Par. Le traitement de l ostéoporose se base sur l association de facteurs hygiénodiététiques;

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1 L ostéoporose Par Dalila Fodil, Bilal Bengana, Salima Lefkir-Tafiani* Les fractures, par ostéoporose, sont grevées d une morbidité et d une mortalité importante; surtout, si elles touchent la hanche, ou les vertèbres INTRODUCTION L'ostéoporose est un processus graduel, qui entraîne, à la longue, une perte de masse osseuse. Comme son nom le suggère, l ostéoporose rend les os de plus en plus poreux et fragiles. Elle est liée, le plus souvent, à l'âge; mais, aussi, accélérée par plusieurs autres facteurs. Cette détérioration des os augmente le risque de fracture; notamment, de la hanche, des vertèbres et des poignets. Devant l impact clinique, social et financier de l ostéoporose, il est logique de proposer, en priorité, aux patients, dont le risque individuel de fracture est élevé, une approche préventive primaire, secondaire, ou tertiaire, permettant de prévenir la survenue d une première fracture ostéoporotique ou, éventuellement, l apparition de nouvelles fractures, après un événement initial, puisqu il est connu que la survenue d une fracture multiplie, chez un individu, le risque de nouvelles fractures par 4. Selon l'oms, l'ostéoporose peut être définie à partir d'un résultat densitométrique. On considère comme ostéoporose un T-score inférieur à -2,5 déviation standard (DS). Le T-score est le nombre d'écart-type entre la valeur du sujet et la valeur moyenne de référence des adultes de même sexe. Sujet normal Ostéopénie Ostéoporose Ostéoporose sévère Le traitement de l ostéoporose se base sur l association de facteurs hygiénodiététiques; c est-à-dire, d une adaptation du mode de vie et d une prise en charge pharmacologique. L accroissement de l espérance de vie fait émerger l ostéoporose comme un problème, majeur, de santé publique. Parmi les femmes de 50 ans, 40 % feront une ou plusieurs fractures, par fragilité osseuse, au cours de leur vie. Audelà de 80 ans, 70 % des femmes sont ostéoporotiques et 60 % des femmes ostéoporotiques auront une ou plusieurs fractures. Les fractures, principale complication de l ostéoporose. L incidence des fractures varie d un pays à l autre avec, en particulier, une incidence plus faible, chez les noirs et les asiatiques. Les fractures, par ostéoporose, sont grevées d une morbidité et d une mortalité importante; surtout, si elles touchent la hanche, ou les vertèbres. Ainsi, une femme présentant une fracture de l extrémité supérieure du fémur a un risque de décès dans l année, qui suit la fracture 2 à 4 fois supérieur à celui d une femme du même âge, dans la population générale (1). La mortalité, chez l homme, est plus élevée, avec un taux de 10% à 14 % dans le Valeurs seuils de la densité minérale osseuse (DMO) T-score > -1 DS -1 DS > T-scrore > -2,5 DS T-scrore > -2,5 DS T-scrore > -2,5 DS et présence d'une ou plusieurs fractures Tableau1: représentant les valeurs seuils de DMO. Cette définition n'est pas suffisante; car, l'ostéodensitométrie n'explore qu'un seul signe, associé au risque de fracture, qui est la DMO. Or, l'ostéoporose dépend, aussi, de l'architecture microscopique de l'os et de son activité de remodelage osseux. mois qui suit la fracture, contre 5 % chez la femme. La morbidité est, également, importante, puisque 50 à 70 % des patientes ayant eu une fracture de l extrémité supérieure du fémur ne retrouvent pas leur autonomie antérieure. L incidence et la morbidité des fractures vertébrales sont mal documentées; car, il est difficile d établir des critères diagnostiques précis et qu il n existe pas d indice spécifique de la morbidité, liée à la fracture vertébrale. Y a-t-il des données épidémiologiques, en Algérie? Une étude, algérienne, effectuée chez 135 femmes ménopausées ayant subi une fracture de l'extrémité inférieure de l avant-bras (EIAB), après un traumatisme minime et recrutées des urgences de traumatologie, ont bénéficié d'une densitomètrie osseuse. Un questionnaire, comportant les facteurs de risque de l'ostéoporose et la prescription, soit d'une DMO, soit d'un traitement antiostéoporotique, a été rempli, pour les patientes. La prévalence de l'ostéoporose (classification OMS) est de 67%. Uniquement, trois patientes, sur 135, ont été orientées en consultation d'ostéoporose (2). LE DIAGNOSTIC Étiologies et facteurs de risque L ostéoporose est, le plus souvent, une maladie multifactorielle. Si la carence œstrogénique, secondaire à la ménopause, joue un rôle déterminant, dans la perte osseuse, de nombreux facteurs de risque s y associent, qui aggravent la perte osseuse et exposent au risque de fracture; notamment, la corticothérapie. Le diagnostic d une ostéoporose sera Santé-MAG 33

2 Ménopause précoce évoqué dans deux circonstances principales: devant une fracture, dont le caractère, peu ou non traumatique, évoque un état anormal de fragilité osseuse. Les fractures ostéoporotiques, les plus fréquentes, sont celles de l avant-bras, des vertèbres dorsales, ou lombaires (mais, jamais cervicales) et de l extrémité supérieure du fémur (ESF); mais, il y a, aussi, les fractures de côtes, du col huméral, du bassin et, plus rarement, du tibia-péroné et de la cheville. Insistons sur le fait que les fractures vertébrales (on parle de fracture tassement) ne sont pas, forcément, très symptomatiques; ce qui explique que beaucoup d entre-elles passent inaperçues (classiquement, deux sur trois), ou sont découvertes de manière fortuite. Une rachialgie aiguë, ou chronique, dans un contexte à risque, une perte Figure1: Tassements vertébraux étagés. ÉTIOLOGIES ET FACTEURS DE RISQUE FRACTURAIRE Génétique: Fracture vertébrale, ou de l'extrémité supérieure du fémur, chez la mère Facteurs nutritionnels et environnementaux: apports calciques faibles carrence en vitamine D consommation excessive d'alcool, ou de tabac vie sédentaire maigreur évènements fracturaires: survenue d'un premier tassement vertébral survenue d'une fracture non vertébrale Pathologies endocrinopathie immobilisation prolongée causes rares (mastocytose systémique, hépatopathie chronique, entérocolopathies inflammatoires) Médicaments: corticostéroïdes hormones thyroïdiennes héparine analogues e la gonadotrophine releasing hormone de taille; surtout, si elle est rapide et supérieure à 3 cm et/ou des déformations rachidiennes, surtout, une cyphose dorsale récente, doit faire suspecter le diagnostic de fractures vertébrales, qui sera confirmé par des radiographies standard de la colonne dorsale et lombaire, de face et de profil Figure 1. Une fois le diagnostic établi, il faudra éliminer, par un bilan biologique minimal, les autres causes de fragilité osseuse; notamment malignes (myélome, hémopathies, métastase) et rechercher une affection inductrice d ostéoporose (endocrinienne, métabolique, inflammatoire, etc.), dont la plus fréquente reste l ostéoporose cortisonique; On doit suspecter, aussi, l ostéoporose: devant une diminution de la densité minérale osseuse (DMO), lors d un examen d ostéodensitométrie. Utilisation diagnostique de l ostéodensitométrie La technique de référence est l absorptiométrie biphotonique à rayons X, ou DXA, réalisée sur deux sites, le rachis lombaire et l extrémité supérieure du fémur. Cette méthode a une grande fiabilité (exactitude supérieure à 80%), une bonne reproductibilité (variation 1 à 5%), et est très peu irradiante (soit vingt fois moins qu une radiographie pulmonaire). Les indications de l ostéodensitométrie, chez la femme ménopausée et chez l adulte des deux sexes, traités par corticoïdes, ont été définies par l Agence nationale d accréditation et d évaluation en santé (ANAES) et publiées en Nous les avons résumées dans le tableau 2. Le T score, qui est calculé comme la différence exprimée en nombre d écartstypes entre la valeur du patient et la moyenne des adultes jeunes (20-29 ans), a été choisi, par l Organisation mondiale de la santé (OMS), comme référence, pour définir l ostéoporose à partir d un T score vertébral et/ou fémoral -2,5. Cette définition ne s applique qu aux femmes ménopausées de race caucasienne et à la technique de DXA. Elle offre l avantage de permettre un diagnostic précoce de l ostéoporose, avant la survenue d une première fracture. Elle trouve, également, sa justification, dans la mesure où les nouveaux traitements de l ostéoporose ont été validés, dans des populations de femmes sélectionnées sur ce critère densitométrique. 1. Il est recommandé de réaliser une ostéodensitométrie devant: découverte radiologique d une fracture vertébrale sans caractère traumatique, ni tumoral, évident antécédent personnel de fracture périphérique survenue sans traumatisme majeur (sont exlues de ce cadre les fractures du crâne, des orteils, des doigts et du rachis cervical) Des antécédents documentés de pathologies potentiellement inductrices d ostéoporose, en particulier: hypogonadisme prolongé, hyperthyroïdie évolutive non traitée, hypercorticisme et hyperparathyroïdie primitive. 2. La réalisation d une ostéodensitométrie peut être proposée, chez la femme ménopausée, en présence d un ou de plusieurs des facteurs de risque suivants: antécédents de fracture vertébrale, ou du col fémoral, sans traumatisme majeur chez un parent au 1er degré; un indice de masse corporelle < 19 kg/m 2 Ménopause avant 40 ans, quelle qu en soit la cause, ou ménopause iatrogénique Antécédent de corticothérapie prolongée (> 3 mois) à la dose de corticoïde équivalent prednisone 7,5 mg par jour. 3. Il n est pas recommandé de réaliser une ostéodensitométrie, chez une femme ménopausée, chez laquelle le traitement hormonal substitutif (THS) est indiqué, prescrit à dose efficace (pour assurer une prévention de l ostéoporose) et bien suivi. Lorsque le résultat de l ostéodensitométrie est normal et qu aucun traitement n est institué, une deuxième ostéodensitométrie peut être proposée, 2 à 5 ans après la réalisation de la première et ce, en fonction de l ancienneté de la ménopause, du résultat de la première mesure et dela persistance, ou de l apparition de facteurs de risque. Tableau2: Les indications de l ostéodensitométrie. 34 Santé-MAG

3 Figure2 Comme sur la figure 2, nous avons l appareil DXA, qui prend en considération la densité osseuse sur les 4 premières vertèbres lombaires (a). La courbe de la densité osseuse est représentée en (b). Il existe un logiciel, qui apprécie la microarchitecture osseuse, appelé TBS ( Trabecular Bone Score), représenté en (c). La DXA permet d'affirmer un diagnostic d'ostéoporose; mais, la décision d'une mise en place d'un traitement préventif ne doit pas se faire, uniquement, sur la mesure de la DMO; mais, sur une estimation globale des risques. Les marqueurs du remodelage osseux: L augmentation du remodelage osseux, caractéristique de l ostéoporose, peut être mise en évidence par le dosage de marqueurs de dégradation de la matrice osseuse, ou par le dosage d activités enzymatiques, ou de protéines sécrétées par les cellules osseuses. On distingue les marqueurs de formation et de résorption osseuse. Les marqueurs de la formation osseuse sont représentés par l ostéocalcine, la phosphatase alcaline et les peptides d extension du procollagène de type I (propeptides N et C). L ostéocalcine est une protéine non collagénique, spécifique de l os et de la dentine. Elle est synthétisée, essentiellement, par les ostéoblastes; puis, incorporée à la matrice extracellulaire. Une partie est libérée dans le sang circulant, où elle peut être dosée. La phosphatase alcaline totale est le marqueur de formation osseuse le plus couramment utilisé; mais, il manque de sensibilité. Des dosages, reconnaissant l isoenzyme osseux, ont permis d améliorer la spécificité et la sensibilité du dosage. Les marqueurs de la résorption sont, essentiellement, représentés par la pyridinoline (Pyr) et la désoxypyridinoline (D- Pyr). Les autres marqueurs (calciurie, hydroxyprolinurie, phosphatase acide tartraterésistante) manquent de spécificité et de sensibilité. Une estimation de l intensité du remodelage osseux, grâce à ces marqueurs présente un intérêt, dans le suivi thérapeutique de l ostéoporose; où, leur diminution, à court terme, au cours de certains traitements, est prédictive de l évolution, à long terme, de la densité minérale osseuse. III. LA PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE Les traitements de l'ostéoporose, comme ceux de toute maladie chronique, ne sont efficaces qu'en cas d'adhésion optimale et plusieurs études ont montré la moindre efficacité des traitements, en cas de mauvaise adhésion. 1. La supplémentation vitamino-calcique: Le calcium est important, pour la santé des os et la vitamine D accroît son absorption de 30 à 80 %. C est pourquoi, la prise de ces suppléments est, fortement, recommandée aux femmes de plus de 50 ans et qu elle est, même, obligatoire et complémentaire à un traitement aux biphosphonates (3,4). Cependant, si des carences peuvent entraîner un risque de fracture accru, il n est pas prouvé qu un apport supplémentaire, chez une personne qui en consomme suffisamment dans son alimentation, a un impact significatif sur le risque de fracture. On ne le répétera jamais assez, une alimentation riche, équilibrée et diversifiée devrait être suffisante, pour fournir à l organisme tous les minéraux et les vitamines dont il a besoin. De nombreuses études ont montré qu'au cours du vieillissement; notamment, après la ménopause, chez la femme et après 65 ans, chez l'homme, l'absorption intestinale du calcium diminue. Ces modifications expliquent que les besoins en calcium soient augmentés, après la ménopause. En effet, ils passent de 1000 mg à 1200 mg, par jour. 2. Traitement hormonal substitutif (THS) Le traitement hormonal substitutif (THS) induit une augmentation de la densité minérale osseuse, mesurée au niveau de la colonne vertébrale lombaire, d environ 5 à 10 %. Les données, sur l efficacité antifracturaire, proviennent, essentiellement, d études épidémiologiques d observation. Chez des patientes avec une ostéoporose avérée, le THS diminue, également, d environ 50 %, le risque de survenue d un tassement vertébral. L effet bénéfique du THS, sur le risque fracturaire, s amenuise rapidement, après arrêt du THS et n est plus significatif 5 ans après l arrêt du traitement. La perte osseuse postménopausique s installant rapidement, au cours des cinq années qui suivent la ménopause, le THS doit être instauré précocement; mais, il garde un intérêt, même à distance de la ménopause (vers 65 ans) 3. Les bisphosphonates Les bisphosphonates sont considérés, aujourd hui, dans de nombreux pays, comme le traitement de première ligne de l ostéoporose post-ménopausique. Dans le marché mondial global de l ostéoporose, les prescriptions de bisphosphonates correspondent à, environ, 70 % de l ensemble des traitements. Ils sont disponibles, en Algérie, depuis quelques années et confortent la prise charge de cette pathologie, par les médecins rhumatologues (5,6). Au niveau tissulaire, l'action de tous les biphosphonates est comparable. Ils inhibent le remodelage osseux. On observe, dans un premier temps, une diminution de la résorption; puis, dans un second temps de la formation osseuse. Les biphosphonates positivent la balance calcique, avec un gain de masse osseuse et une diminution de la fragilité osseuse. Santé-MAG 35

4 Sur le plan cellulaire, les biphosphonates vont agir, soit directement, soit indirectement, sur les ostéoclastes. Après l'entrée dans les ostéoclastes, les biphosphonates ont différentes cibles. De plus, ils vont induire l'apoptose des ostéoclastes, en formant un analogue de l'atp non hydrolysable, qui va entrer en compétition avec l'atp. A coté de leur action sur les ostéoclastes, les biphosphonates pourraient avoir une action sur les ostéoblastes. Ils induisent une sécrétion, par les ostéoblastes, d'un facteur inhibant le recrutement et la durée de vie de l'ostéoclaste. 4. Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERMS) Les SERMS sont des modulateurs des récepteurs aux oestrogènes. On peut les classer en 2 groupes, les dérivés du triphénylethylène, avec le tamoxifène comme chef de file, d'une part et les dérivés du benzothithiophene, avec le raloxifene, comme chef de file, d'autre part. Les effets biologiques de ces différentes molécules varient, selon le tissu considéré. Le raloxifène, lorsqu'il se fixe sur le récepteur aux œstrogènes, va provoquer un changement de conformation de celui ci et ainsi, modifier les voies d'activation de la transcription génique. L'existence de certains facteurs de transcription activateur, ou inhibiteur, qui interagissent avec le RE, expliquerait l'action variable des SERMS, sur les cellules cibles. Des études in vitro ont montré que le raloxifène exerce des effets positifs, sur les ostéoblastes. Il protège ces cellules de l'apoptose, induit une inhibition de la production d'interleukine IL-6 et stimule la synthèse de l'ostéoprotégérine du collagène de type 1 et l'expression de la PAL osseuse. Deux grandes études ont étudié le raloxifène et ont conclu que cette molécule diminue le remodelage osseux, stoppe la perte osseuse post-ménopausique et réduit le risque de fracture vertébrale. Le raloxifène est contre-indiqué, du fait de son action sur les récepteurs des œstrogènes, au niveau du sein et de l'endomètre, chez les femmes ayant eu un cancer du sein, ou de l'endomètre. De plus, du fait de son métabolisme hépatique, il est contre indiqué chez les insuffisants hépatiques. Enfin, le raloxifène augmente le risque d'évènements thrombo-emboliques. Il sera, donc, contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents thrombo-emboliques. 5. Le traitement ostéoformateur: le tériparatide La parathormone (PTH) est constituée de 84 acides aminés, dont la partie N terminale 1-34 est biologiquement active. Le rôle physiologique de la PTH est de réguler le calcium sanguin pour maintenir des taux stables. Dès lors que l'organisme est en hypocalcémie, il y a augmentation de PTH avec, pour conséquence, une mobilisation du calcium osseux, une diminution de l'élimination urinaire et une augmentation de la synthèse de la vitamine D, au niveau rénal. Le tériparatide est le fragment 1-34 recombinant humain de la parathormone, commercialisé sous le nom de Forteos. Plusieurs mécanismes d'action sont impliqués, dans le rôle de la PTH. La PTH agit sur les voies de signalisation des ostéoblastes. En effet, les ostéoblastes et les cellules bordant la surface osseuse ont des récepteurs à la PTH. La liaison de l'hormone, avec son récepteur, va induire la prolifération des cellules ostéoblastiques. Le deuxième effet de la PTH passe par la production de facteurs de croissance. La PTH agirait sur la production d' IGF- 1 et sur celle du TGF- ; ce qui favorise la croissance des ostéoblastes. Enfin, on observe un effet sur le système RANK-L et sur son récepteur piège l'ostéoprotégérine. La PTH, administrée de façon intermittente, entraîne une modification Bisphosphonates Etidronate 400 mg/j 14j Ostéoporose avec tassements tous les 3 mois Alendronate 10mg/j Ostéoporose avec ou sans fracture 70 mg/semaine 5 mg/j Femmes à risque d'ostéoporose Risédronate 5 mg/j 35 mg/semaine Ostéoporose avec ou sans fracture et traitement des femmes à risque SERM Raloxifène 60 mg/j Ostéoporose avec traitement des femmes à risque L'ibandronate (BONVIVA ). Son efficacité a été prouvée, sur des fractures vertébrales; mais, non, sur celles du col du fémur, jugée comme plus grave. Compte tenu de l'existence d'alternatives thérapeutiques et notamment, d'autres biphosphonates, comme l'acide alendronique, risédronique et zolédronique, il perd sa place, dans le traitement de l ostéoporose. rapide; mais, transitoire, de l'expression d'opg et de RANK-L; ce qui limite l'effet stimulant sur la résorption osseuse et rend prédominant l'action anabolique. Des constatations histologiques ont montré que l'administration, quotidienne, de PTH stimule la formation osseuse, à la surface de l'os trabéculaire et corticale, par stimulation préférentielle de l'activité ostéoblastique, par rapport à celle ostéoclastique. Les indications thérapeutiques du tériparatide sont, donc, le traitement de l'ostéoporose, chez les patients à risque de fracture, comprenant l'ostéoporose post-ménopausique et masculine, ainsi que le traitement de l'ostéoporose cortisonique, chez les femmes et les hommes à risque élevé de fractures, recevant une corticothérapie au long cours, par voie générale. 6. Le traitement agissant, à la fois, sur la formation et la résorption: le Protos Le Protos est composé de ranélate de strontium. Le strontium est un cation bivalent plus lourd que le calcium, qui est absorbé, de façon active et passive, par l'estomac. Il a une forte affinité pour l'os et est adsorbé à la surface du cristal osseux, en se substituant, partiellement, au calcium. In vitro, le ranélate de strontium augmente la formation osseuse, ainsi que la réplication des précurseurs ostéoblastiques. Il diminue la résorption osseuse, en diminuant la différentiation des ostéoclastes. L'activité du ranélate de strontium a été étudié chez les rats et il augmente la masse osseuse trabéculaire, le nombre et l'épaisseur des travées; ce qui améliore la solidité des os. Dans le tissu osseux, que ce soit chez l'homme, ou chez l'animal, le strontium est, principalement, adsorbé à la surface du cristal osseux et ne se substitue que faiblement au calcium. Il ne va, donc, pas modifier les caractéristiques du cristal osseux. Des biopsies osseuses ont eu lieu, lors de l'étude clinique de phase III, montrant aucun effet délétère, sur la qualité osseuse, ou sur sa minéralisation. Ce traitement est indiqué pour la prise en charge de l'ostéoporose post-ménopausique, pour réduire le risque de fractures vertébrales et de la hanche. Vu le risque thrombo-embolique important, ce traitement est indiqué en deuxième ligne, après échec, ou intolérance aux biphosphonates. 36 Santé-MAG

5 7. Les nouvelles thérapeutiques Le denosumab (Prolia ) est un anticorps monoclonal, qui inhibe la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, cellules responsables de la résorption osseuse. Cet effet est obtenu en inhibant, spécifiquement, un médiateur essentiel de la résorption osseuse: le RANK ligand. Ce produit, disponible depuis peu, est indiqué dans le traitement de l ostéoporose post-ménopausique, pour réduire le risque de fracture vertébrale, non vertébrale et de hanche, chez les patients à risque élevé de fracture. Ce médicament s administre en une injection sous-cutanée, tous les 6 mois; mais, ne doit être utilisé qu en 2 ème intention; c est-à-dire, chez des patientes ayant été traitées, préalablement, avec des bisphosphonates. IV. RECOMMANDATIONS, DANS LA PRISE EN CHARGE DE L OSTÉOPOROSE POST- MÉNOPAUSIQUE Il a été établi des recommandations, récentes, permettant d avoir une stratégie thérapeutique de l ostéoporose postménopausique, établies par le groupe de recherche sur l ostéoporose (GRIO) (7). Elles sont résumées dans l algorithme sous-jacent. Elles sont basées sur la densitomètrie osseuse, la présence, ou non, de facteur de risque et de fracture. V. CONCLUSION L ostéoporose est une pathologie silencieuse, qu il faut savoir dépister précocement, afin d instaurer, tôt, une stratégie de prévention des fractures. Il existe, actuellement, des outils diagnostiques simples et reproductibles, ainsi qu un panel thérapeutique large, permettant une prise en charge efficace de cette maladie. * Dalila Fodil, Bilal Bengana, Salima Lefkir-Tafiani, service de Rhumatologie, CHU Beni-Messous, Alger. Références 1- Hernlund E, Svedbom A, Ivergard M, et al. Osteoporosis in the European Union: medical management, epidemiology and economic burden. A report prepared in collaboration with the International Osteoporosis Foundation (IOF) and the European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA). Arch Osteoporos, 2013, 8, N. Hammoumraoui, M.El Rakawi, F.Sadouki, D.Acheli, H.Djoudi. Prévalence de l'ostéoporose densitométrique, chez les femmes ménopausées, ayant subi une fracture de fragilité de l'extrémité inférieure de l'avant-bras. Revue du rhumatisme Volume 73, n page 1145 (novembre 2006). 3- TANG, B. M. et al. (2007). «Use of Calcium or Calcium in Combination with Vitamin D Supplementation to Prevent Fractures and Bone Loss in People Aged 50 Years and Older: A Meta-Analysis», The Lancet, Vol Reid IR, Bolland MJ, Grey A. Effects of vitamin D supplements on bone mineral density: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2014;383: DOI: /s (13) Reginster JY, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) study group. Osteoporos Int, 2000, 11, Cummings SR, Black DM, Thompson DE, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the fracture intervention trial. JAMA, 1998, 280, Karine Bnota *, Bernard Cortetb, Thierry ThomascActualisation 2012 des recommandations françaises du traitement médicamenteux de l'ostéoporose postménopausique. Revue du Rhumatisme Stratégies thérapeutiques dans l ostéoporose post-ménopausique Santé-MAG 37