Au Maroc, le paludisme d importation demeure une maladie encore mal connue et dont la prévention est souvent négligée par les voyageurs.

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1 INTRODUCTION 1

2 Le paludisme demeure, à l aube du XXI ème siècle, un problème majeur de santé publique, avec plus de 90 pays touchés et plus d un tiers de la population mondiale exposée [1]. On estime de 300 à 500 millions le nombre de cas annuels de paludisme, et entre 1,5 et 3,5 millions le nombre de décès annuels liés à cette parasitose [1]. Le paludisme reste toujours la première cause de décès infantile en Afrique subsaharienne [2]. Il a été éradiqué des zones anciennement impaludées et les cas diagnostiqués actuellement dans les zones non endémiques sont des cas d importation. Le développement du tourisme vers les zones endémiques, l absence de prophylaxie systématique pendant le séjour et après le retour, et la rapidité des transports aériens pour une maladie à courte période d incubation, expliquent en grande partie l importance de ce problème et la majoration du nombre de cas d importation notée au cours de ces dernières années [3, 4, 5]. Par ailleurs, l intensité des échanges internationaux rend compte de la fréquence du paludisme d importation [6]. Les formes graves et les décès sont exceptionnels avec Plasmodium (P.) vivax, P.ovale, P.malariae, alors que les cas liés à P.falciparum ont une mortalité comprise entre 1 et 5 % dans les zones d endémies [7], et probablement jusqu à 30 % en cas du paludisme d importation. Un élément est commun à toutes les régions du monde : les formes graves et compliquées à P. falciparum sont de plus en plus fréquentes, parallèlement à la progression des chimiorésistances, à l apparition des formes cliniques déroutantes et au retard diagnostique et thérapeutique qui en résultent [6]. Au Maroc, le paludisme d importation demeure une maladie encore mal connue et dont la prévention est souvent négligée par les voyageurs. 2

3 Ce travail est subdivisé en deux parties : - La première partie comporte un rappel sur le paludisme : son épidémiologie, son diagnostic biologique ainsi que le traitement et la prophylaxie. - La deuxième partie s intéressera au paludisme d importation au Maroc par une étude rétrospective de 2226 cas du paludisme d importation enregistrés au Maroc sur une période de 39 ans allant de 1968 à

4 PREMIERE PARTIE GENERALITES SUR LE PALUDISME 4

5 I. HISTORIQUE [6] Le paludisme est connu par ses manifestations cliniques depuis la plus haute antiquité. Les médecins de l ide védique et brahmanique distinguaient déjà, 1000 ans avant JC, des fièvres intermittentes caractéristiques. Hippocrate décrivait longuement des fièvres tierces et quarte. Au moyen âge, une grande partie de l Europe en souffrait. En chine, dans le VI ème siècle, le Qinghaosu ou Artemis annua était connu pour ses vertus fébrifuges. En 1620, Don Fransisco Lopez, reconnut les vertus curatives de la poudre de l écorce du quinquina et distingua les fièvres qui réagirent favorablement et celles qui lui résistèrent. Le paludisme autochtone était largement répandu en Europe et sévissaient jusqu'aux pays baltes. En Europe, paludisme à P.vivax et P.malariae sévissaient dans toutes les zones marécageuses. Son éradication n a été possible que grâce à l assainissement. En 1820, Pelletier et Caventou isolent deux des alcaloïdes actifs du quinquina, la quinine et la cinchonine. C était le 6 novembre 1880 que Laveran observa en Algérie des éléments cellulaires intra érythrocytaires n appartenant à aucune lignée hématologique. L hématozoaire du paludisme fut découvert. En 1897, Ross prouva le rôle des moustiques dans la transmission du paludisme aviaire, et Grassi, en 1898, démontra que l anophèle était le vecteur du paludisme humain. Mais il fallut 5

6 attendre 1948 pour que Short et Garnham mettent en évidence l existence de formes tissulaires intrahépatocytaires des hématozoaires (corps bleu). Ils permirent ainsi de compléter la connaissance du cycle du parasite et d expliquer les rechutes de la maladie observées dans certaines formes plasmodiales. La seconde guerre mondiale empêchant l accès aux plantations indonésiennes de quinquina ouvrait la voie du développement et de l utilisation des premières antimalariques de synthèse (amino-4quinoliénes) [8]. En 1939, la lutte contre le vecteur est devenue possible grâce à la découverte des insecticides à action rémanente par Muller. Les résistances devaient apparaître rapidement [9]. Aujourd hui, l endémie a disparu des pays tempérés où les cas observés résultent de contaminations exotiques. La chloroquinorésistance est apparue dés 1961 en Colombie et presque simultanément en Thaïlande. Pour le moment, la recherche clinique progresse plus vite que les résistances plasmodiales, et de nouvelles molécules actives provenant de substances naturelles peuvent être utilisées. Il faut cependant rester vigilant, comme l indique Marc Gentilini : «tout milite pour un réarmement de la lutte antipaludique, il faut craindre le non-renouvellement à vitesse suffisante des molécules mises à la disposition des thérapeutes pour pallier la carence d efficacité des anciennes» [9]. 6

7 II. RAPPELS EPIDEMIOLOGIQUE SUR LE PALUDISME II.1. DEFINITION Le paludisme, endémie parasitaire majeure, est une érythrocytopathie provoquée par des hématozoaires du genre Plasmodium, transmis par la piqûre d un moustique, l anophèle femelle [6]. L agent responsable du paludisme est un protozoaire intracellulaire [10]. Il s agit d un sporozoaire appartenant au phylum des Apicomplexa. Il existe dans la nature, au sein du genre Plasmodium, plusieurs espèces capables d infecter reptiles, oiseaux ou mammifères [11]. Parmi ces espèces, seules quatre d entres elles, peuvent évoluer chez l Homme et provoquer une symptomatologie clinique. Elles différent morphologiquement, immunologiquement, de leur répartition géographique, de leur mode de rechute ainsi que de leur réponse vis-à-vis des drogues antipaludiques. Quatre espèces plasmodiales peuvent être responsables de l infection chez l homme [6] : - P.vivax : espèce autochtone du Maroc -P.ovale, -P.malariae, -P.falciparum : le plus répandu et celui dont l évolution clinique est la plus grave. 7

8 II.2. SITUATION DU PALUDISME DANS LE MONDE ET REPARTITION GEOGRAPHIQUE II.2.1. Situation du paludisme dans le monde Plus de 36% de la population mondiale court le risque du paludisme, soit 2.3 milliards de personnes [6]. C est en Afrique intertropicale où vivent 400 millions d habitants que la situation est tout à la fois la plus préoccupante et la plus difficile à préciser. En dehors de l Afrique, 70 % des cas mondiaux sont observés dans six pays : l Inde, le Brésil, l Afghanistan, le viêt nam, la Colombie et les îles Salomon [12] La mortalité, pratiquement toujours due à Plasmodium falciparum est sous estimée. Elle concerne 1.5 et à 2.7 millions de sujets chaque année, dont une grande majorité en Afrique [6]. La maladie sévit sur le mode endémoépidémique et son incidence dépend étroitement de l écologie du vecteur donc de la climatologie, de l aménagement de l espace (déforestation, hydrroagriculture), des migrations de populations et des capacités économiques à entreprendre des travaux d assainissement [6]. La cartographie de la chloroquinorésistance est étendue. Elle progresse mais sa répartition est très inégale au sein d une même région [6]. La distribution actuelle du paludisme dans le monde est montrée dans la figure 1 [1]. Certaines données géographiques modifient le risque du touriste. Le risque d acquisition du paludisme est moindre aux altitudes de plus de 1500 m, mais, dans des conditions climatiques favorables, il peut se produire à des altitudes jusqu à environ 3000 m. Le risque d infection peut également changer 8 [1, 6]

9 en fonction de la saison, étant le plus haut à la fin de la saison des pluies. La distribution des espèces de Plasmodium est une donnée majeure, les formes graves étant associées à P. falciparum. La distribution de P. falciparum est présentée dans la figure 2 [1]. Figure 1 : Distribution mondiale des zones à risque du paludisme [1] 9

10 Figure 2 : Distribution mondiale des cas de paludisme à Plasmodium falciparum [1] II.2.2. Répartition géographique Historiquement, le paludisme s étendait en Amérique du Nord jusqu'à la frontière du Canada, en Australie jusqu au tropique du Capricorne et en Europe jusqu au cercle polaire. Actuellement, l affection est endémique dans quelque cent pays, du 40 e Nord, au 29 e sud et jusqu à une altitude 2500 m (Rwanda). La répartition géographique des quatre espèces plasmodiales se présente ainsi : a. Plasmodium falciparum : Le plus redoutable et le plus intensément implanté, se trouve en Afrique, Asie, Amérique du sud, Océanie. 10

11 b. Plasmodium vivax : Il est largement répandu, éradiqué en Europe, présent dans le Bassin Méditerranéen, peu important en Afrique tropicale, sauf Comores, Madagascar et présent dans toute l Asie, l Amérique Centrale et l Amérique du sud. Sa transmission s arrête à une température<15 C [13, 14]. c. Plasmodium ovale : Il sévit en Afrique intertropicale du centre et de l Ouest (et dans certaines régions pacifiques). D une manière générale P.ovale est observé là où P.vivax n existe pas [13]. d. Plasmodium malariae : Sa distribution géographique est clairsemée, il sévit en Afrique de manière beaucoup plus sporadique, en Amérique Centrale et du Sud et en quelques foyers en Afrique du Nord et en Asie [10, 15]. II.3. CYCLE EVOLUTIF DU PALUDISME [16, 17, 18, 19, 20] Il s effectue chez deux hôtes successifs : l Homme, chez qui a lieu la reproduction asexuée ou schizogonie et un moustique vecteur, l anophèle femelle, où se réalise la reproduction sexuée ou sporogonie (figure 3). Ce cycle se caractérise par un parasitisme intracellulaire obligatoire avec des formes invasives ou «zoïtes» (sporozoïte, mérozoïte), possédant des organites spécifiques : anneaux polaires, rhoptries, micronèmes, granules denses. 11

12 II.3.1. Cycle chez l homme II Schizogonie intrahépatique (ou extraérythrocytaire) Les sporozoïtes contenus dans les glandes salivaires de l'anophèle femelle sont inoculés à l'homme au cours d'un repas sanguin. Véhiculés par le torrent circulatoire, un certain nombre d entre eux vont gagner le foie en quelques minutes. A ce niveau, ils pénètrent dans les hépatocytes où il forme une vacuole parasitophore au sein de laquelle il continue son développement puis une schizogonie se manifeste par des mitoses à partir du noyau haploïde. Il en résulte l'individualisation en quelques jours de plusieurs dizaines de mérozoïtes au sein d'une même vacuole parasitophore (schizonte hépatique ou corps bleu de Garnham). La cellule infectée éclate et libère les mérozoïtes qui sont capables d'infecter les érythrocytes. Certains parasites peuvent rester quiescents dans les cellules hépatiques sous la forme d'hypnozoïtes (forme de dormance) dont l'évolution semble s'arrêter pendant des périodes de temps plus ou moins longues. C'est leur reprise évolutive qui conditionnerait alors les rechutes tardives, tout au moins chez Plasmodium vivax et Plasmodium ovale. En ce qui concerne Plasmodium falciparum, il n'y pas d hypnozoïtes, ce qui explique l'absence d'accès de reviviscence. II Schizogonie érythrocytaire Le mérozoïte pénètre dans l hématie et se transforme en trophozoïte. Pendant cette phase qui dure environ 24 heures, le parasite croît sans se multiplier. Ce n'est qu'après que débute la division nucléaire. Le trophozoïte passe alors au stade schizonte où ont lieu quatre à cinq divisions du noyau. Les 12

13 noyaux fils vont à la périphérie du schizonte pendant que se constituent les différents complexes apicaux des futurs mérozoïtes. La membrane cytoplasmique s'évagine progressivement autour de chacun d'eux. Le processus d'évagination de la membrane plasmique se poursuit et les mérozoïtes finissent par s'isoler en formant une rosace caractéristique. La division se termine par la lyse de la membrane parasitophore et de la membrane érythrocytaire. Les mérozoïtes libérés peuvent aller envahir de nouvelles hématies et ainsi recommencer un nouveau cycle érythrocytaire. La schizogonie érythrocytaire est de 48 heures pour P. vivax, P. ovale et P. falciparum, alors qu'elle est de 72 heures pour P. malariae. La durée de la schizogonie explique les variations de rythme des accès fébriles en fonction de l'espèce plasmodiale. Le nombre de cycle est limité, avec la formation de gamétocytes. La partie protéique de l'hémoglobine est progressivement dégradée à ph acide par un complexe d'enzymes protéolytiques tandis que la partie héminique est transformée en hémozoïne. En conséquence, apparaît un pigment insoluble. Les différentes vacuoles pigmentaires ainsi formées vont, au fur et à mesure de la croissance du parasite, fusionner pour donner naissance à une vacuole résiduelle unique qui se retrouvera plus tard au centre de la rosace du schizonte. L'hémozoïne, toxique et pyrogène, libérée dans la circulation lors de l'éclatement du schizonte, est un facteur pathogénique important, responsable, en particulier, de la fièvre qui survient lors de l'accès palustre. Les gamétocytes se forment à partir de mérozoïtes issus de la schizogonie érythrocytaire. Les gamétocytes se différencient après l'invasion d'un érythrocyte sans qu'intervienne ultérieurement de division cellulaire. 13

14 II.3.2. Cycle chez l anophèle Les gamétocytes ingérés par l'anophèle femelle au cours d'un repas sanguin vont pouvoir continuer leur développement vers la gamétogenèse. L'hématophagie de l'anophèle femelle est liée au cycle ovogénétique du moustique puisque le repas sanguin est obligatoire pour la maturation des ovules. Au cours du repas sanguin, l'hématie est lysée et les gamétocytes sont libérés. Les gamétocytes mâles sont alors l'objet du phénomène d'exflagellation caractérisé par une réorganisation des structures cytoplasmiques et l'individualisation des gamètes mâles à raison de huit par gamétocyte. Le gamétocyte femelle se transforme en ovule La fécondation a lieu dans l'intestin moyen. Le zygote ou oocinète formé se transforme ensuite en oocyste qui sera fixé à la surface externe de l'intestin moyen. A partir de ce moment, débute la sporogonie. Les sporozoïtes une fois formés, sont libérés et vont gagner les glandes salivaires où ils seront stockés jusqu'au prochain repas sanguin. L'aspiration du sang de l'homme par l'anophèle est précédée d'un phénomène de régurgitation salivaire qui permet aux sporozoïtes de gagner la circulation sanguine. La durée totale de la part du cycle évolutif qui se déroule chez l'anophèle est de 10 à 17 jours, avec parfois des variations importantes. 14

15 Figure 3 : Cycle de Plasmodium [21]. 15

16 II.4. VECTEUR DE TRANSMISSION : Anophèle [22] II.4.1. Classification et morphologie de l anophèle II Classification (Tableau I) Seuls les moustiques du genre Anopheles (famille=culicidae) assurent la transmission du paludisme. Parmi les nombreuses espèces d anophèles, seule une cinquantaine joue actuellement un rôle dans la transmission ; 20 assurant l essentiel de la transmission dans le monde. Tableau I : Taxonomie de l anophèle [23] Embranchement Arthropodes Classe Insectes Ordre Diptères Sous-ordre Nématocères Famille Culicidae Sous-famille Anophelinae Genre Anopheles 16

17 II Morphologie de l anophèle L anophèle adulte mesure 5 à 20 mm. Il est fusiforme à pattes allongées et grêles avec une paire d ailes. Son attitude est oblique au repos, tête en bas et possède une trompe piqueuse très élaborée (figure 4). Le vol de l'anophèle est silencieux et seule la femelle est hématophage et pique la nuit, sa piqûre est indolore [22, 24]. Figure 4 : Anophèle [22] II.4.2. Cycle de vie Les moustiques femelles ne s accouplent généralement qu une seule fois et conservent le sperme dans des spermathèques tout au long de leur vie pour féconder tous les lots d œufs successifs. Elles ont besoin d un repas sanguin pour porter leurs œufs à maturité. Le premier repas sanguin est pris entre le troisième et le sixième jour. Suivant la disponibilité d un hôte, une femelle peut parcourir jusqu à 3Km pour trouver un repas lui convenant. Si les hôtes sont 17

18 abondants, les déplacements n excédent pas quelques centaines de mètres à un kilomètre. La recherche de l hôte se fait à distance en remontant les émissions de gaz carbonique puis à proximité en fonction des odeurs corporelles [25]. Cela explique les différences d attractivité existantes entre sujets. Après chaque repas sanguin, la femelle se réfugie dans un abri, appelé gîte de repos, jusqu au développement complet des œufs (cycle gonotrophique), cela se fait généralement en 48 heures. Quand les œufs sont prêts, elle se met à la recherche d une collection d eau (gîte larvaire). Le type de collection d eau varie selon l espèce d anophèles (taille, exposition solaire, collection artificielle ou naturelle, temporaire ou permanente, avec ou sans végétation) mais il s agit la plupart du temps d eau douce, non polluée et peu agitée. Ces caractéristiques font que les anophèles sont principalement des moustiques ruraux ou des périphéries urbaines et que le risque de transmission du paludisme est plus élevé en milieu rural qu urbain. Toutefois, le développement récent et plus ou moins anarchique des cultures maraîchères au sein même des grandes agglomérations africaines sont autant d éléments qui peuvent contribuer à augmenter la densité des anophèles vecteurs en milieu urbain et par conséquent les risques de transmission du paludisme. Les œufs sont pondus un par un sur la surface de l eau. Ils sont reconnaissables à leurs minuscules flotteurs sur les côtés. La femelle alterne ponte et repas sanguin tout au long de sa vie. Quand les conditions extérieures ne permettent plus le développement des œufs ou la survie des adultes (absence de gîte, hygrométrie trop basse, température trop fraîche en zone tempérée etc.), certaines femelles vont attendre jusqu à six mois (estivation ou hivernage) la venue de conditions plus favorables et dès leur 18

19 survenue, iront à nouveau pondre assurant le maintien de l espèce dans une zone pourtant défavorable à sa survie une grande partie de l année [22]. Une fois le gîte larvaire choisi, de chaque œuf sortira une larve qui a un mode de vie exclusivement aquatique. Après quatre stades larvaires, la larve donnera une nymphe d où émergera un individu adulte (imago). De l œuf à l adulte, il s écoule entre huit jours (à 31 C) et 20 jours (à 20 C). Après l émergence, les femelles sont fécondées puis partent à la recherche d un repas de sang. Les mâles restent à proximité des gîtes larvaires attendant l émergence de nouvelles générations de femelles pour les féconder. Parmi les femelles, on distingue schématiquement celles qui préfèrent se nourrir à l intérieur (endophagie), celles qui se nourrissent à l extérieur (exophagie) et des femelles qui se reposent soit à l intérieur (endophiles) soit à l extérieur (exophiles). Ces caractéristiques varient d une espèce à l autre mais varient aussi au sein d une même espèce selon la localisation géographique [26]. Ce paramètre est d ailleurs déterminant dans la mise en place des stratégies de lutte contre les anophèles. Les femelles piquent dès la tombée de la nuit jusqu au lever du jour mais les pics d agressivité varient selon l espèce, selon l endroit. Le vol des anophèles est silencieux et la piqûre est décrite comme indolore par opposition aux piqûres beaucoup plus prurigineuses des autres genres de moustiques. 19

20 II.5. CIRCONSTANCES DE CONTAMINATION [6] II.5.1. Paludisme autochtone [6] C est celui qui sévit en zone d endémie. L évaluation de sa fréquence permet de définir sa présentation épidémiologique : sporadique, endémique, endémoépidémique ou épidémique. La transmission est dite stable si la circulation vectorielle anophélienne est pérenne, intermédiaire si elle est saisonnière court, instable si elle est très courte ou aléatoire d une année à l autre, ou suivant les circonstances, notamment les aménagements de l environnement et les migrations de populations, les fluctuations climatiques aux confins des zones arides ou en altitude. La mesure d indices splénique et parasitologiques permet de définir le niveau endémique : hypo-, méso-, ou holoendémique. II.5.2. Paludisme d importation Il est observé dans les pays tempérés, chez des voyageurs en provenance des zones d endémie. Depuis 1985, date à partir de laquelle les souches plasmodiales chloroquinorésistantes ont émergé en Afrique centrale et occidentale, le nombre des cas de paludisme d importation n a cessé de croître en Europe et dans les pays non endémiques [27]. II.5.3. Paludisme d importation anophélienne ou paludisme des aéroports Il est observé chaque année chez des sujets n ayant pas effectué de voyage en zone d endémie, mais ayant séjourné à proximité d un aéroport, généralement en période estivale. On en rapproche des cas anecdotiques de paludisme 20

21 d importation touchant des sujets contaminés à distances des aéroports par des anophèles transportés dans des bagages de voyageurs au retour de pays tropicaux [28, 29]. II.5.4. Paludisme transfusionnel Il est rare mais n a pas totalement disparu malgré les précautions prises lors de la sélection des donneurs de sang [30, 31]. Son incubation peut être brève (48 heures) mais certaines observateurs font état de manifestations cliniques jusqu à 90 jours après la transfusion. Il est souvent grave. II.5.5. Paludisme congénital ou transplacentaire Il a une incidence très limitée. Si le placenta est fréquemment atteint, il existe un possible passage transplacentaire d hématies parasitées. II.6. EPIDEMIOLOGIE DU PALUDISME D IMPORTATION C'est une pathologie d'importation majeure qui frappe les voyageurs se rendant dans les zones endémiques et qui ne prennent pas les mesures prophylactiques adéquates. Le nombre d accès palustre d importation a augmenté ces dernières années malgré une stabilisation de la chimiosensibilité des Plasmodium à travers le monde [32]. En Europe par exemple, le nombre des cas importés est en progression. Au début des années 1970, le nombre de cas a été multiplié par dix, passant de 1500 en 1972 à en Au cours de la dernière décennie, plus de 700 décès dus à P. falciparum ont été enregistrés. 21

22 Le développement du tourisme vers les zones endémiques, l absence de prophylaxie systématique pendant le séjour et après le retour, et la rapidité des transports aériens pour une maladie à courte période d incubation, expliquent en grande partie l importance de ce problème et la majoration du nombre de cas d importation notée au cours des dernières années [33, 34, 35]. Les formes graves et le décès sont exceptionnels avec P. vivax, P.ovale ou P.malariae, alors que les cas liés à P.falciparum ont une mortalité comprise entre 1 et 5 pour les formes hospitalisées en zone d endémie [36] et probablement jusqu à 30 pour les formes graves admises en réanimation dans les pays développés. Le paludisme doit être considéré comme une urgence. Il repose largement sur un haut degré de suspicion clinique, et nécessite, en plus du diagnostic de certitude par la mise en évidence du parasite et l identification de l espèce en cause, une évaluation de la gravité jugée su le tableau clinique et les données biologiques. III. PHYSIOPATHOLOGIE ET IMMUNITE ANTIPALUSTRE III.1. PHYSIOPATHOLOGIE III.1.1. Formes simples La fièvre qui est le principal symptôme de l accès palustre simple est due à l éclatement des rosaces qui libèrent dans le torrent circulatoire du pigment malarique (hémozoïne) ; celui-ci se comporte comme une véritable substance pyrogène. A la suite de l éclatement des rosaces, il y a lyse des hématies ce qui donne l anémie. 22

23 Le foie intervient par l activité phagocytaire des cellules de Kuppfer, et par la transformation de l hémoglobine libérée en bilirubine libre, d où le subictère [37, 38] (figure 5). III.1.2. Accès pernicieux L'accès pernicieux, dû exclusivement à Plasmodium falciparum, est essentiellement le résultat de la séquestration des hématies parasitées dans les vaisseaux au niveau des différents organes, en particulier du cerveau. II y a une formation de rosettes, par adhérence des hématies parasitées entre elles et avec des hématies saines. En effet, la présence de tubérosités (ou knobs), à la surface des hématies ralentit la circulation par des phénomènes d'autoagglutination et de cytoadhérence par des ligands réagissant avec des récepteurs des endothéliums vasculaires. Ceci provoque une anoxie [39], provoquant une obnubilation puis un coma fébrile. Mais d'autres phénomènes interviennent comme la production de cytokines, le TNF (tumor necrosis factor) étant un marqueur de gravité du paludisme [40] (figure 6). 23

24 Eclatement des rosaces Substances pyrogènes (pigment malarique) (pigment malarique) Phénomènes immunologiques Fièvre Thrombopénie Eclatement des hématies Hémolyse Anémie Débris d'hématies Splénomégalie Hémoglobine Bilirubine Subictère Figure 5 : Physiopathologie de l accès simples [37] Eclatement des GR parasitées Hémolyse massive Anoxie anémique Multiplication massive dans les capillaires viscéraux Knobs Ralentissement circulatoire Anoxie circulatoire Cytokines TNF Métabolisme cellulaire Anoxie cytotoxique Substances pyrogènes Thermorégulation Fièvre Figure 6 : Physiopathologie de l accès pernicieux [37] III.2. IMMUNITE ANTIPALUSTRE III.2.1. Immunité innée contre le paludisme Elle s observe dans certaines hémoglobinopathies telles que la drépanocytose, la thalassémie et le déficit en G6PD. Dans ces cas il y a une inhibition du développement plasmodial. 24

25 Les sujets ne présentant pas d antigènes Duffy sur leurs hématies (fréquent dans la race noire) sont naturellement résistants à l infection par P.vivax [41]. III.2.2. Immunité acquise Chez les populations des régions où le paludisme est endémique, l infection palustre induit de fortes réponses immunes humorales, impliquant une production à prédominance d IgM et d IgG mais aussi d autres isotypes d immunoglobulines, notamment les sous classes d IgG : IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4. Bien qu une grande proportion de ces immunoglobulines soit non spécifique au paludisme, reflétant une activation polyclonale de la lignée lymphocytaire B, plus de 5% d entre elles sont des anticorps spécifiques qui réagissent avec une grande variété d antigènes des parasites [42]. Après plusieurs années d'infections répétées, l homme peut acquérir une immunité, appelée prémunition. Souvent, cette immunité n'est pas stérilisante car il n'a jamais été démontré de façon formelle de disparition totale des parasites de P. falciparum en l'absence de traitement, aussi elle est labile car la prémunition disparait en l'absence de contacts fréquents entre l'être humain et le parasite (elle disparait après 12 à 24 mois si le sujet quitte la zone d'endémie) [43]. IV. CLINIQUE [6] IV.1. INCUBATION L incubation dure habituellement de 7 à 21 jours, mais parfois plusieurs mois. Elle est cliniquement muette. La plupart des cas liés à P. falciparum 25

26 surviennent dans les quatre semaines après le retour, mais sont possibles jusqu à 1 an plus tard. Le temps d incubation est de 7 à 15 jours. Pour P. vivax et P. ovale, le temps d incubation est de 10 à 14 jours, et des reviviscences sont possibles jusqu à 2 et 5 ans plus tard, respectivement. P. malariae a un temps d incubation de l ordre de 3 semaines et des reviviscences sont possibles jusqu à 10 ans, voire exceptionnellement 30 ans plus tard. IV.2. SYMTOMATOLOGIE COMMUNE Certains tableaux cliniques sont communs à toutes les espèces plasmodiales, même si l on observe des nuances ou des degrés dans l intensité des signes selon le parasite : ce sont les accès simples qui comprennent la primoinvasion et les accès rythmés à fièvre périodique, tierce ou quarte. De même, le paludisme viscéral évolutif (PVE) peut, en principe, être déterminé par tous les Plasmodium. En revanche, d autres tableaux sont spécifiques ou compliquent une infection par espèce précise : l accès pernicieux (neuropaludisme) et la fièvre bilieuse hémoglobinurique pour Plasmodium falciparum, la néphropathie quartane pour P. malariae. Enfin, l âge de l hôte (enfant) ou son état (femme enceinte) impriment des particularités cliniques. IV.2.1. Primo-invasion Elle se manifeste chez un sujet neuf, non immun, c'est-à-dire : - Chez l enfant de 4 mois à 4 ans ou plus, vivant en zone d endémie ; - Chez l adulte, en provenance d une zone indemne de paludisme ; 26

27 - Chez l adulte ou l enfant, ayant perdu sa prémunition. L invasion est marquée par une fièvre progressivement croissante qui devient continue, en plateau ou à grande oscillations irrégulières avec plusieurs pics par jours, atteignant 39 à 40 C. Cette fièvre n a jamais, à ce stade initial, de périodicité régulière. Elle s accompagne d un malaise général avec myalgies, céphalées et douleurs abdominales souvent au premier plan. Des nausées ou vomissements et parfois une diarrhée s y ajoutent. L évolution d une primo-invasion correctement traitée est favorable en quelques jours. En l absence de traitement, la fièvre persiste avec des rémissions et des recrudescences pendant 8 à 15 jours. Elle peut devenir intermittente, survenant tous les 2 ou 3 jours et une splénomégalie apparaît alors. Le risque de passage à l accès pernicieux, s il s agit de P.falciparum, est permanent. Pour les autres espèces, la guérison spontanée est possible, mais des accès ultérieurs de reviviscence schizogonique, des mois plus tard, ne sont pas exclus. IV.2.2. Accès palustres Ils peuvent suivre immédiatement une primo-invasion pour P. falciparum. Pour les autres espèces, ils se manifestent plusieurs semaines, mois ou années après la primo-invasion. Chaque accès se déroule d une manière stéréotypée, beaucoup plus aisément identifiable que l accès de primo-invasion, et se caractérisent par la 27

28 succession de trois stades (frissons, chaleur, sueurs) et leur répartition selon un rythme régulier. Parfois précédé de quelques prodromes, toujours identiques chez un même malade (céphalées, nausées, herpès labial), il débute brutalement, en fin de journée ou la nuit, et dure une dizaine d heures. - Stades de frissons : agité de violents tremblements, le malade se plaint d une succession de froid intense, quelque soit la température extérieure; la fièvre s élève à 39 C ; la rate s hypertrophie ; la pression artérielle baisse. Ce stade dure 1 heure environ. - Stade de chaleur : les frissons cessent, la peau devient sèche et brûlante ; la température atteint C. La rate, toujours palpable, diminue de volume. Ce stade dure 3 à 4 heures. - Stades des sueurs : des sueurs abondantes inondent le malade ; la température s effondre brusquement, avec une phase d hypothermie ; la pression artérielle remonte. Ce stade dure 2 à 4 heures. Il est parfois suivi d une singulière sensation d euphorie ou de bien être. Le rythme des accès est variable selon l espèce plasmodiale. Ils surviennent tous les 2 jours lorsque la schizogonique est de 48 heures et réalisant alors une fièvre tierce (P. vivax, P. ovale et P. falciparum) ou bien tous les trois jours pour une schizogonie de 72 heures et déterminent une fièvre quarte (P.malariae). 28

29 IV.3. COMPLICATIONS Elles sont propres à P. falciparum. IV.3.1. Sujets à risque Il s agit de populations avec une immunité antipalustre faible ou nulle : jeunes enfants en zone d endémie non encore prémunis, femmes enceintes, voyageurs et travailleurs expatriés (non immuns). Dans les régions d endémie, la plupart des formes graves surviennent chez de jeunes enfants âgés de 6 mois à 4 ans. Elles sont moins fréquentes chez les enfants plus âgés et chez les adultes. Rappelons que cette immunité peut chuter chez les sujets qui ont quitté depuis plusieurs années les zones endémiques. Dans les régions où la transmission est faible, les accès graves surviennent aussi bien chez les adultes que chez les enfants. Par ailleurs, les voyageurs non immuns et les travailleurs migrants font partie des sujets à haut risque. Le splénectomisé [44, 45] est aussi particulièrement vulnérable. IV.3.2. Accès pernicieux= Paludisme cérébral= Neuropaludisme En pratique clinique, tout malade présentant une atteinte de la conscience ou un autre signe de dysfonctionnement cérébral au retour d une zone d endémie palustre doit être traité dans la plus grande urgence comme un paludisme cérébral. 29

30 Chez l adulte, le paludisme cérébral survient généralement après plusieurs jours de fièvre et d autres symptômes non spécifiques. Le début est souvent brutal, une convulsion généralisée est alors inaugurale. Le coma est calme, il n y a ni rigidité de nuque, ni photophobie. Ce neuropaludisme est caractérisé également par : a) Anémie grave Une anémie normocytaire avec un taux d hémoglobine inférieur à 5 g/100ml. b) Insuffisance rénale c) Œdème pulmonaire C est la plus redoutable des complications d autant plus qu elle peut être d apparition retardée. d) Hypoglycémie e) Collapsus circulatoire ou état de choc f) Hémorragies spontanées g) Convulsions généralisées répétées h) Acidose i) Ictère j) Hyperthermie 30

31 IV.4. PARTICULARITES CLINIQUES LIEES AU PALUDISME D IMPORTATION [37] IV.4.1. Paludisme à P.falciparum Il survient habituellement 10 à 20 jours après la piqûre infestante, mais ce délai peut atteindre quelques mois, en particulier pour une souche chloroquinorésistante chez un sujet avec une chimioprophylaxie inadéquate ou mal suivie. a. Accès de primo-invasion La normalité de l examen clinique est un argument diagnostique fort en faveur du paludisme et contre les autres causes de fièvres au retour des tropiques (amibiase hépatique, salmonellose, arbovirose..) La notion d un voyage récent avec survenue rapide et brutale d une fièvre nue fait évoquer le diagnostic de paludisme. La succession d une apyrexie spontanée et d une reprise fébrile après 24 heures fait parler de fièvre tierce, mais cette évolution reste rare et ne doit pas être attendue pour évoquer le diagnostic. En effet, non diagnostiqué et non traité, tout accès palustre simple peut évoluer vers la récurrence et la perniciosité en peu de jours : la guérison spontanée paraît exceptionnelle chez le sujet non immun. Le séjour en zone de chloroquinorésistance et la notion d une chimioprophylaxie, parfois inadaptée ou mal suivie, sont les éléments prédisposants à une présentation atypique de l accès de primo-invasion. Le délai 31

32 de survenue peut atteindre quelques mois après le retour mais jamais plus d un an. b. Accès pernicieux Il découle trop souvent d erreurs évitables : mauvaise information ou négligence du voyageur face au risque de paludisme : chimioprophylaxie absente, inadéquate ou incorrectement suivie ; retard de la consultation ; diagnostic non évoqué ou récusé sur les seuls critères cliniques. Chez l adulte non immun, la complication la plus fréquente est le neuropaludisme avec coma hypotonique sans convulsion ni signe focal. D autres atteintes viscérales sont parfois au premier plan : choc hémodynamique, œdème pulmonaire, syndrome hémorragique. IV.4.2. Paludisme à P.vivax, P.malariae et P.ovale Le délai de survenue atteint plusieurs mois après le retour. Non traités, ces accès peuvent se reproduire tous les 2 jours (fièvre tierce bénigne à P.vivax ou P. ovale) ou tous les 3 jours (fièvre quarte à P. malariae), s estompent et guérissent spontanément en 1 à 2 semaines. Il n y a jamais d évolution vers la perniciosité. Des rechutes tardives sont possibles pour P.vivax et P.ovale, malgré un traitement schizonticide. 32

33 V. DAIGNOSTIC V.1. ELEMENTS D ORIENTATION [1] Pour toute fièvre au retour de zone tropicale, la recherche de Plasmodium doit être exigée. Le diagnostic du paludisme pose de multiples difficultés, tant dans les zones d endémie que dans les zones non endémiques. Le diagnostic clinique n est pas aisé, la différenciation des cas de paludisme des autres causes de fièvre sur les seuls arguments cliniques (fièvre, céphalées, frissons, myalgies, anémie, splénomégalie) ne permettant au mieux qu une sensibilité de l ordre de % et une spécificité de 50 % [46-52]. La forme clinique la plus fréquente est la «fièvre au retour de zone tropicale». Le paludisme représente 20 à 70 % des cas de fièvre au retour de zone tropicale [53-56, 57-59]. Elle peut néanmoins être absente à l arrivée chez 30 à 56 % des patients [54, 55, 60, 61, 62]. La notion de fièvre avant la consultation doit être systématiquement recherchée [60], car elle peut ne pas être présente lors de la consultation initiale. La notion de frissons est un argument en faveur du diagnostic de paludisme [60], tout comme une température élevée, généralement supérieure à 39 C [53, 60, 62]. La notion de séjour en zone tropicale est donc fondamentale et doit être recherchée systématiquement. Le risque d acquisition du paludisme en zone tropicale varie selon la région visitée. Le délai entre le retour et le début des symptômes est également 33

34 important. La plupart des cas liés à P. falciparum surviennent dans les quatre semaines après le retour, mais sont possibles jusqu à 1 an plus tard. Certains éléments méritent cependant quelques précisions : Thrombopénie : c est un élément en faveur du diagnostic de paludisme [60, 63, 64]. Entre 43 et 75 % [54] des patients avec un paludisme prouvé ont une thrombopénie [60, 65]. Anémie : le paludisme est une hémolyse normochrome normocytaire. L anémie n est notée à l arrivée que chez 15 à 58 % des patients [60, 65, 66], mais chez 97 % des patients au cours du suivi [67]. Elévation de la bilirubine : elle est décrite chez 30 à 64 % des patients [54]. La présence d une hyperbilirubinémie totale est significativement associée au diagnostic de paludisme [54, 60] surtout si elle est associée à une thrombopénie [68]. Protéine C réactive et la procalcitonine : Leur élévation a été décrite au cours du paludisme à P. falciparum [69-72]. Hypoglycémie : Elle est rare d emblée chez l adulte, mais fréquente chez l enfant. Souvent, elle succède à la mise en route du traitement par quinine intraveineuse. L hypoglycémie peut se reconnaître par l aggravation du coma, par l apparition de sueurs plus abondantes et de contractures.le neuropaludisme étant hypotonique. L administration de glucose peut se compliquer d hypoglycémie paradoxale par phénomène de rebond : il convient d éviter ce cercle vicieux [1]. 34

35 V.2. DIAGNOSTIC PARASITOLOGIQUE [73] Le diagnostic parasitologique du paludisme est une urgence. Le résultat parasitologique doit être rendu dans un délai maximal de deux heures [74]. En effet, l évolution vers l aggravation d un patient est imprévisible et peut aboutir rapidement au décès. Seule la mise en évidence du parasite dans le sang permet de certifier le diagnostic de paludisme. Le résultat d un diagnostic parasitologique du paludisme doit notifier trois points : Ŕ la présence ou l absence de parasites ; Ŕ l espèce incriminée (Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale ou P. malariae) ; Ŕ la parasitémie qui correspond au pourcentage d hématies infestées. Le prélèvement du sang veineux sera collecté au bout du doigt ou sur tube EDTA ce qui permettra de multiplier les techniques si nécessaire. Les techniques disponibles sont : A / Technique classiques : 1. le Frottis Mince (FM) Le frottis mince (FM) (1-1,5μL de sang étalé sur mm2) est la méthode de référence pour l étude morphologique des hématozoaires et pour le diagnostic différentiel entre les espèces plasmodiales [75]. Il est coloré selon la méthode de May-Grünwald-Giemsa (MGG) après fixation à l alcool. 35

36 L examen du frottis doit permettre de reconnaître l hématozoaire, d en préciser l espèce et le stade de développement et d en apprécier la quantité [76]. Les parasites sont retrouvés à l intérieur des globules rouges formés d un noyau coloré en rouge et d un cytoplasme bleu. Ils contiennent des pigments bruns noirâtres dans le cytoplasme (pigment malarique), et dans le cytoplasme de l hématie parasitée se trouvent les granulations de Schüffner ou les taches de Maurer selon l espèce plasmodiale [75]. Les critères d identification de l espèce en cause sont principalement (figure 7) : La taille et la forme de l hématie parasitée, La présence ou non des grains de Schüffner ou de taches de Maurer, Certains aspects morphologiques spécifiques d espèce. Le FM présente l avantage par rapport à la goutte épaisse de mieux quantifier l importance de la parasitémie [77]. Il existe des kits de coloration rapide équivalente à celle du MGG : RAL 555, Hémacolor, Diffquick, qu ayant une qualité suffisante pour un diagnostic de routine. 36

37 Figure 7 : Diagnostic du paludisme : Plasmodium à divers stades. Aspects sur frottis minces [78]. 37

38 2. La Goutte Épaisse (GE) Elle consiste à examiner quelques µl de sang après hémolyse des globules rouges et coloration selon la méthode de Giemsa. La sensibilité de cette technique est de 10 à 20 hématies parasitées par microlitres de sang [77]. Cette sensibilité est de 10 à 20 fois supérieure à celle du FM [75]. Les parasites sont cependant plus difficiles à identifier et leurs rapports avec les hématies parasitées ont disparu avec la lyse de ces dernières. Seuls les leucocytes et les parasites sont visibles [76]. La réalisation de la GE est un peu délicate et nécessite une bonne expérience pour la lecture, mais elle reste la technique de référence pour l OMS dans le diagnostic du paludisme [75]. 3. La Goutte Epaisse Rapide (GER) Elle demande, en plus du matériel de base, une étuve, un four à microondes et un sèche-cheveux. La sensibilité de cette technique est la même que la GE mais seulement quinze minutes de préparation sont ici nécessaires. Le préparateur et le lecteur doivent être expérimentés [79]. B / Nouvelles techniques : 1. Le QBC (Quantitative Buffy Coat distribué par Seroa-Monaco) La technique QBC combine une centrifugation et coloration fluorescente des acides nucléiques par l'acridine orange. Elle permet la visualisation des Plasmodiums entre les couches d hématies d une part, et de leucocytes et plaquettes, d autre part. La spécificité de la technique pour la détection de 38

39 P.falciparum est élevée, supérieure à 93%. Elle chute à 52% pour les infections causées par les autres espèces plasmodiales, surtout s il s agit de formes avancées dans leur cycle parasitaire. C est une technique rapide mais nécessite un matériel complexe et un expérimentateur habitué, notamment pour faire un diagnostic d espèce [80, 81]. 2. Techniques de détection du parasite: Tests immunochromatographiques 2.1. La détection d antigène par test rapide Il s agit des trousses de détection prêtes à l emploi qui permettent en quelques minutes et sans matériel particulier de mettre en évidence la présence du plasmodium. La détection d antigènes parasitaires se fait par immunocapture à l aide des bandelettes réactives sensibilisées par des anticorps monoclonaux spécifiques : HRP2 (Histidin Rich Protein 2) de Plasmodium falciparum, pf- LDH (Plasmodium falciparum Lactate Déshydrogénase), pv-ldh (Plasmodium vivax Lactate Déshydrogénase), anticorps anti-aldolase. En pratique, une goutte de sang veineux est déposée sur la bandelette. Après un délai de révélation, des bandes de précipitation apparaissent signant la présence de Plasmodium falciparum ou P. vivax. Cet outil, simple d utilisation et d interprétation ne doit jamais être utilisé isolément. Sa sensibilité et sa spécificité, notamment pour Plasmodium ovale, quelles que soient les marques ne sont jamais de 100 % 82]. [77, 81 39

40 2.2. La détection du génome de Plasmodium par biologie moléculaire (PCR) Elle est pratiquée par quelques laboratoires très spécialisés et permet de mettre en évidence des parasitémies extrêmement faibles (0,001 à 0,3 parasites par microlitre). Coûteuse, elle est surtout réservée à des objectifs précis : confirmer une identification d espèce ou un polyparasitisme et mener des études épidémiologiques [83]. C / Sérologie Plusieurs techniques peuvent être utilisées pour déceler la présence d anticorps antipalustres dans le sang. Ainsi, on peut citer : - L immunofluorescence, - L hémagglutination, - Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA), - Immunotransfert [80]. Ces différentes techniques n'ont pas d'intérêt pour un diagnostic d'urgence. La sérologie est surtout utilisée sur le plan épidémiologique et pour le diagnostic de certaines formes cliniques tel le Paludisme viscéral évolutif, au cours duquel le taux d'anticorps est très élevé. VI. TRAITEMENT [84] La prise en charge thérapeutique du paludisme à Plasmodium malariae, ovale et vivax est bien codifiée et l évolution de leurs formes est généralement bénigne. À l inverse, la lourde mortalité du paludisme à Plasmodium falciparum, 40

41 estimée à plus de 2 millions de décès par an, impose un traitement précoce et adapté. VI.1. MOYENS L arsenal thérapeutique disponible dans le traitement et la prophylaxie du paludisme est large (Tableau II). 1. Quinine Alcaloïde extrait de l écorce de quinquina se concentrant moins efficacement que la chloroquine dans les vacuoles digestives acides (action lysosomotrope) du trophozoïte érythrocytaire. Elle est peu active sur les schizontes âgés sanguins, les gamétocytes matures et les stades préérythrocytaires [85]. L administration orale de quinine est parfois mal tolérée. Les effets secondaires, connus sous le terme de «cinchonisme», associent acouphènes et hypoacousie [86], sensations vertigineuses, phosphènes, céphalées, nausées. Administrée par voie intraveineuse (perfusion lente) ou intramusculaire, la quinine peut provoquer des complications cardiovasculaires, troubles de la conduction, du rythme cardiaque, défaillance ventriculaire, lors d injections trop rapides ou à doses trop élevées [87, 88, 89, 90]. La quinine favorise surtout la libération d insuline et peut provoquer l apparition d accidents hypoglycémiques [91], en particulier lors du coma prolongé ou chez la femme enceinte et l enfant. La quinine est contre indiqué en cas d antécédents de fièvre bilieuse hémoglobinurique, allergie et troubles de conduction de haut degré. 41

42 2. Amino-4-quinoléines On trouve : La chloroquine s accumule dans la vacuole digestive du parasite en suivant le gradient de ph. Elle bloque la dégradation enzymatique de l hémoglobine, source principale du parasite en acides aminés. La cible spécifique peut-être l hémozoïne insoluble. Leur action concerne essentiellement les stades asexués, dégradant l hémoglobine des trophozoïtes âgés et schizontes immatures [92]. La chloroquine est bien tolérée, en dehors de la survenue de signes cutanés (prurit sur peau à phototype foncé, pigmentation ardoisée des phanères), digestifs (nausées ou vomissements), voire de rares troubles de l humeur ou d un syndrome cérébelleux. L amodiaquine, molécule du même groupe. Sa toxicité hépatique [93, 94] et hématologique (agranulocytose) n autorise pas son utilisation en prophylaxie. Elle se révèle plus efficace que la chloroquine en situation de chloroquinorésistance [95, 96, 97]. Elle peut donc constituer une alternative efficace intéressante. 3. Aminoalcool Dans ce groupe on trouve : La Méfloquine qui est un schizonticide actif sur P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae par inhibition de la multiplication asexuée du parasite dans les hématies. Elle n a pas d activité prophylactique causale car elle est inactive sur les formes intrahépatocytaires qui se développent normalement après l inoculation anophélienne. 42

43 La Méfloquine est souvent mal tolérée, occasionnant des troubles digestifs et neurologiques ou psychiatriques parfois sévères, qui ont limité son utilisation, en particulier chez le sujet ayant des antécédents neurologiques [98, 99, 100, 101, 102]. L Halofantrine : schizonticide ayant le même spectre d activité que la Méfloquine, mais intrinsèquement plus active. Il semble que la molécule agisse au niveau de la détoxication de l hème. Les effets secondaires concernent la survenue de prurit, troubles gastrointestinaux, une augmentation modérée des transaminases, de rares ulcérations de la cavité buccale et surtout des effets cardiotoxiques [103, 104, 105]. L halofantrine est contre indiquée en cas d antécédents de troubles du rythme et de fièvre bilieuse hémoglobinurique, hypokaliémie, insuffisance cardiaque et grossesse. 4. Artémisinine et dérivés Trois molécules sont utilisées : l artémisinine et deux dérivés plus actifs, l artésunate, et l artéméther ; ils sont transformés en un métabolite actif, la dihydroartémisinine. L action rapide de ces molécules ouvre des perspectives précieuses dans le paludisme grave [106, 107]. Ces antipaludiques sont parmi les plus actifs et possèdent le spectre d activité le plus large [108, 109, 110, 111]. Le métabolite actif inhibe la synthèse protéique plasmodiale et bloque la réplication des acides nucléiques. Son mode d action implique probablement des radicaux libres oxygénés grâce à l effet 43

44 oxydant du groupement époxy en présence de fer [112, 113]. L activité est rapide et entraîne la lyse des parasites intracellulaires. Ces composés agissent sur les formes jeunes du parasite, permettent leur clairance et inhibent le développement de formes mûres. Ces produits sont non recommandés si grossesse, allaitement et en cas des troubles de conduction de haut degré. Les effets secondaires sont des céphalées, vertiges, troubles digestifs et aucune étude clinique n a mis en évidence une neurotoxicité due à ces dérivés. 5. Antimétabolites Sulfadoxine et dapsone Les sulfamides sont des antifoliques inhibant la dihydroptéroate synthétase (DHPS) en prenant la place de son substrat, l acide paraaminobenzoïque. Ils sont inactifs sur les gamétocytes et les formes préérythrocytaires, peu actifs sur les trophozoïtes, modérément actifs sur les schizontes érythrocytaires. Leur rôle essentiel est la potentialisation des antifoliniques. Pyriméthamine La pyriméthamine est un antifolinique d action lente, inhibant la déhydrofolate réductase (DHFR). La pyriméthamine et les biguanides sont actifs sur les stades préérythrocytaires et altèrent la gamagonie chez l anophèle, ce qui diminue la transmission. Ces médicaments ont une longue durée d action et les inconvénients majeurs sont donc la sélection des parasites, le risque d agranulocytose et les 44