Gammapathies monoclonales et Myélome Multiple : bases thérapeutiques

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1 Gammapathies monoclonales et Myélome Multiple : bases thérapeutiques INTRODUCTION Le Myélome Multiple (MM) représente environ 1% de la mortalité par cancer et 10% de toutes les hémopathies malignes. Il s agit d une maladie du sujet âgé : seulement 35% des patients ont moins de 65 ans au diagnostic. Son incidence est estimée à 4-5 cas pour /an. Il semble plus fréquent chez les Noirs, probablement du fait d une incidence accrue de gammapathies monoclonales dans cette population, et moins fréquent chez les Asiatiques. SI le MM demeure une maladie incurable dans la quasi totalité des cas, on observe cependant, depuis une dizaine d années, une augmentation significative de la survie des patients, notamment les plus jeunes. L on est ainsi passé d une survie globale médiane de 3 ans à une survie prolongée dépassant 5 ans, toutes tranches d âge confondues. On peut penser que la survie des patients de moins de 60 ans pouvant bénéficier d une intensification se situe audelà de 10 ans. Ces progrès majeurs sont essentiellement liés à l utilisation de plus en plus large de l autogreffe de cellules souches périphériques (CSP) depuis la fin des années 1990 puis à l avènement de nouvelles molécules comme le bortezomib et les immunomodulateurs (IMIDs), dont l efficacité est très supérieure à celle des chimiothérapies standards utilisées auparavant. Le développement de nouvelles molécules devrait permettre d améliorer encore le pronostic des patients. DEFINITIONS ET CLASSIFICATION 1- Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) La mise en évidence d un pic monoclonal est une constatation fréquente puisqu elle touche 1% de la population générale. L incidence augmente sensiblement avec l âge : 7-10% des individus > 80 ans ont un pic monoclonal à l électrophorèse des protides sériques. L Ig monoclonale peut être isolée, ou bien associée à des pathologies hématologiques non plasmocytaires (lymphomes non hodgkiniens, notamment de la zone marginale, leucémie lymphoide chronique ) ou non hématologiques (infections chronique notamment VHC et VIH, maladies inflammatoires ). Les MGUS sont définies par la mise en évidence d un pic monoclonal < 30g/L sans critère de myélome (cf infra), argument pour une maladie de Waldenström ou présence d amylose. Dans 50% des cas, on peut retrouver des anomalies cytogénétiques, en particulier des translocations impliquant le chromosome 14 (locus IgH). Le risque d évolution des MGUS vers un MM est de l ordre de 1% par an. Un taux élevé de l Ig monoclonale ou un ratio de chaines légères libres κ/λ anormal semblent être des critères prédictifs d évolution vers un MM. Les MGUS ne justifient pas de traitement spécifique mais une surveillance clinico-biologique tous les 6 à 12 mois. 2- Myélome : Le diagnostic de MM repose sur la mise en évidence d une infiltration médullaire par 10% de plasmocytes, la présence d une immunoglobuline monoclonale dans le sang et/ou les urines et l existence de lésion spécifiques : anémie, hypercalcémie, insuffisance rénale, atteinte osseuse focale lytique ou osteopénie avec fractures pathologiques (critères CRAB). Le taux d Ig sérique ou urinaire n est pas inclus dans les critères diagnostiques. Seulement 3% des patients ont une immunofixation négative (myélome non sécrétant) mais le dosage des chaines légères libres est anormal dans 60% des cas. En cas de chaines légères isolées, le diagnostic de myélome repose sur l élévation d un isotype de chaine légère et un ratio κ/λ anormal. En l absence de critères CRAB, l existence d une infiltration médullaire massive

2 >60%, un ratio de chaines légères >100 ou la mise en évidence de plus d une lésion focale > 5mm à l IRM sont retenus comme des éléments définissant un MM dans la nouvelle classification. Les myélomes indolents ou «smouldering myelomas» sont définis par un taux d Ig monoclonale 30 g/l et/ou la présence de plus de 10% de plasmocytes dans la moelle, sans critères CRAB. Il s agit de formes présentant risque de progression vers un myélome symptomatique, de l ordre de 10% par an dans les 5 premières années suivant le diagnostic. Plusieurs facteurs pronostiques peuvent être utilisés pour identifier les patients à très haut risque de progression (pouvant atteindre 25 à 40% par an) notamment rapport chaine légères libres sériques > 100, IRM osseuse anormale, détection de plasmocytes circulants par cytométrie en flux, présence d une t(4 ;14), del17p ou gain 1q21en FISH. La présence de lésions focales hypermétaboliques au PET serait une facteur de risque de progression dans une étude italienne (1.1 vs 4.5 ans pour les patients avec un PET Scan negatif). 3- Bilan minimum pour le diagnostic et le pronostic Bilan sanguin : Hémogramme, Ionogramme sanguin, urée, créatinine, calcémie, LDH,, albuminémie et β2 microglobulinémie Electrophorèse et Immunofixation des protides sériques Dosage des chaînes légères sanguines et ratio κ/λ (N = ). Bilan urinaire Protéinurie des 24h et recherche de protéinurie de Bence-Jones. Immunofixation des protides urinaires Myélogramme + cytogénétique + FISH pour recherche t(4 ;14), t(14 ;16) et del 17p. Imagerie : Radiographies standards du squelette. Une IRM systématique du rachis voire du squelette est recommandée dans la plupart des cas (sauf pic monoclonal minime) 4- Classification des MM actifs : La classification internationale des MM actif distingue les maladies à haut risque et celles à risque standard selon les anomalies cytogénétiques. Le groupe à haut risque, qui représente 25% des malades, comporte les hypodiploidies, les translocations t(4 ;14), t(14 ;20) et t(14 ;16), la del 17p et les gains 1q. La del 13q serait de pronotic défavorable si associée à une t(4 ;14) ou une del 17p. Dans le groupe à risque standard, on retrouve les hyperdiploidies et les translocations t(11 ;14) et t(6 ;14). La classification ISS (International Staging System), basée sur les chiffres d albumine et de β2-microglobuline au diagnostic, définit 3 groupes pronostiques. Sa faiblesse est ne pas prendre en compte les anomalies cytogénétiques. La classification historique de Salmon et Durie a une bien moindre valeur pronostique que les 2 précédentes. BASES THERAPEUTIQUES 1- Quand et comment traiter? Myélomes indolents : L attitude longtemps préconisée a été la surveillance jusqu à évolution vers une forme symptomatique. Plus récemment, quelques études ont évalué l intérêt d un traitement de ce

3 sous-groupe de myélomes. L essai le plus important, du groupe espagnol PETHEMA-GEM, a comparé un traitement par lenalidomide/dexamethasone à une surveillance simple chez 119 malades porteurs d un myélome indolent à haut risque d évolutivité (pic > 30g/l et plasmocytose médullaire > 10%) (Mateos et al). Avec un follow-up médian de 40 mois, le traitement préventif a permis un allongement significatif de la survie sans progression (77% contre 30%). On note une amélioration de la survie globale à 3 ans (94% contre 80%) avec cette réserve que la mortalité du bras contrôle apparait anormalement élevée pour ce type de patient, ce qui pourrait être du au design de l étude (les patients dans le bras contrôle ne commençant un traitement que lors de l apparition de critères CRAB). Ces bénéfices sont obtenus au prix d effets secondaires non négligeables conduisant à l interruption du traitement chez 30% des patients. Une seconde étude, de plus petite taille, utilisant le thalidomide semble également montrer un certain bénéfice de survie sans progression, cependant grevé d effets secondaires liés à la toxicité du thalidomide au long cours. La sélection de clones agressifs et/ou réfractaires, qui pourrait modifier le pronostic de la maladie à plus long terme, est un risque non évalué. A l heure actuelle, le traitement de tous les myélomes indolents n est pas recommandé en dehors du cadre d essais cliniques. Néanmoins, les résultats de l étude espagnole ont conduit un panel d expert en 2014 à recommander que les myélomes indolents à très haut risque (plasmocytose médullaire > 60%, plus d une lésion focale en IRM et ratio chaine légères > 100), dont le risque de progression est de plus de 80% à 2-3 ans, soit reclassés comme des myélomes actifs nécessitant d emblée un traitement. Myélomes agressifs : Les myélomes actifs ou symptomatiques nécessitent un traitement immédiat. S agissant d une pathologie incurable, l objectif des traitements est de contrôler au mieux la maladie tout en assurant une qualité de vie optimale, et augmenter la survie. Historiquement, l autogreffe a été le premier traitement à démontrer, dans des essais contrôlés, une supériorité par rapport chimiothérapie conventionnelle (survie globale 60 vs 30 mois). Elle reste à l heure actuelle un traitement de référence et il est donc logique de la proposer à tous les patients qui pourraient en bénéficier. L introduction de nouveaux agents comme le bortezomib (Velcade), le thalidomide et le lenalidomide, en association avec la dexamethasone a permis d encore améliorer la survie des patients atteints de MM. L objectif principal recherché actuellement est l obtention d une rémission complète, qui semble être le meilleur facteur prédictif d une survie sans progression prolongée. Ce but est plus difficile à atteindre chez les sujets plus âgés, du fait de la toxicité des médicaments et la contre indication à l autogreffe et il est souvent nécessaire de trouver un compromis entre une bonne qualité de vie et un contrôle de la maladie sans obtenir de RC. Classiquement, la stratégie thérapeutique en première ligne est dictée par l éligibilité du patient ou non à une autogreffe. 2- Traitement initial du sujet éligible à une autogreffe de CSP Longtemps réservée aux patients < 65 ans, les indications du traitement intensif se sont peu à peu élargies à des patients jusqu à 70 ans, en bon état général et ne présentant pas de comorbidités importantes. La mortalité de la procédure reste faible (1%). Les patients présentant une insuffisance rénale sévère, voire terminale, peuvent être autogreffés, avec toutefois une morbidité et une mortalité supérieure.

4 Le schéma thérapeutique consiste en 3 à 6 cycles de traitement d induction, un recueil de CSP (réalisé en général après le 3 e ou 4 e cycle) suivi de l autogreffe. Le classique VAD (vincristine-adriamycine-dexamethasone) qui permettait d obtenir, avant autogreffe, des taux de réponse complète de l ordre de 7-10% et de TBRP de 16-20% n est plus utilisé en première ligne, car les nouveaux agents (bortezomib, thalidomide et lenalidomide) ont démontré leur claire supériorité en termes de réponse dans de nombreuses études randomisées. Actuellement, les combinaisons les plus utilisées sont l association Velcade- Dexamethasone (VD) ou des trithérapies (VD + IMIDs). Dans différentes études en cours, les trithérapies sont associées à des taux de réponses avant autogreffe très impressionnants. Elles posent cependant des problèmes de toxicité accrue, notamment neurologique (association bortezomib + thalidomide), et peuvent rendre plus difficile le recueil de CSP. En outre, le lenalidomide, n ayant pas l AMM en première ligne et ayant été associé à une incidence accrue de cancers secondaires, n est utilisable que dans le cadre de protocoles. Le choix du traitement initial peut aussi être influencé par certaines circonstances. En cas d insuffisance rénale, le bortezomib est plus facilement utilisable (absence d élimination rénale) et pourrait être plus efficace en cas de tubulopathie myélomateuse. Certaines études suggèrent que le bortezomib serait également supérieur au IMIDs en cas de t(4 ;14). Le conditionnement standard est le melphalan à la posologie de 200mg/m2, à diminuer à 140mg/m2 en cas d insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30ml/min). Aucun autre conditionnement n a démontré sa supériorité. L irradiation corporelle totale a été abandonnée en raison d une toxicité supérieure sans bénéfice clair sur la réponse. La réalisation d une double autogreffe est de moins en moins indiquée du fait des excellentes réponses obtenues avec le traitement d induction comportant des nouveaux agents. Elle peut néanmoins se discuter au cas par cas chez certains patients dont le myélome à mal répondu aux traitements d induction. Pour finir, plusieurs étude randomisées sont en train d évaluer la possibilité de réaliser l autogreffe non pas en première ligne, comme cela est la règle actuellement, mais à la rechute. Les résultats préliminaires de ces études, présentées à l ASH, semblent confirmer que l autogreffe en première ligne offre un bénéfice en terme de réponse de survie sans progression. 3- Traitement du sujet âgé ou non-éligible à une autogreffe de CSP Depuis les années 1960, l association melphalan-prednisone (MP) a constitué le traitement de référence du MM. Le taux de réponse globale est de 50-60%, associé à une survie globale de 33 mois. L utilisation d autres combinaisons de chimiothérapie conventionnelle n a jamais démontré de bénéfice par rapport au MP. L apparition des nouveaux agents a bouleversé les standards thérapeutiques, permettant d obtenir pour la première fois des taux de réponse et une survie globale accrue par rapport au MP classique. A l heure actuelle, 2 schémas thérapeutiques ont obtenu l AMM en première ligne chez le sujet âgé : MP-thalidomide (12 cycles de 6 semaines) et MP-Velcade (9 cycles de 5 semaines). L essai FIRST en première ligne a comparé l association lenalidomidedexamethasone (soit 18 cycles, soit en continu jusqu à progression) au traitement standard par 12 cycles de MP-thalidomide. La survie sans progression est comparable, de l ordre de 21 mois dans les bras MP-thalidomide et lenalidomide-dex 18 cycles. Un bénéfice sur la survie sans progression est observé avec le traitement par lenalidomide en continu (25.5 mois) et l analyse intérimaire semble montrer un petit avantage en survie globale. Ces résultats alliés au fait que le lenalidomide a une bien meilleure tolérance que le thalidomide pourraient amener à modifier la stratégie thérapeutique en première ligne de ce groupe de patients.

5 Tout particulièrement chez le sujet âgé, il est très important doit prendre en compte la toxicité potentielle des traitements et leur tolérance. La recherche de la meilleure réponse ne doit pas se faire au dépends d effets secondaires ou d une qualité de vie inacceptables. Certains schémas thérapeutiques ont d ailleurs été associés une diminution paradoxale de la survie globale, contrastant avec l obtention de meilleures réponses, du fait d une mortalité accrue liée au traitement. Chez certains patients très âgés et/ou présentant des comorbidités sérieuses, le classique MP peut donc avoir un intérêt car il est mieux toléré que l association avec de nouveaux agents. 4- Toxicités principales des nouvelles molécules Le bortezomib est essentiellement responsable de neuropathies périphériques. Celles-ci sont réversibles, tout du moins au début, et la diminution de posologie ou l espacement des injections peuvent permettre une régression de la symptomatologie et la poursuite du traitement. Disponible depuis quelques mois, le bortezomib sous cutané a une neurotoxicité bien plus faible que la forme IV et devrait donc désormais être utilisé préférentiellement. Le bortezomib entraîne également des thrombopénies parfois profondes, qu il convient de surveiller. Enfin, il est associé à un risque élevé de réactivation de virus du groupe herpès notamment HSV et VZV, justifiant une prophylaxie systématique par acyclovir ou valacyclovir. Les IMIDs prédisposent au thromboses, avec un risque accrue en cas d utilisation concomitante de stéroïdes a forte dose ou de cytotoxique. Ils nécessitent une prophylaxie antithrombotique qui varie suivant les facteurs de risque associés. Les héparines de bas poids moléculaire constitue la meilleure prophylaxie chez les sujets à risque. En l absence de facteurs de risque, l aspirine à la posologie de 100mg/j peut être utilisée en se méfiant du risque hémorragique. Le thalidomide est associé à une toxicité neurologiques dose et duréedépendante. Les neuropathies sont souvent irréversibles, ce qui limite son utilisation. Si le lenalidomide n est pratiquement pas neurotoxique, il a en revanche une toxicité médullaire. Une surveillance accrue de l hémogramme est nécessaire, notamment du fait du risque de neutropénie sévère. Il peut rendre le recueil de CSP plus difficile. 5- Traitement de support Lésions osseuses : les biphosphonates constituent un traitement majeur dans les myélomes avec atteinte osseuse. Une étude britannique récente a confirmé la supériorité de l acide zolédronique (Zometa) sur les biphosphonates oraux, en montrant une diminution significative de la survenue d évènements osseux. Il pourrait avoir un effet spécifique sur la maladie puisque l on a observé un allongement de 5.5 mois de la survie sans progression et de la médiane de survie globale. Le traitement doit être introduit chez tous les patients présentant des lésions osseuses sur les clichés standards et il est fortement conseillé chez les patients ayant une atteinte à l IRM. Il n y a en revanche pas de consensus sur l utilisation des biphosphonates dans les cas de myélomes sans atteinte osseuse. Les recommandations actuelles préconisent des injections mensuelles pour une durée de 1 à 2 ans. La supplémentation en calcium et vitamine D est importante. Le risque d ostéonécrose aseptique de la mâchoire est estimé à 4-5% avec le Zometa, justifiant donc un examen bucco-dentaire systématique avant l institution du traitement. En cas de geste invasif, il est préconisé d interrompre le traitement 3 mois avant et 3 mois après. Anémie : une anémie importante au diagnostic peut nécessiter un support transfusionnel. La prescription d érythropoïétine peut être envisagée dans un second temps, si le traitement spécifique du myélome ne permet pas de corriger l anémie. Le risque de thrombose pourrait être accru avec l utilisation d EPO notamment en cas de traitement concomitant par IMIDs

6 6- Traitements de consolidation et d entretien Malgré des progrès significatifs, la majorité des patients ayant reçu une autogreffe vont rechuter de leur maladie. Dans ce contexte, les notions de traitement de consolidation ou d entretien post autogreffe ont émergé, avec pour objectif d améliorer le niveau de réponse et permettre un contrôle prolongé de la maladie. Consolidation Le traitement de consolidation est un traitement de courte durée, administré après l autogreffe, utilisant généralement les mêmes molécules que le traitement d induction, et destiné à accroitre la profondeur de la réponse. Les premières études évaluant cette stratégie ont montré de façon concordante que le traitement de consolidation permet d augmenter de manière significative les taux de RC stringentes et même moléculaires (disparition du clone en biologie moléculaire). Dans la mise à jour de l étude de Ladetto et al, certain patients ayant obtenu une RC moléculaire persistante étaient toujours en RC plus de 8 ans après la fin du traitement. Dans une étude italienne plus récente (Cavo et al), la consolidation par VTD semblerait en outre gommer l impact pronostic négatif d anomalies cytogénétiques comme la t(4 ;14) ou la del17p. Depuis, d autres études ont confirmé les bénéfices observés avec la consolidation, qui est donc désormais recommandée en première ligne. L impact sur la survie globale nécessite d être étudié à long terme. Entretien Le traitement d entretien (ou de maintenance) est basé sur l utilisation d une drogue souvent facile d administration administrée sur une longue période voire jusqu'à progression. Depuis l apparition des IMIDs, disponibles par voie orale, plusieurs études randomisées ont évalué l intérêt d un traitement d entretien que ce soit après autogreffe ou chez les sujets plus âgés. Leurs résultats démontrent clairement que l entretien est associé à une amélioration significative des taux de réponse et à une prolongation de la survie sans progression. En revanche, les bénéfices en termes de survie globale restent débattus. En outre, l utilisation de traitements d entretien pose d autres problèmes. Premièrement, ces molécules ont un prix très élevé et le rapport cout/efficacité va rapidement devenir un élément important à prendre compte en termes de santé publique. Deuxièmement, les effets secondaires observés au cours des traitements d entretien ne sont pas négligeables et peuvent avoir un impact négatif sur la qualité de vie. Par exemple, la neurotoxicité du thalidomide est un facteur limitant considérablement son utilisation au long cours. Dans 2 grandes études randomisées, il a en outre été observé l émergence de tumeurs secondaires avec une incidence accrue (7%) chez les patients ayant reçu du lenalidomide de façon prolongée. A l heure actuelle, il semble difficile de proposer systématiquement un traitement d entretien post autogreffe à tous les patients mais cela peut être discuté au cas par cas. Idéalement, un tel traitement devrait se faire dans le cadre d un essai thérapeutique. Chez les sujets non éligibles à une autogreffe, les résultats de l essai FIRST vont peut-être changer la donne mais ils restent discutable et nécessitent confirmation. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES En une quinzaine d année, le pronostic des patients atteints de myélome a été bouleversé par l utilisation de l intensification thérapeutique puis l arrivée de nouvelles molécules, permettant d obtenir des taux de réponse impressionnants. Toutes les études épidémiologiques ont confirmé sur les dernières années une augmentation très significative de la survie non seulement chez les patients les plus jeunes mais également les sujets âgés. Le développement

7 d inhibiteurs du protéasome de seconde génération (carfilzomib), de nouveaux IMIDs encore plus puissants (pomalidomide) ou de nouvelles classes thérapeutiques (inhibiteurs d histones déacetylases, anticorps monoclonaux ) permet d espérer encore améliorer le pronostic de cette maladie qui demeure incurable à l heure actuelle. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES Cavo et al. International Myeloma Working Group consensus approach to the treatment of multiple myeloma patients who are candidates for autologous stem cell transplantation. Blood. 2011;117: Palumbo et al. International Myeloma Working Group Consensus Statement for the Management, Treatment, and Supportive Care of Patients With Myeloma Not Eligible for Standard Autologous Stem-Cell Transplantation. JCO 2014; Palumbo et al Multiple Myeloma. N Engl J Med 2011;364: Mateos MV, Hernandez MT, Giraldo P, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med.2013;369(5): Ladetto M, Pagliano G, Ferrero S, et al. Major tumor shrinking and persistent molecular remissions after consolidation with bortezomib, thalidomide, and dexamethasone in patients with autografted myeloma. J Clin Oncol 2010;28(12): Cavo M, Pantani L, Petrucci MT, et al. Bortezomib-thalidomide-dexamethasone is superior to thalidomide-dexamethasone as consolidation therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2012;120(1):9-19. Benbouker et al. Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med Sep 4;371(10):