ANTIBIOTHERAPIE CHEZ LE PATIENT DIALYSE

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1 ANTIBIOTHERAPIE CHEZ LE PATIENT DIALYSE 15ème réunion annuelle du Club des Jeunes Néphrologues Vendredi 20 mars 2015 Dr Blandine Aloy Service ICAR Service de Néphrologie Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris

2 Liens d intérêts Le Service ICAR/SiteGPR a lié des partenariats industriels permettant de soutenir les activités du service: Roche Gilead Sciences Vifor Pharma Daiichi Sankyo Ipsen Pharma Principes et Définitions 1 : - Les liens d intérêts peuvent susciter des conflits d intérêts - Tout lien d intérêt ne constitue pas un conflit d intérêts 1 Haute Autorité de Santé. Guide des déclarations d intérêts et de gestion des conflits d intérêts. Juillet

3 Infectiologie et insuffisance rénale Classe thérapeutiques les plus consultées sur le SiteGPR en 2014 J-Anti-infectieux généraux à usage systémique 47% J- Antiinfectieux généraux à usage systémique N - Système nerveux A - Voies digestives et métaboliques M - Muscles et squelette C - Système cardiovasculaire Autres 3

4 Infectiologie et insuffisance rénale Adaptations posologiques en ligne : DCI les plus consultées par des néphrologues en 2014 Rang DCI 1 Pipéracilline/Tazobactam 2 Ofloxacine 3 Sulfaméthoxazole + Triméthoprime 4 Amoxicilline 5 Ciprofloxacine 6 Ceftriaxone 7 Imipenem + Cilastatine Les 10 DCI les plus consultées par les néphrologues sont des anti infectieux 8 Vancomycine 9 Amoxicilline + Clavulanate 10 Ceftazidime 4

5 Maladies infectieuses chez le patient IR 2 ème cause de décès chez les patients IRC t Rapport REIN 2012, Agence de Biomédecine 5

6 Médicaments et Dialyse Etude rétrospective n = prescriptions entre 2007 et 2010 Services de chirurgie et médecine + de 90% des dialysés ont reçu au moins un médicaments non adapté à leur fonction rénal! SolakY et al. Am J of ther

7 Médicaments et Dialyse SolakY et al. Am J of ther

8 Principales questions du néphrologue Administration à posologie usuelle ou adaptée? Administration en bolus ou administration prolongée? Administration avant ou après la séance? Dose de charge ou pas? Dosage plasmatique au pic ou résiduelles? 8

9 Administration à posologie usuelle ou adaptée? 9

10 Administration à posologie usuelle ou adaptée? A D M Quelques rappels (1) «Effet de l organisme sur le médicament» É A D M É bsorption istribution étabolisme limination (excrétion) 1) Launay-Vacher V, et al. Presse Med

11 Absorption chez le patient dialysé (1) Modifications du ph gastrique Circulation systémique Estomac Intestin de la perméabilité du métabolisme du métabolisme Veine cave inférieure Veines mésentériques Veine porte Foie Vancomycine per os pour infections à C. Difficile Normalement pas d absorption chez le patient normorénal, F =33% retrouvé chez un patient hémodialysé! (1) YamazakiS, et al.intj ClinPharmacolTher (2) Pettit N, et al. Pharmacotheray

12 Distribution chez le patient dialysé Compartiments périphériques du volume de distribution de la liaison aux protéines Doxycycline: diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, augmentation de la fraction libre Benzylpénicilline: modification de la distribution à la BHE (chez le rat) HouinG et al. BritJ Clin Pharmac NaudJ et al. J Clin pharmacol

13 Métabolisme chez le patient dialysé du captage hépatique de l activité enzymatique 1)VanholderR, et al. Kidney Int ) Launay-Vacher V, et al. Presse Med

14 Erythromycine chez le patient dialysé Erythromycine : Chez le patient à fonction rénale normale : élimination urinaire minoritaire (5 à 15%), élimination principalement dans bile et fecès. Chez le patient IR : augmentation des concentrations plasmatiques. Diminution du captage hépatique et de la clairance hépatique. Conséquence : diminution de 25 à 50 % de la posologie chez le patient IR dont le DFG <15 ml/min Sun H. et al. Clin PharmacolTher

15 Erythromycine chez le patient dialysé Sun H. et al. Clin PharmacolTher

16 Elimination chez le patient dialysé de la filtration glomérulaire de la sécrétion tubulaire 1) Launay-Vacher V, et al. Presse Med de la réabsorption tubulaire 16

17 Doxycyclinechez le patient dialysé Doxycycline: Chez le patient à fonction rénale normale : élimination rénale sous forme active (40%) et hépatobiliaire. Chez le patient IR et dialysé: pas de modification significative de AUC et t1/2 : compensation de la diminution de l élimination urinaire par une augmentation de l élimination hépatobiliaire. Conséquences : pas de modifications de la posologie chez le patient IR et dialysé. HouinG et al. BritJ Clin Pharmac Jeffe JM et al. J Pharmacokinet Biopharm BarzaM et al. Am J HospParm

18 Administration à posologie usuelle ou adaptée? Il existe des modifications pharmacocinétiques chez le patient dialysé! A D M É bsorption istribution étabolisme limination Modifiés/altérés chez le patient IR des concentrations plasmatiques 1) Launay-Vacher V, et al. Presse Med

19 Conséquences chez le patient dialysé Surdosage : risque de toxicité Surdosage = surmortalité AMINOSIDES GLYCOPEPTIDES PENICILLINES FLUOROQUINOLONES Ototoxicité Néphrotoxicité(ClRR) Neurotoxicité Pas de toxicité dose-dépendante Sous-dosage : risque majeur d inefficacité Sous dosage = surmortalité Patient en état critique, réanimation 19

20 Administration à posologie usuelle ou adaptée? 20

21 Modalités d adaptation posologique chez le patient dialysé 3 méthodes Méthode de la dose Méthode de l intervalle Méthode mixte 1) Launay-Vacher V, et al. Presse Med

22 Adaptation de la posologie des antibiotiques Méthode de la Dose: de la dose unitaire et maintien de l intervalle Cas des ATB TEMPS-DEPENDANTS : Pénicillines et Glycopeptides Bactéricidie liée au temps de contact Méthode de l intervalle : de l intervalle entre 2 administrations Cas des ATB CONCENTRATION-DEPENDANTS : Aminosides et Fluoroquinolones Bactéricidie intense et rapide, liée au pic 22

23 Adaptation de la posologie des antibiotiques Méthode mixte : la dose unitaire et l intervalle entre 2 administrations Sulfaméthoxazole : médicament à élimination hépatique dont les métabolites sont éliminés par voie rénale: prolongement de l activité pharmacologique et/ou apparition d effets toxiques 23

24 Administration en bolus ou administration prolongée? 24

25 BOLUS OU ADMINISTRATION PROLONGEE? Antibiotiques TEMPS DEPENDANTS : Β lactamines et glycopeptides Antibiotiques CONCENTRATION DEPENDANTS : Aminosides et Fluoroquinololes Bactéricidielente, liée au temps de contact Temps de contact > CMI doit être le plus long possible EPA faible Bactéricidie rapide et intense V augmente avec C Efficacité pic-dépendant EPA important Perfusion prolongée Administration en bolus 25

26 Dosage plasmatique au pic ou aux résiduelles? 26

27 Dosage plasmatique des résiduelles ou du pic? Antibiotiques TEMPS DEPENDANTS : Β lactamines et glycopeptides Antibiotiques CONCENTRATION DEPENDANTS : Aminosides et Fluoroquinololes Dosage des résiduelles Dosage du pic Attention à l effet rebond après la séance de dialyse et à l adsorption sur la membrane Ex de la Vancomycine : sur les 3 6 heuressuivant la séance : rebonddes concentrations de 16 36% : phase de redistribution dosage plasmatique avant la séance suivante! Attention à la marge thérapeutique Aminosides : toxicité liée à l AUC 27 Vandecasteele SJ. Semin Dial 2011

28 Administration avant ou après la séance? 28

29 Antibiotiques en dialyse Administration avant ou après la séance? Elément de réponse : Le VD Rappel : Volume de distribution : Ensemble des compartiments anatomiques et virtuels dans lesquels les médicaments sont distribués. VD large (> 0,8 L/kg) Peu d influence de l EER Administration indifféremment avant ou après la séance Cas des ATB lipophiles : macrolides ; FQ (sauf lévoflo et ciproflo) ; tétracyclines ; chloramphénicol ; rifampicine Vdfaible : répartition du médicament dans le liquide extra-cellulaire, épuration par l EER, via le secteur vasculaire. Administration après la séance de dialyse Cas des ATB hydrophiles : βlactamines(sauf ceftriaxoneet oxacilline) ; Aztréonam; aminosides ; glycopeptides; daptomycine; linézolide 29

30 Dose de charge? 30

31 Antibiotiques en dialyse Dose de charge? AUSSI CONDITIONNEE PAR LE VD Médicaments lipophiles : pas de dose de charge car large diffusion tissulaire. Exception des FQ pour lesquelles on souhaite une forte Ctissulairerapidement Médicaments hydrophiles : Importance de la dose de charge pour atteindre rapidement une concentration sanguine efficace. Chez l IRC, du VD: possibilité d la dose de charge Lautrette A. Réanimation

32 Antibiotiques en dialyse Autres facteurs à prendre en compte : Le Poids moléculaire Ex. les glycopeptidesont un PM très élevé Importance de la technique : -Hémodialyse: échanges selon un gradient de concentration Impact sur les petites molécules en concentration élevée dans le sang - Hémofiltration: échanges selon un gradient de pression Impact sur les molécules de taille moyenne, indépendamment de la concentration Les glycopeptidesseront d avantage éliminés par une méthode convective (hémofiltation) que par diffusion (hémodialyse) La liaison aux protéines plasmatiques Médicament à forte liaison aux PP + hypoalbuminémie: risque +++ d épuration précoce 32

33 Adaptation de la posologie des antibiotiques Focus sur Vancomycine et Aminosides 33

34 Vancomycine et dialyse : état des connaissances Patient normorénal: Élimination majoritaire par le rein sous forme inchangée. Poso usuelle : 2g/j ou 30 mg/kg/j Chez l IR, diminution de la clairance corporelle totale : risque d accumulation et d apparition d EI dose-dépendant (troubles digestifs, neutropénie, ototoxicité et néphrotoxicité). Chez le patient HD : 20 à 30 mg/ kg en dose de charge, max 1500 mg puis 500 à 1000 mg en entretien en fonction des taux résiduels Administration après la séance (dialysable) Importance du suivi thérapeutique pharmacologique : Résiduelles avant la séance de dialyse : mg/l Zelenitsky SA, Clin Infect Dis 2012 Vandecasteele SJ. Antimicrob Chemother Vandecasteele SJ. Semin Dial 2011 Marquet P. STP

35 Vancomycine et dialyse : état des connaissances Zelenitsky SA, Clin Infect Dis 2012 Vandecasteele SJ. Semin Dial Dose charge liée au poids +++ -Administration en fin de séance 35

36 Vancomycine et dialyse : état des connaissances indosecalculator/ Vandecasteele SJ. Antimicrob Chemother

37 Aminosides et dialyse 37

38 Aminosides et dialyse Recommandations FDA : administration à dose réduite après la séance, DUJ (limite la toxicité rénale et auditive) Depuis plusieurs années, des études suggèrent la possibilité d une administration avant la séance (Sowinski CJASN 2008 ; Teigen J Clin Pharmacol 2006 ; Dang J Clin Pharmacol 2006 ; Kamel Mohamed CJASN 2007 ) Etude monocentrique prospective observationnelle française menée chez 10 patients : Genta6mg/kgsur30min,séance30minaprèsfindeperfusion. Cmax élevée(>20 mg/l): efficacité C24h > recommandations C48h<2mg/L AUC0-24h>recommandations(70to120mg h/l):toxicité Veinstein A. AAC 2013 BALANCE BENEFICE-RISQUE 38

39 Antibiothérapie chez le patient dialysé Administration à posologie usuelle ou à posologie adaptée Antibiotiques TEMPS DEPENDANTS : Β lactamines et glycopeptides Antibiotiques CONCENTRATION DEPENDANTS : Aminosides et Fluoroquinololes Perfusion prolongée Dosage des résiduelles Administration en bolus Dosage du pic ATB LIPOPHILES Fluoroquinolones; Macrolides ATB HYDROPHILES Pénicillines, Aminosides Vdlarge : Pas de dose de charge pas sûr! Administration avant ou après la séance Vdfaible : Dose de charge; Administration après la séance 39

40 Merci de votre attention Pour des réponses pratiques et rapides : 40

41 Quelles sont les affirmations vraies? 1. Seuls les médicaments à élimination urinaire majoritaire nécessitent une adaptation de posologie chez le patient dialysé. 2. L érythromycine, à élimination hépatobiliaire majoritaire, ne s adapte pas chez le dialysé. 3. La dialysanced un antibiotique dépend entre autre de son volume de distribution, de son poids moléculaire et de la méthode de dialyse. 4. Le dosage du pic plasmatique est recommandé lors d une prescription d aminosides. 5. Le dosage des résiduelles est recommandé lors d une prescription de vancomycine. 41