L EFFIPRED DANS LE TRAITEMENT DE L ASTHME

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1 L EFFIPRED DANS LE TRAITEMENT DE L ASTHME I/ DEFINITION L «Asthme» est un terme grec signifiant des crises spontanées de dyspnée sibilante nocturne. L asthme est un syndrome défini cliniquement par la survenue d épisodes dyspnéiques paroxystiques avec sibilances, récidivants, variables dans le temps, volontiers nocturnes. Il est associé à un trouble ventilatoire obstructif variable et réversible spontanément ou sous l effet de la thérapeutique et à une hyperactivité bronchique face à divers stimuli et en particulier vis-à-vis d agents pharmacologiques comme la méthacholine et/ou l histamine. Le caractère multifactoriel de la maladie asthmatique (prédisposition génétique, facteurs d environnement, allergènes et polluants, rôle des infections notamment virales) rend compte du polymorphisme de l affection. L asthme ne se résume pas à la réaction bronchospastique mais inclut même à un stade précoce de son développement une composante inflammatoire liée à l afflux au niveau de la muqueuse et de la lumière des voies aériennes de cellules susceptibles de libérer toute une série de médiateurs à activité pro-inflammatoire. Il survient à tous les âges de la vie et retentit sur la vie quotidienne (scolaire, professionnelle, personnelle). Selon l' OMS, 100 à 150 millions de personnes dans le monde souffrent d asthme et leur nombre est en augmentation. Au niveau mondial, on enregistre plus de décès par an dus à cette affection. II/ RAPPEL DIAGNOSTIC Le diagnostic de l asthme est fondé sur l histoire clinique, l examen physique et l exploration fonctionnelle respiratoire, cette dernière apparaissant comme un élément indispensable à l évaluation du degré de sévérité. 1. L interrogatoire apprécie la notion de dyspnée sifflante et ses conditions d apparition (perannuelle ou saisonnière, paroxystique ou continue à renforcement nocturne ou vespéral). Il vise aussi à reconnaître certains aspects trompeurs comme la toux spasmodique ou l asthme d effort qui représente parfois une circonstance de découverte. Chez le jeune enfant, l asthme est souvent reconnu trop tardivement : la survenue de 3 épisodes dans l année de «bronchites sifflantes ou de bronchites asthmatiques» doit à cet âge évoquer à priori le diagnostic d asthme. 2. Examen clinique : il faut souligner les difficultés et imprécision du seul examen clinique : la perception de la dyspnée est variable d un sujet à l autre; l auscultation caractérisée dans les formes typiques par la présence de sibilants ou d un allongement du temps expiratoire est souvent mise en défaut et justifie le recours à l exploration fonctionnelle respiratoire. 3. Exploration fonctionnelle respiratoire (analyse du volume expiratoire maximal seconde (VEMS), et accessoirement de la courbe de débit-volume) objective la réalité du trouble ventilatoire obstructif (TVO) et sa réversibilité sous bêta-2-adrénergique, c est à dire une amélioration des valeurs du VEMS au moins 20 % par rapport à la valeur initiale. Cette réversibilité partielle ou totale permet de différencier l asthme des bronchopneumopathies chroniques obstructives où le TVO est peu ou non réversible. L autre élément de surveillance est l étude du débit expiratoire de pointe (DEP) qui permet un monitorage des capacités ventilatoires et une évaluation objective au quotidien du degré d instabilité de l asthme par le malade luimême. A distance d une crise, l épreuve fonctionnelle respiratoire peut s avérer normale. 4. Evaluation de la sévérité de l asthme La sévérité doit être déterminée dès que le diagnostic est porté et évalué régulièrement. On utilise une approche par paliers dont l objectif est de guider le traitement. La diversité des profils évolutifs rend compte des multiples classifications proposées. Malgré ses imperfections, il apparaît logique d adopter le schéma proposé par le comité du consensus international sur l asthme.

2 Tableau I III/ TRAITEMENT : CORTICOTHERAPIE DE L ASTHME Les médicaments utilisés pour le traitement de l asthme peuvent être regroupés en : - Bronchodilatateurs : bêta-2-adrénergiques, atropiniques, théophylline - Anti-inflammatoires : glucocorticostéroïdes, cromoglycate disodique, antagonistes des leucotriènes, nédocromil. La conférence de consensus international sur le diagnostic et le traitement de l asthme a proposé une définition physiopathologique : «maladie inflammatoire chronique des voies aériennes dans laquelle de nombreuses cellules jouent un rôle comprenant les mastocytes, les éosinophiles, les lymphocytes. Chez les sujets prédisposés, cette inflammation entraîne des symptômes qui sont généralement associés à une obstruction des voies aériennes variable, souvent réversible soit spontanément, soit sous traitement et entraîne une hyper-réactivité des voies aériennes à une multitude de stimuli». Cette définition met en exergue : 1. L existence d une inflammation bronchique avec phénomènes de recrutement cellulaire mastocytaire éosinophilique et lymphocytaire. A ce recrutement cellulaire sont associés des phénomènes d activation, conduisant à la libération par la cellule de substances à l origine d une bronchoconstriction, de dommages tissulaires, et à l activation d autres cellules inflammatoires et des fibres nerveuses. Des travaux d électrophysiologie pulmonaire ont permis d évoquer une anomalie constitutive ou acquise à l origine de l hyperexcitabilité cellulaire. Les cellules endothéliales et l épithélium bronchique jouent un rôle important dans ces phénomènes. 2. L obstruction des voies aériennes en relation non seulement avec la contraction des muscles lisses par la voie cholinergique, mais aussi avec l œdème de la muqueuse bronchique et la présence de bouchons de mucus intrabronchique.

3 3. L hyper-réactivité des voies aériennes corollaire de l inflammation bronchique. L effet bénéfique des corticoïdes par voie générale a été signalé dès L action des corticoïdes sur les phénomènes inflammatoires n est pas immédiate. Les premiers effets ne se font pas sentir avant 30 minutes, ils ne sont que faibles avant 2 heures et atteignent un maximum entre 4 et 8 heures. A- Mécanisme d action des corticoïdes (EFFIPRED ) au cours de la maladie asthmatique 1. Les lésions anatomiques Des observations anatomiques ont pu être réalisées grâce à l endoscopie bronchique au fibroscope souple, permettant des biopsies bronchiques et des études cytologiques du lavage alvéolaire. Ainsi, ont été notés au cours de l asthme : - des lésions de l épithélium bronchique ; - l infiltration de la sous-muqueuse par des lymphocytes, des mastocytes, des cellules éosinophiles, des macrophages ; - la présence de fibronectine ; - un œdème de la sous muqueuse ; - l obstruction par des bouchons de mucus ; - l hypertrophie musculaire lisse ; - l hypertrophie des glandes bronchiques sous muqueuses ; - des dépôts de collagène au niveau de la membrane basale de type III, IV, V réalisent un aspect de pseudo-épaississement de la membrane basale. 2. Mécanisme d action L action anti-inflammatoire très large des glucocorticoïdes qui est l une des raisons principales de leurs effets bénéfiques dans l asthme s associe à leurs effets antiallergiques (déplétion des éosinophiles et des mastocytes du foyer inflammatoire bronchique), et à la restauration de la sensibilité des récepteurs β-2 adrénergiques. Toutes leurs actions sont liées à la synthèse d une protéine, la lipocortine qui inhibe la synthèse d enzyme nécessaire au métabolisme de l acide arachidonique. diffuse à travers la membrane et forme un complexe intracellulaire avec un récepteur protéique spécifique. Au niveau du noyau, le complexe récepteur-corticoïde se lie à un fragment spécifique de chromatine induisant la transcription. Une séquence d ADN va donc, par l intermédiaire d ARN messager, coder une séquence d acides aminés formant les enzymes spécifiques de la réponse glucocorticoïde. Cette séquence d activation cellulaire explique le délai entre l administration des glucocorticoïdes et le début de leur réponse. Après avoir été libéré de sa protéine de transport, la molécule de stéroïde diffuse à travers la membrane cytoplasmique et forme un complexe intra-cellulaire avec un récepteur spécifique qui va se lier à une région spécifique de l ADN. Le système de transcription est activé, et la séquence d ADN est translaté par le biais de l ARN messager en une protéine qui sera responsable des effets des corticoïdes. Cette séquence complexe explique la lenteur des effets des corticoïdes, même administrés par voie parentérale. a- Mécanisme cellulaire Les mécanismes cellulaires de l action des corticoïdes sont connus. La molécule

4 b- Hyper-réactivité bronchique L hyper-réactivité bronchique (HBR) corollaire de l inflammation bronchique est définie par : - Obstruction bronchique labile, soit spontanément soit sous l effet d un traitement bronchodilatateur - -L hyperexcitabilité bronchique symptomatique à des expositions à des agents irritants ou pharmacodynamiques tels que le carbachol, la métacholine, l histamine. - Cette hyperexcitabilité n est pas synonyme de bronchoconstriction, dépendante des voies cholinergiques. Les phénomènes vasculaires de la micro-circulation bronchique avec œdème contribuent à l occlusion des voies aériennes. L œdème bronchique amplifie l effet de la contraction du muscle lisse sur le calibre de la bronche. L épithélium bronchique intervient aussi dans l hyper-réactivité. Les corticoïdes ont une action sur l œdème lié à l inflammation bronchique et réduisent celui-ci. L action des corticoïdes sur l hyper-réactivité bronchique s exprime lors de traitements prescrits au long cours par voie générale et au cours de la corticothérapie administrée par voie inhalée. L ensemble des études démontre une diminution de l hyper-réactivité bronchique sous l effet des corticoïdes. c- Effet sur la sécrétion bronchique Les glucocorticoïdes inhibent la sécrétion de mucus spontanée et provoquée par l histamine et les leucotriènes. Ils améliorent la clairance muco-ciliaire. d- Evaluation clinique Sur le plan clinique, l effet bénéfique des corticoïdes se traduit par : - l amélioration rapide de symptômes respiratoires, au repos, à l effort, la nuit ; - l amélioration rapide du débit expiratoire notamment en fin de nuit ou le matin ; - la réduction de prises de médicaments bronchodilatateurs sur 24 heures. e- Fonction ventilatoire L exploration fonctionnelle respiratoire est l examen indispensable de surveillance des patients ashmatiques. Les valeurs du VEMS après prescription de corticoïdes : - au long cours par voie générale s améliorent et se stabilisent - inhalés au long cours se maintiennent après l arrêt ou la réduction de la corticothérapie prescrite par voie générale. Outre, l action anti-inflammatoire des corticoïdes, ils peuvent agir sur la fonction ventilatoire par : - Effets indirects sur les voies peptidergiques ; - Effets permissifs sur le système β-adrénergique par augmentation de l AMP cyclique intracellulaire au niveau du muscle lisse. B- Corticothérapie systémique 1. Formes de corticoïdes utilisées chez l asthmatique L administration systémique des corticoïdes peut être orale, intraveineuse ou intramusculaire. Il est généralement démontré que les corticoïdes retards n ont pratiquement aucun intérêt dans l asthme car leurs effets secondaires sont très fréquents et importants et on ne peut pas moduler le traitement alors qu une des caractéristiques de l asthme est la variabilité. La Prednisolone (EFFIPRED ) et la méthylprednisolone présentent le meilleur rapport entre l effet anti-inflammatoire et les effets secondaires. Par ailleurs, leur durée de vie étant relativement courte, ils ne freinent que peu la médullosurrénale. Les données pharmacocinétiques indiquent qu il est préférable d administrer les corticoïdes par voie orale le matin. La triamcinolone, la dexaméthasone et la bétaméthasone sont utilisés dans l asthme, mais elles exposent à des effets secondaires plus importants en raison de la durée de leur action. 2. Indications Les corticostéroïdes systémiques sont utilisés dans les indications suivantes : - A titre de test thérapeutique, pour déterminer si l obstruction bronchique est permanente ou réversibles chez un patient suspect de bronchite chronique. - En traitement de courte durée à fortes doses pour une crise d asthme sévère. Certains asthmatiques ont besoin chaque année de 4 à 6 cures de corticoïdes pendant 1 à 2 semaines à des doses quotidiennes de 0,5 à 1 mg/kg. Ce traitement particulièrement efficace est en général bien supporté car les effets secondaires sont peu fréquents.

5 - Dans le traitement de l asthme aigu grave, l indication d une corticothérapie précoce est consensuelle. Son efficacité retardée requiert deux à trois heures de délai, ce qui constitue un argument supplémentaire pour l instaurer précocement dans le schéma thérapeutique de la poussée aiguë d asthme. Les corticoïdes sont essentiels pour combattre l inflammation. Pendant les premiers jours, ils sont administrés par voie intraveineuse à des doses de 2 à 4 mg/kg et par jour. Par la suite, on réduira les doses et on remplacera le traitement parentéral par une corticothérapie orale - Dans l asthme chronique, en cas d exacerbation, la mise en route d une «cure courte orale» de corticoïdes (par exemple Prednisolone (EFFIPRED ) 0,5 à 1 mg/kg/j et jusqu à 2 mg/kg/j chez l enfant) durant 3 à 10 jours est nécessaire - En traitement au long cours d un asthmatique grave. Si possible, on tentera une corticothérapie à jours alternés, éventuellement potentialisée par une corticothérapie inhalée, si non, on déterminera la dose minimale efficace. 3. Effets secondaires de la corticothérapie systémique Il faut différencier les effets induits par les traitements de courte durée de ceux produits par une corticothérapie prolongée. freination de l axe hypothalamo-hypophysaire, cataracte, atrophie cutanée, amyotrophie. Il convient de rechercher la dose minimale quotidienne efficace. Chez tout patient ayant eu une corticothérapie prolongée, il est indispensable de s assurer lors de l arrêt du traitement qu il n existe pas une insuffisance surrénale fonctionnelle par un test à l ACTH. C- Corticothérapie inhalée La corticothérapie inhalée est très largement utilisée en raison de son efficacité, mais il est indispensable de prolonger le traitement pour réduire l HBR. CONCLUSION Les glucocorticoïdes sont les médicaments anti-inflammatoires de référence dans le traitement de l asthme. Leur efficacité antiinflammatoire résulte de leur capacité d action sur la majeure partie des cellules impliquées dans la réaction inflammatoire notamment allergique, et sur les cellules de structure de la bronche. L effet anti-inflammatoire des glucocorticoïdes se traduit en clinique par l amélioration de la fonction ventilatoire, la diminution des symptômes et de la consommation de bronchodilatateurs et surtout par la diminution du nombre des exacerbations et de l hyperréactivité bronchique non spécifique 1- Les traitements corticoïdes oraux (EFFIPRED ) en cures courtes (durée inférieure à 10 jours) peuvent être interrompus brutalement sans passer par une période de doses dégressives. Ils n entraînent pas les effets indésirables d une corticothérapie générale au long cours. Ils n ont pas d action freinatrice de l axe hypothalamo-hypophysaire en deça de quatre cures courtes annuelles. Ils ne remplacent pas la corticothérapie inhalée préventive, qui doit être poursuivie durant la cure courte orale. Avant toute corticothérapie orale, il est nécessaire de s assurer que le patient n a pas d antécédents ulcéreux ou diabétiques. 2. Les traitements corticoïdes oraux au long cours peuvent entraîner des effets indésirables bien connus qui doivent être mis en balance avec le risque évolutif de l asthme sévère. Ces effets indésirables comprennent : ostéoporose, hypertension artérielle, diabète,

6 1/ Asthme bronchique.physiopathologie : Conception classique et nouveaux concepts Michel F.B. et coll. La Presse Médicale, 1997, 26, / Recommandations pour la prise en charge de l asthme Bousquet j. et coll La Revue du Praticien, 2001, 51, /corticoïdes et corticothérapie. Denis Richard. Sciences et pratiques médicales.edition Harmann / Allergologie Bousquet et coll. Edition Ellipses /Corticothérapie des insuffisances respiratoires obstructives :Corticothérapie de l asthme Chanez P. La Presse Médicale, 16/09/2000, 29, /Résumé des recommandations de la conférence canadienne de consensus sur l asthme Supplement to Canadian Medical Association 1999 ;161(11suppl) 7/Asthme : critères de gravité, aspects diagnostiques et thérapeutiques. Recommandations et références médicales. Le Concours Médical Supplément au n 41 du 7/12/1996 8/Guide de poche pour le traitement et la prévention de l asthme Global initiative for asthma /Recommandations pour le suivi médical des patients asthmatiques adultes et adolescents Anaes- Septembre 2004 DOCUMENTATION MEDICALE DES LABORATOIRES LAPROPHAN