II) ANOVULATIONS HAUTES - Anovulations hypothalamiques - Correction des facteurs étiopathogéniques ++ - Am. eugonadique : CC 50 à 100 mg/j ovulation 80% γ = 20 à 40% - Am. hypogonadique : pompe à GnRH ovulation 90% γ = 30%/cycle - Am. intermédiaire : - pompe à GnRH - si échec gonadotrophines - Anovulations hypophysaires : - gonadotrophines

168 INDICATIONS (III) SOPK - Si surpoids réduction pondérale (+ correction de troubles métaboliques) - Metformine (Glucophage ) 500 mg x 3/j - CC : 50 à 250 mg/j (fonction du poids ++) ovulation 70% grossesse 30% - GT = protocole "Step up low dose" + monitorage +++ notion de dose seuil de FSH ++ 77% de cycles monoovulatoires 3% d hyperstimulations γ 12-24%/cycle (5-10% de multiples) - Association = analogues puis pompe à GnRH (Filicori) = GT analogues antagonistes - Si échec discussion drilling / FIV / ICSI / MIV (Tran 30% grossesses)

169 INDICATIONS (IV) - Patientes normo-ovulantes = - pas de CC - CC + GT -GT - Insémination intra utérine = -pas de CC - GT = 75 UI/j à/c de J6-J8 - CC - GT = mg/j de J2 - J6 75 UI J7, 150 UI J9 et J11 monitorage à J12 - Protocole antagoniste

170 COMPLICATIONS (I) -CC= - 2% de troubles visuels - autres = BF - nausées - céphalées vertiges - urticaire -GT= - réaction locale - syndrome général (fièvre + myalgies) - Pompe à GnRH = réactions locales (abcès SC, veinite, lymphangite)

171 COMPLICATIONS (II) - Hyperstimulation ++ GT (3% des cycles et 0,55% de formes sévères) dépistage des patientes à risque choix du protocole pour induction monofolliculaire monitorage ++ déclenchement fonction = E2 cinétique E2 échographie Å doses répétées d'hcg

172 COMPLICATIONS (III) - Grossesses multiples GT - importance du monitorage ++ -AMP > escalade thérapeutique - Complication à long terme : risque carcinologique? (Rossing (1994):RR K de l ovaire sous CC=2,5-->11 si traitement >12 mois Lunefeld (1994):quelle que soit la cause de l infécondité RR K du sein=1,5; de l ovaire= 2, 3; de l endomètre = 5,8 Venn (1999) : stérilité inexpliquée +/- traitements inducteurs RR K ovaire=2,64, K utérus=4,59.c est l absence de grossesses qui constitue un risque et non les traitements.

173 ELEMENTS PRONOSTIQUES DE LA REPONSE ATTENDUE - Qualité de la réponse à une stimulation antérieure Age - Consultation pour infertilité - Marqueurs de la «réserve ovarienne» - Autres antécédents Patiente idéale < 35 ans marqueurs favorables 1 ère ou 2 ème tentative

174 INSUFFISANCE OVARIENNE OCCULTE CHEZ QUI LA RECHERCHER? - Pourquoi la rechercher? touche 18% des cycles - Chez qui? - patiente > 35 ans consultant pour infécondité (10% à 32 ans) - bilan pré FIV - stérilité inexpliquée - ovaire unique / antécédent de chirurgie ovarienne - endométriose sévère - adhérences pelviennes - mauvaise réponse à la stimulation - tabagisme toxiques - élévation de l index de masse corporelle - autoimmunité - infections