Les aliments subissent 3 étapes de transformation pour fournir de l énergie. Glucides Lipides Protéines. Glucides simples (surtout glucose)

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1 METABLIME LIPIDIQUE A - β-oxydation des acides gras B - Formation et utilisation des corps cétoniques - ynthese des acides gras et triglycérides Les aliments subissent étapes de transformation pour fournir de l énergie 1ere étape: Digestion Glucides Lipides Protéines Glucides simples (surtout glucose) eme étape: Dégradation en unités simples eme étape: Production d ATP à partir de l acétyl-oa Pyruvate Acides gras + glycérol ycle de l acide citrique Acides aminés haîne respiratoire x( + + e) yatp R A - β-xydation des acides gras en acétyl-oa Introduction: source des acides gras R 1 R Triglycéride ou TG Glycérol + AG * TG exogènes - Emulsification dans l intestin par les sels biliaires - Action de la lipase pancréatique: libération d AG et MAG - Resynthèse des TG dans les cellules de la muqueuse intestinale = chylomicrons - Passage dans le système lymphatique et dans le sang - Lipoprotéine lipase des capillaires sanguins: captation des AG par les tissus * TG endogènes: l acteur majeur est la triglycéride lipase hormono-sensible du tissu adipeux: libération des AG dans le plasma (activation par adrénaline et glucagon par la cascade de l AMPc) A - β-xydation des acides gras en acétyl-oa Lieu: majoritairement dans le muscle, aussi dans le foie I - Activation sous forme d acyl-oa II - Transfert des A. gras du cytosol dans la mitochondrie III - xydation proprement dite IV Bilan énergétique Exemple d un ac gras à longue chaîne: 16:0 (acide palmitique) R I - Activation sous forme d acyl-oa - Acide gras + ATP Pi R AMP oa R oa + AMP Acyl-oA Enzyme: Acyl-oA synthétase (ME de la mitochondrie) Acyl-adénylate Réaction globale : Ac. gras + oa + ATP acyl-oa + AMP + Pi à L équivalent de ATP en ADP sont consommés Remarque: 1 ATP consommé veut dire 1 groupe phosphoryle de haut potentiel de transfert est dépensé (1 ATP en ADP +Pi) A - β-xydation des acides gras en acétyl-oa I - Activation sous forme d acyl-oa II - Transfert des A. gras du cytosol dans la mitochondrie à Les A. gras jusqu à 10 (compris) traversent directement les MM à Les A. gras en 1 et à plus longue chaîne utilisent un transporteur: la carnitine III - xydation proprement dite IV Bilan énergétique 1

2 MEMBRANE EXTERNE MEMBRANE INTERNE Pi + AMP MATRIE MITNDRIALE oa ATP AYL-oA YNTETAE ou A Acide gras Acyl-oA carnitine ARNITINE AYL-ARNITINE TRANLAE ARNITINE AYL-TRANFERAE I (AT I) Acyl-carnitine oa Acyl-carnitine carnitine YTL ARNITINE AYL-TRANFERAE II (AT II) oa Acyl-oA β-xydatin A - β-xydation des acides gras en acétyl-oa I - Activation sous forme d acyl-oa II - Transfert des A. gras du cytosol dans la mitochondrie III - xydation proprement dite IV Bilan énergétique III - xydation proprement dite a) R oa FAD FAD b) R 1 oa Acyl-oA Acyl-oA deshydrogénase Δ-Enoyl-oA Δ-Enoyl-oA hydratase c) R oa 1 d) R oa R oa Acyl-oA (amputé de ) NAD + NAD + + oa- + oa L---acyl-oA L- (β)--acyl oa-deshydrogénase -céto-acyl-oa (-céto-acyl-oa) thiolase TTAL: 7 tours de spire 16 (palmityl-oa) lassification des acides gras saturés nom de l acide gras Acide butyrique Acide caproïque Acide caprylique Acide caprique Acide laurique Acide myristique Acide palmitique Acide stéarique Acide arachidique Acide béhénique Acide lignocérique Acide cérotique nombre de carbones longueur de la chaîne courte moyenne longue très longue

3 Deux équations globales de la β-oxydation pour 16 et 18 Palmityl-oA + 7 oa + 7 FAD + 7 NAD FAD + 7 NAD téaryl-oa + 8 oa + 8 FAD + 8 NAD FAD + 8 NAD IV - Bilan énergétique : Pour chaque tour de spire : 1 FAD et 1 NAD + + *A partir du palmitate (16): 106 ATP Activation 7 passages à travers la β-oxydation: 7 FAD + 7 NAD acétyl-oa dégradés dans cycle de Krebs et chaîne respiratoire *A partir du stéarate (18): 10 ATP Activation 8 passages à travers la β-oxydation: 8 FAD + 8 NAD acétyl-oa dégradés dans cycle de Krebs et chaîne respiratoire Bilan énergétique de la dégradation d'une molécule de palmitate Différentes étapes ou enzymes Activation du palmitate Acyl-oA deshydrogénase β--acyl-oa deshydrogénase Isocitrate deshydrogénase α-étoglutarate deshydrogénase uccinyl-oa synthétase uccinate deshydrogénase Malate deshydrogénase La respiration mitochondriale produit 1, ATP par FAD oxydé et, ATP par NAD oxydé. Nombre de Nombre NAD ou de d'atp formés FAD formés à partir d'adp - 7 FAD 7 NAD 8 NAD 8 NAD 8 FAD 8 NAD - 10, 17, TTAL 106 Bilan énergétique de la dégradation d'une molécule de stéarate Différentes étapes ou enzymes Activation du stéarate Acyl-oA deshydrogénase β--acyl-oa deshydrogénase Isocitrate deshydrogénase α-étoglutarate deshydrogénase uccinyl-oa synthétase uccinate deshydrogénase Malate deshydrogénase La respiration mitochondriale produit 1, ATP par FAD oxydé et, ATP par NAD oxydé. Nombre de Nombre NAD ou de d'atp formés FAD formés à partir d'adp - 8 FAD 8 NAD 9 NAD 9 NAD 9 FAD 9 NAD - 1 0,, 9 1,, TTAL 10 Bilan énergétique de la dégradation d'une molécule de glucose Glycolyse Décarboxylation du pyruvate ycle de Krebs Différentes étapes ou enzyme Glucose -> pyruvate Glycéraldéhyde--phosphate deshydrogénase omplexe de la pyruvate deshydrogénase Isocitrate deshydrogénase α-étoglutarate deshydrogénase uccinyl-oa synthétase uccinate deshydrogénase Malate deshydrogénase Nombre de NAD ou de FAD formés - NAD cytosoliques Nombre d'atp formés à partir d'adp Navette Glycérol-P Navette malate/ aspartate NAD NAD NAD FAD NAD TTAL 0 * Rendement énergétique de la glycolyse aérobie: glucose ATP formés * Rendement énergétique de la β-oxydation des acides gras: stéarate : 10 ATP palmitate: 106 ATP * Rendement énergétique par atome de : glucose :, ATP formés/ (/6) ac. gras : 6,6 ATP formés/ (106/16) pour le palmitate 6,7 ATP formés/ (10/18) pour le stéarate

4 PATLGIE : Maladies génétiques de la β-oxydation Les plus fréquentes: déficits en acyloa deshydrogénase Plusieurs enzymes en fonction de la longueur de la chaîne de l AG Déficit en MAD: mal récessive autosomique àépisodes hypoglycémiques avec hypocétonémie: risque de coma en cas de jeûne, infections provoquant vomissements à Excrétion d acides organiques urinaires, accumulation spécifique d acylcarnitines dans le plasma (spectrométrie de masse) à Traitement: éviter les périodes de jeune; en cas d épisodes aigus: injection intraveineuse de glucose La A a recommandé en 011 le dépistage systématique du déficit en période néonatale en même temps que autres maladies. METABLIME LIPIDIQUE A - β-oxydation des acides gras B - Formation et utilisation des corps cétoniques - ynthese des acides gras et triglycérides B - Formation et utilisation des corps cétoniques I - La cétogenèse est la formation des «corps cétoniques» β α * Acétoacétate - 1 * -hydroxybutyrate - * Acétone volatil Elle se produit dans le foie en période de jeûne Glucides Lipides Protéines Glucides simples (surtout glucose) Pyruvate Acides gras + glycérol ycle de l acide citrique Acides aminés haîne respiratoire X( + + e) yatp Formation dans la mitochondrie hépatique des corps cétoniques oa + oa oa 1 Acétoacétyl-oA Thiolase (acétyl-oa acétyltransférase) oa Réaction inverse de la 4 e étape de la β-oxydation des acides gras + - oa oa ydroxyméthylglutaryl-oa synthase (MG-oA synthase) -hydroxy--méthylglutaryl-oa (MG-oA) oa ydroxyméthylglutaryl-oa lyase (MG-oA lyase) - + oa Acétoacétate AcétoacétyloA 4

5 - Acétoacétate II - Utilisation des corps cétoniques dans les tissus extra-hépatiques --butyrate -étoacyl-oa transférase Acétoacétate - oa uccinyl-oa NAD + + NAD + Acétone - --butyrate deshydrogénase --butyrate Les corps cétoniques traversent la membrane mitochondriale, puis la membrane plasmique pour rejoinde la circulation sanguine. Ils sont: * soit utilisés par les tissus périphériques: - cœur, rein, muscles squelettiques, - cerveau en cas de jeûne prolongé. * soit excrétés si la production est très élevée (cétonurie) Acétoacétyl-oA - uccinate oa Thiolase oa oa NLUIN Le foie convertit les acides gras en unités acétyl-oa qui seront dégradés dans le cycle de Krebs pour ses besoins énergétiques. En cas de jeûne, il y a encombrement du cycle de Krebs: Le foie fournit de l acétoacétate/--butyrate aux autres organes. Les corps cétoniques sont donc une forme de transport des unités acétyl et sont utilisés comme source énergétique. Ils sont normalement en concentration faible dans le sang (0,1mmol/L; par comparaison la glycémie est de 4,4 à 6 mmol/l). En cas de concentration élevée, une partie est excrétée. METABLIME LIPIDIQUE A - β-oxydation des acides gras B - Formation et utilisation des corps cétoniques - ynthese des acides gras et triglycérides METABLIME LIPIDIQUE - YNTEE DE AIDE GRA ET TRIGLYERIDE INTRDUTIN I BIYNTEE DE AIDE GRA II BIYNTEE DE TRIGYERIDE III - REGULATIN DE LA BIYNTEE

6 YNTEE DE AIDE GRA ET TRIGLYERIDE INTRDUTIN La biosynthèse des acides gras a lieu dans le foie, le tissu adipeux et l intestin. Elle a lieu dans le cytosol et par des voies métaboliques différentes de la dégradation oxydative. Elle nécessite essentiellement substrats: l acétyl-oa et le NADP ainsi que de l ATP (source d énergie). INTRDUTIN (suite) D où proviennent ces substrats? * le NADP est fourni soit par la voie des pentoses phosphates, soit par la réaction catalysée par l enzyme malique: Malate + NADP + Pyr + NADP + * l provient essentiellement de la dégradation des glucides. La glycolyse aboutit au pyruvate qui est transformé en acétyl- oa dans la mitochondrie. La sortie de l acétyl-oa se fait de manière indirecte par l intermédiaire du citrate qui utilise le transporteur des tricarboxylates. Dans le cytosol, l acétyl-oa est reformé par la réaction catalysée par la citrate lyase: itrate + ATP + oa- A + + ADP + Pi La synthèse des AG requiert la coopération de plusieurs voies métaboliques situées dans des compartiments cellulaires différents. NB: l acétyl-oa stimule la citrate synthase YNTEE DE AIDE GRA ET TRIGLYERIDE Le donneur activé d unités dicarbonées est le malonyl-oa carboxylase ou A INTRDUTIN I BIYNTEE DE AIDE GRA 1 Formation du malonyl-oa ynthèse de l Ac Gras par le complexe AG II BIYNTEE DE TRIGYERIDE -oa ATP arboxylase (biotinylée) - -oa + ADP + Pi + + Malonyl-oA Liaison à un résidu Lys ATP ADP + Pi E - Biotine E - Biotine ~ - arboxybiotinyl enzyme III - REGULATIN DE LA BIYNTEE Etape d engagement irréversible: rôle-clé dans la régulation de la biosynthèse Malonyl-oA 6

7 YNTEE DE AIDE GRA ET TRIGLYERIDE INTRDUTIN I BIYNTEE DE AIDE GRA 1 Formation du malonyl-oa ynthèse de l Ac Gras par le complexe AG II BIYNTEE DE TRIGYERIDE III - REGULATIN DE LA BIYNTEE ynthèse des Acides Gras Les intermédiaires de la synthèse des AG sont attachés à une protéine de transport d acyles ou AP La synthèse des acides gras consiste en plusieurs séries de réaction: - condensation - réduction - deshydratation - réduction Les différentes activités enzymatiques sont réunies en une seule chaîne polypeptidique appelée Acide Gras ynthase ou AG: - domaine 1: unité d entrée et de condensation des substrats - domaine : unité de réduction et de deshydratation - domaine : unité de libération de l acide gras tructure de l AG de mammifères: la forme active est un dimère AP Transfert de l acétyle et du malonyle sur l AG Entrée des substrats - - oa Malonyl-oA MT (malonyl-oa-ap transacylase) - - AP Malonyl-AP -oa oa A Acétyl-A AT (acétyl-oa transacylase) tructure de l AG de mammifères: la forme active est un dimère AP - - AP + A Malonyl-AP Acétyl-A ondensation des substrats AP 1ére réduction AP 1 A (-cétoacyl-ap synthase) NADP NADP+ Acéto-acétyl-AP (Acéto-acyl-AP) AR (-cétoacyl-ap réductase) --butyryl-ap (--acyl-ap) 7

8 Malonyl-oA Addition de carbones à chaque cycle AP 1 1 AP NADP NADP+ --butyryl-ap (--acyl-ap) Deshydratation (AD) rotonyl-ap (Δ-Enoyl-AP) éme réduction (ER) Au bout de 7 cycles: on obtient le palmityl- AP Dernière étape: libération de l acide palmitique par la palmityl thioestérase ou thiolase, enzyme du domaine. tructure de l AG de mammifères: la forme active est un dimère AP AP Butyryl-AP (Acyl-AP) Equation globale de la synthèse du palmitate ynthèse du palmitate à partir d 1 acétyl-oa et de 7 malonyl-oa: + 7 Malonyl-oA + 14 NADP Palmitate + 8 oa + 14 NADP ynthèse des 7 malonyl-oa: ATP 7 Malonyl-oA + 7 ADP + 7 Pi ynthèse du palmitate à partir de 8 acétyl-oa et 14 NADP: ATP + 14 NADP Palmitate + 8 oa + 14 NADP ADP + 7 Pi La synthèse et la dégradation des acides gras (palmitate) se font selon des processus différents ynthèse dans le cytoplasme Dégradation dans la mitochondrie Intermédiaires de synthèse liés à l AP Intermédiaires de dégradation liés au oa Les coenzymes d oxydo-réduction sont le NADP pour la synthèse, le NAD + et le FAD pour la dégradation Le produit de dégradation est l acétyl-oa alors que l unité dicarbonée pour la synthèse est activée sous forme de malonyl-oa Filiation des acides gras insaturés A partir du palmitate: formation des analogues supérieurs (18, 0 et ) et des AG insaturés par élongases et désaturases. Quatre séries définies par leurs précurseurs: - série ω-7: acide palmitoléique 16 : 1 Δ9 - série ω-9: acide oléique 18 : 1 Δ9 - série ω-6: acide linoléïque 18 : Δ9,1 - série ω-: acide alpha-linolénique 18 : Δ9,1,1 Mais les mammifères ont perdu les enzymes permettant l introduction d une double liaison au-delà du 9: à l acide linoléique et l acide alpha-linolénique sont des acides gras essentiels L acide linoléïque est le point de départ de la synthèse de l acide arachidonique: 18 : Δ9,1 à 18 : Δ6, 9,1 à 0 : Δ8,11,14 à 0 : 4 Δ,8,11,14 désaturase élongase désaturase 8

9 YNTEE DE AIDE GRA ET TRIGLYERIDE Les Acides gras sont mis en réserve dans le tissu adipeux sous forme de triglycérides YNTEE DE AIDE GRA ET TRIGLYERIDE INTRDUTIN I BIYNTEE DE AIDE GRA II BIYNTEE DE TRIGYERIDE III - REGULATIN DE LA BIYNTEE: Rôle-clé de l acétyl-oa carboxylase 1 Régulation allostérique Régulation hormonale *Les acides gras proviennent : - soit d une synthèse endogène (ce que l on vient de voir) - soit de l alimentation : AG exogènes, majoritaires (alimentation équilibrée) *Le glycérol, sous forme de glycérol phosphate, provient de la glycolyse (par réduction de la dihydroxyacétone phosphate) L estérification des fonctions alcool du glycérol par acides gras aboutit à la formation d un triglycéride : R R 1 R INTRDUTIN I BIYNTEE DE AIDE GRA II BIYNTEE DE TRIGYERIDE III - REGULATIN DE LA BIYNTEE: Rôle-clé de l acétyl-oa carboxylase 1 Régulation allostérique Régulation hormonale Principal site de synthèse et de stockage des TG: cytosol des adipocytes III - REGULATIN DE LA BIYNTEE: La biosynthèse des acides gras est régulée: - par la disponibilité des substrats: acétyl-oa et NADP apport alimentaire glucidique et lipidique - et par des régulations enzymatiques: phosphorylation/déphosphorylation Rôle-clé de l acétyl-oa carboxylase (A): 1 Régulation allostérique: l acétyl-oa carboxylase est: - activée par le citrate ( lève partiellement l inhibition produite par la phosphorylation de l enzyme) - inhibée par le produit final acyl-oa (palmityl-oa) Régulation par phosphorylation/déphosphorylation - sous dépendance hormonale: insuline, adrénaline, glucagon - dans les situations de carence énergétique (AMP élevé): rôle de la protéine kinase AMP-dépendante ou AMPK Adrénaline Glucagon AMP + + ADP PKA AMPK P A inactive PPA Insuline A Pi ATP active onclusion: - l insuline stimule la synthèse des acides gras et des triglycérides, - quand l énergie fait défaut, l AMPK phosphoryle l enzyme et les acides gras ne peuvent pas être synthétisées - l abondance de citrate lève l inhibition de la phosphorylation de l A + Réserves Energétiques: homme de 70kg kg kj Disponibilité TG (tissu adipeux) lente (dizaine de mn) Protéines musculaires lente (dizaine de mn) Glycogène musculaire 0, 000 rapide (dizaine de sec) Glycogène hépatique 0, rapide (dizaine de sec) ATP instantanée (< 1 seconde) réatine phosphate 1 instantanée (< 1 seconde) Métabolisme basal = kj/jour (000 kcal/jour) onsommation chez un sportif: jusqu à kj/jour urvie théorique en cas de grève de la faim 80 jours 9