UNE GESTION DES OOS ADAPTEE AUX PERFORMANCES DE LA METHODE

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1 44 ème Congrès International SFSTP 6 et 7 juin 2012 LA CONNAISSANCE SCIENTIFIQUE AU SERVICE DE LA QUALITE PRODUIT Apports du «Quality by Design» et retours d expd expériences UNE GESTION DES OOS ADAPTEE AUX PERFORMANCES DE LA METHODE ATELIER 2 Membres de la Commission SFSTP : Nicolas BARDY (Président), Sanofi Pasteur ; Carole BERNARD, Laboratoires Besins International ; Pierre-Albert COMPAGNON ; Patrick GELE, Technologie Servier ; Laetitia LEPETIT, Avogadro ; Ghislaine RIET- JAMEU, Institut Recherche Pierre Fabre ; Jean-Marc ROUSSEL, Consultant ; François SCHOEFFTER, Sanofi.

2 INTRODUCTION Les travaux de la Commission OOS Champ d application, définitions et responsabilités Démarche générale et délais Enquête préliminaire Enquête élargie Plan de re-test et interprétation Approches simplifiée et progressive Approches par la définition préalable du plan de re-test Conclusion de l enquête élargie 2

3 INTRODUCTION Les travaux de la Commission OOS Champ d application, définitions et responsabilités Démarche générale et délais Enquête préliminaire Enquête élargie Plan de re-test et interprétation Approches simplifiée et progressive Approches par la définition préalable du plan de re-test Conclusion de l enquête élargie 3

4 Objectif de la présentation INTRODUCTION Utiliser les performances de la méthode pour élaborer un plan de re-test : Adapté aux performances de la méthode Évitant l obtention de faux OOS Quels indicateurs de performance utiliser? Quelles méthodes de comparaison employer? 4

5 INTRODUCTION Champ d application Contrôles physico-chimiques (R & D, CQ, prestataires) Matières premières, articles de conditionnement primaires, produits intermédiaires et finis Etudes de stabilité Contrôles en cours de production Validation du procédé Vérification de nettoyage Méthodes quantitatives, semi-quantitatives et qualitatives 5

6 DEFINITIONS Résultat hors spécification (OOS) : Tout résultat issu d'une procédure d'analyse obtenu dans des conditions de conformité définies et sortant des spécifications requises. Dispersion de la méthode : L'étroitesse de l'accord entre des séries de mesures provenant d'un échantillon homogène dans les conditions prescrites. La valeur de la fidélité intermédiaire, évaluée lors de la validation analytique, est représentative de la dispersion. Aptitude (capabilité) de la méthode : Capacité d'une méthode pour une caractéristique donnée (spécifications) à respecter les exigences de qualité (dispersion et biais cohérents avec les spécifications). 6

7 Déclaration de l OOS DEMARCHE GENERALE Enquête Laboratoire Préliminaire Ouverture de l enquête préliminaire Essais additionnels éventuels Analyste / Superviseur Invalidation du résultat OOS initial Responsable CQ / AQ Erreur Labo. identifiée Ré-analyse Enquête élargie 7

8 DEMARCHE GENERALE Enquête production ou autres Enquête Laboratoire Essais additionnels éventuels Cause Production ou autre Enquête Élargie Plan de re-test Cause Identifiée Traitement des résultats Conclusion 8

9 DEMARCHE GENERALE Enquête production ou autres Enquête Laboratoire Essais additionnels éventuels Cause Production ou autre Enquête Élargie? Plan de re-test Cause Identifiée Traitement? des résultats Conclusion 9

10 DEMARCHE GENERALE Enquête production ou autres Enquête Laboratoire Essais additionnels éventuels Cause Production ou autre Enquête Élargie? Plan de re-test? Cause Identifiée Indicateurs Conclusion de performance 10

11 ETABLIR LE PLAN DE RE-TEST Quels indicateurs de performance? La fidélité Conservation de l intervalle de confiance par rapport aux données de validation de la méthode d analyse L aptitude (capabilité) Aptitude de la méthode par rapport au procédé industriel Aptitude de la méthode par rapport au résultat OOS 11

12 ETABLIR LE PLAN DE RE-TEST Basé sur la fidélité Pré-requis : Résultat OOS issu d une série de mesures (CV% jour ; IC jour ) Répétabilité issue de la validation de la méthode disponible (CV% valid ;IC valid ) Concentration cible identique entre le dossier de validation et l analyse du jour Il faut prendre en compte le fait que le nombre de mesures du jour est certainement différent de celui du dossier de validation. 12

13 ETABLIR LE PLAN DE RE-TEST Basé sur la fidélité Dans ces conditions, si on souhaite maintenir l intervalle de confiance : S IC t ( ;1 ) 2 n En remplaçant l écart-type par le CV %, le nombre de re-tests sera, en première approximation : n retests k CV CV % % valid jour 2 Avec k, facteur d élargissement égal à 2 ou 3 13

14 ETABLIR LE PLAN DE RE-TEST Basé sur la fidélité Cas ou k = 2 (risque statistique de 5 %) CV validation (%) CV jour (%) 0,5 1 1,5 2 2, , Inadéquation des CV % , , Problème de répétabilité dispersion à investiguer 3, , ,

15 ETABLIR LE PLAN DE RE-TEST Basé sur l aptitude L aptitude est déterminée à partir de la position (moyenne Y) et de la dispersion des mesures (écart-type ), par rapport aux spécifications haute et basse (USL et LSL) Si la moyenne est centrée : C am ( USL LSL) 6 Si la moyenne n est pas centrée, on retient la plus faible des deux valeurs : ( Y LSL) ( USL Y ) C mk ou C mk

16 ETABLIR LE PLAN DE RE-TEST Rappel sur l aptitude C am > C am > C am > C am > C am Graphes : 16

17 ETABLIR LE PLAN DE RE-TEST Utilisation de l aptitude du procédé L écart-type ( proc ) correspond ici à l écarttype du procédé industriel dans son ensemble Y correspond à la moyenne de l analyse de tendance. C mk C am ( Y LSL) 3 proc ( USL 6 LSL) proc C mk ( USL Y ) 3 proc On retient la plus faible des trois valeurs 17

18 Utilisation de l aptitude du procédé Aptitude Très mauvaise Mauvaise Très moyenne à moyenne ETABLIR LE PLAN DE RE-TEST Valeur correspondante * < Moyenne à bonne 1.67 Bonne à très bonne 2.00 Excellente > 2.00 Aptitude Nombre de re-tests < 1.00 > C < C < C < * : M. Feinberg Labo-Stat Guide de validation des méthodes d analyse Editions TEC & DOC Lavoisier,

19 ETABLIR LE PLAN DE RE-TEST Utilisation de l aptitude du procédé : Spécifications +/- 5 %, pour une concentration cible de 100 unités Biais = 0.0 % Biais = 1.0 % CV % du procédé Cam Cmk Nbe retests Cmk Nbe retests > > > > 8 19

20 ETABLIR LE PLAN DE RE-TEST Utilisation de l aptitude de la méthode : Cette proposition est basée sur la connaissance de la méthode ( met, écart-type de fidélité intermédiaire) et sur l écart entre le résultat OOS et la spécification (USL ou LSL). C OOS ( R min LSL) ( USL R ; 3 3 OOS R OOS éloigné C OOS R OOS proche C OOS met met OOS ) nombre de re-tests nombre de re-tests 20

21 ETABLIR LE PLAN DE RE-TEST Utilisation de l aptitude de la méthode : C OOS Nombre de re-tests < 0.67 > < C OOS < < C OOS < < C OOS < > ou approche progressive 21

22 ETABLIR LE PLAN DE RE-TEST Utilisation de l aptitude de la méthode : Spécifications +/- 5 %, pour une concentration cible de 100 unités σ met 2.5 (CV 2.5 %) 1.5 (CV 1.5 %) 1 (CV 1 %) 0.5 (CV 0.5 %) Ecart / spec % C OOS Nombre re-tests C OOS Nombre re-tests C OOS Nombre re-tests C OOS Nombre re-tests > > > > > > >

23 TRAITEMENT DES RESULTATS Les outils indispensables pour statuer sur la conformité sont : Les performances intrinsèques de la méthode, Une démarche séquentielle basée sur l homogénéité des résultats, Une aide à la décision par des outils statistiques. 23

24 Plan de re-test R 2 àr n Homogénéité de R 1, R 2,, R n Critère défini? Évaluer les informations issues de l enquête, prise de décision sur la conservation de R 1 (d) R 1 seul OOS? R 1 aberrant? Homogénéité de R 2,, R n Critère défini? (a) (b) (c) Nécessité d investigations supplémentaires 24

25 NON NON R 1 seul OOS? OUI NON Dixon ou Grubbs si n 4 NON R 1 aberrant? OUI Homogénéité de R 2,, R n Critère défini? Homogénéité de R 1, R 2,, R n Critère défini? OUI Cas (c) Homogénéité KO R 1 isolé R 1 seul OOS Homogénéité R 2,.. R n KO Plan de re-test R 2 àr n Nécessité d investigations supplémentaires 25

26 Homogénéité de R 1, R 2,, R n Critère défini? Plan de re-test R 2 àr n Décision laboratoire : résultat conforme résultats individuels + moyenne + dispersion (f) Moyenne des résultats conforme? Nbe total OOS < critère défini? (en fonction de n) (e) (g) Décision laboratoire : résultat non-conforme OOS confirmé résultats individuels + moyenne + dispersion 26

27 NON Homogénéité de R 1, R 2,, R n Critère défini? Plan de re-test R 2 àr n OUI Moyenne des résultats conforme? NON Cas (f) Homogénéité OK Moyenne OK Nombre d OOS OK OUI OUI Nbe total d OOS < critère défini? NON Décision laboratoire : résultat conforme résultats individuels + moyenne + dispersion 27

28 CONCLUSION La connaissance des caractéristiques de dispersion de la méthode est l élément clé de l élaboration d un plan de re-test pertinent ou optimisé. Les approches proposées permettent de définir et de limiter le nombre de re-tests. Les travaux de la commission ne s arrêtent pas au seul plan de re-test. D autres approches incluant des méthodes semi-quantitatives et aussi qualitatives seront prochainement présentées. 28

29 Avez-vous des questions? Et pour les questions plus tardives : info@sfstp.org Session d étude prévue en fin d année