Chapitre 8: HETEROCYCLES SATURES INTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES

Transcription

1 Chapitre 8: ETECYCLES SATUES ITDUCTI A LA CIMIE DES ETECYCLES 1-1- elations structure-réactivité 1-2- éactions en présence de nucléophiles égiochimie 2-2- éactivité hétérocyles composés chimiques très importants très variés et abondants à l état naturel place majeure dans l industrie des colorants et des produits pharmaceutiques un quart des publications de chimie organique étéroatomes les plus fréquents :,, S chimie complexe très dépendante de la structure considérée

2 facteurs structuraux influençant la réactivité la nature des hétéroatomes le degré de saturation du cycle S saturé partiellement saturé insaturé la taille du cycle le nombre d hétéroatomes etc... le nombre de cycles monocycle bicycle etc... hétérocycle abordés nombre et nature des hétéroatomes = 1 ou 2 hétéroatomes ( et ) degré de saturation = saturé ou insaturé taille = 3 à 6 sommets nombre de cycles = 1 ou 2

3 Chapitre 8: ETECYCLES SATUES ITDUCTI A LA CIMIE DES ETECYCLES 1-1- elations structure-réactivité 1-2- éactions en présence de nucléophiles égiochimie 2-2- éactivité cycles très réactifs forte contrainte angulaire tendance à s ouvrir facilement cycles à 3 sommets plus contraints que cycles à 4 réactivité plus importante différence d électronégativité liaisons carbone-hétéroatome (C ) polarisées C voisins de électroniquement appauvris sensibles à l action des nucléophiles δ + δ δ + δ + δ δ + posséde au moins un doublet d électrons libres propriétés de basicité et de nucléophilie = ou = cas des cycles azotés non substitués sur l hétéroatome a caractère acide arrachement en présence d une base forte (a par exemple). δ + δ δ δ +

4 Chapitre 8: ETECYCLES SATUES ITDUCTI A LA CIMIE DES ETECYCLES 1-1- elations structure-réactivité 1-2- éactions en présence de nucléophiles égiochimie 2-2- éactivité attaque de u ouverture du cycle u u u u 2, 2, u u

5 nombreux nucléophiles peuvent être utilisés (C 2 ) n (C 2 ) n (C 2 ) n ' (LiAl 4 ) ' (C 2 ) n n = 1 : oxirane ou aziridine n = 2 : oxétane ou azétidine (C 2 ) n = ou Li ou MgX = (C 2 ) n Li ou MgX Chapitre 8: ETECYCLES SATUES ITDUCTI A LA CIMIE DES ETECYCLES 1-1- elations structure-réactivité 1-2- éactions en présence de nucléophiles égiochimie 2-2- éactivité

6 cycle symétrique addition sur l un ou l autre des C même composé u u idem u chacun des C mono substitué par alkyles différents régiochimie faible et peu prévisible u u ' ' ± 50% ' ± 50% u cycle dissymétrique par le nombre de substituants présents sur chacun des C prédiction possible de la régiochimie liée à l absence ou la présence d une catalyse acide Sans catalyse acide : orientation de l addition régie par effets stériques addition du u préférentiellement sur le C le moins encombré ' u u " ' " majoritaire u u majoritaire

7 Avec catalyse acide ( 2 S 4 cat.) : protoné deux phénomènes : augmentation de la polarisation des liaisons C réactivité accrue compensation électronique de la charge par C voisins plus importante de la part du C ayant la plus grande densité électronique (C le plus substitué) appauvrissement électronique attaque du u favorisée régiochimie inversée par rapport aux réactions en absence de catalyse u u majoritaire Chapitre 8: ETECYCLES SATUES ITDUCTI A LA CIMIE DES ETECYCLES 1-1- elations structure-réactivité 1-2- éactions en présence de nucléophiles égiochimie 2-2- éactivité

8 mécanisme généralement S 2 processus concerté inversion de configuration selon Walden (inversion géométrique) du C attaqué S 2 avec inversion de configuration absolue C C C 3 3 C C 3 S 2 avec rétention de configuration absolue C C C 3 3 C C 3 puis 2, 3 C C C S majoritaire C 3 C 3 3 C 2 C MgBr puis 2, 3 C C C 3 C 2 C majoritaire C 3 C 3 mécanisme S 1 réaction acido-catalysée C + susceptible de se former fortement stabilisé par conjugaison 5 C 6 S 5 C 6 5 C 6 3 C C 2 5 C 6 C 3 S C 2 5 C 6 racémique C3 C 2

9 Chapitre 8: ETECYCLES SATUES ITDUCTI A LA CIMIE DES ETECYCLES 1-1- elations structure-réactivité 1-2- éactions en présence de nucléophiles égiochimie 1-4- Préparation 2-2- éactivité cf. formation des oxiranes par action de C 3 sur C=C S i stréréochimie selon S 2 (attaque anti du doublet de l atome ) (C 2 ) n X X (C 2 ) n exemples : oxiranes à partir de bromydrines C 3 a a C 3 3 C Br 3 C Br abr 3 C C 3

10 exemples : aziridines quelques différences suffisamment nucléophile pour réagir par S en absence de base dérivé halogéné préparé in situ après cyclisation aziridinium très réactif retour possible au produit acyclique mise en place d un équilibre solution solvant protique polaire ( par exemple) solvatation du - libéré impossibilité de réattaquer l aziridinium C 3 S 2 C 3 3 C S C K (1 éq.) 3 C C K 3 C C 3 Chapitre 8: ETECYCLES SATUES ITDUCTI A LA CIMIE DES ETECYCLES 1-1- elations structure-réactivité 1-2- éactions en présence de nucléophiles égiochimie 2-2- éactivité

11 forte réactivité cycles à 3 sommets est mise à profit soit lors de synthèses de composés biologiquement actifs soit directement dans le milieu biologique exemple synthèse de la caryolysine attaque nucléophile de la méthylamine sur l oxirane 3 C 2 3 C 3 C S 2 3 C caryolysine agent anticancéreux forte réactivité cycles à 3 sommets est mise à profit soit lors de synthèses de composés biologiquement actifs soit directement dans le milieu biologique caryolysine injection intraveineuse disparition très rapide du plasma transformation en aziridium attaque par les groupements u de l AD inhibition de la réplication de l AD et de sa transcription en A blocage de la multiplication cellulaire caryolysine classée dans la catégorie des «agents alkylants» milieu aqueux 3 C 3 C Si u AD u AD 3 C 3 C u AD u AD

12 Chapitre 8: ETECYCLES SATUES ITDUCTI A LA CIMIE DES ETECYCLES 1-1- elations structure-réactivité 1-2- éactions en présence de nucléophiles égiochimie 2-2- éactivité conformations privilégiées mêmes considérations que dans le cas des carbocycles. exemple : -méthylpipéridine C 3 préférenciellement en équatorial car plus encombrant que doublet libre de C 3 C 3

13 cas particulier C voisin de substitué par un hétéroatome exemple : 2-chlorotétrahydropyrane conformation majoritaire avec axial phénomène appelé effet anomère expliqué par des considérations d ordre électronique et orbitalaire effet anomère chez les hydrates de carbones (ou glucides, oses, sucres) cas du glucose 1 C 6 C S S α-d-glucopyranose C 2 Projections de aworth (utilisées pour les formes cycliques) 6 C 2 Projection de Fischer (utilisées pour les formes ouvertes) formes α et β = couple d épimères (diastéréoisomères ne différant que par la configuration absolue d un seul C*) sucres : épimères au niveau du C 1 = anomères 1 β-d-glucopyranose dissolution dans l eau soit anomère α soit anomère β du D-glucopyranose au bout de quelques heures mélange des anomères α et β?+ trace de la forme ouverte phénomène appelé mutarotation s explique par le passage par la forme ouverte du sucre

14 Chapitre 8: ETECYCLES SATUES ITDUCTI A LA CIMIE DES ETECYCLES 1-1- elations structure-réactivité 1-2- éactions en présence de nucléophiles égiochimie 2-2- éactivité principales caractéristiques idem que pour les cycles plus petits polarisation des liaisons C propriétés de basicité et de nucléophilie acidité de l atome d hydrogène porté par un azote une différence majeure cycles à 5 ou 6 beaucoup moins contraints très peu réactifs pas de réactions d ouverture de cycle

15 Chapitre 8: ETECYCLES SATUES ITDUCTI A LA CIMIE DES ETECYCLES 1-1- elations structure-réactivité 1-2- éactions en présence de nucléophiles égiochimie 2-2- éactivité basicité : généralement plus basiques que leur homologue acyclique explication libre rotation dans le cas des amines acyclique gène stérique plus importante au voisinage du doublet de pyrrolidine (pka pyrrolidine = 11,3) (pka = 11,3) 3 C 3 C C C C C2 3 C C 2 diéthylamnie (pka diéthylamine = 10,5) (pka = 10,5)

16 nucléophilie des cycles azotés : semblable à celle des amines II aires acycliques réactions similaires exemple : C Chapitre 8: ETECYCLES SATUES ITDUCTI A LA CIMIE DES ETECYCLES 1-1- elations structure-réactivité 1-2- éactions en présence de nucléophiles égiochimie 2-2- éactivité

17 très faible réactivité utilisation comme solvant polaire aprotique bonne solvatation des cations meilleure libération de la base associée au cation n-bu Li ou K etc... B A (C 2 )n solvant n = 3 : tétrahydrofurane n = 4 : tétrahydropyrane (C 2 )n (C 2 )n A (C 2 )n (C 2 )n action basique B Chapitre 8: ETECYCLES SATUES ITDUCTI A LA CIMIE DES ETECYCLES 1-1- elations structure-réactivité 1-2- éactions en présence de nucléophiles égiochimie 2-2- éactivité

18 adaptation des méthodes utilisées pour préparer les cyclanes produit de départ incluant un hétéroatome par réduction de leur homologue insaturé 2, Pt Chapitre 8: ETECYCLES SATUES ITDUCTI A LA CIMIE DES ETECYCLES 1-1- elations structure-réactivité 1-2- éactions en présence de nucléophiles égiochimie 2-2- éactivité

19 Pyrrolidine nucléophilie utilisée pour la synthèse de substances médicamenteuses exemple : synthèse du clémizole agent antihistaminique o- 2 4 C 6 C C 2 o- 2 4 C 6 C C 2 p- 4 C 6 C 2 p- 4 C 6 C 2 C 2 C 2 exemple : noyau présent dans la structure d un acide aminé naturel : la proline p- 4 C 6 C 2 Pipéridine hétérocycle le plus fréquemment rencontré dans les agents pharmaceutiques exemple : synthèse du diphénoxylate (Diarsed ) agent antidiarrhée C C C 2 2 C C 2 C C C C 6 C 2 C C 6 C 2 C C 6 C 2 C 2 5

20 Tétrahydrofurane présent dans la structure du naftidrofuryl (Praxilène ) agent vasodilatateur C 2 C(C2C25)2 2, Pt/C C 2 C(C2C25)2 C 2 C 2 (C 2 5 ) 2 C 2 C C 2 C 2