INFECTIONS CONGENITALES à CMV

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1 INFECTIONS CONGENITALES à CMV Dr GUILLAUME Marie-Paule Décembre 2005

2 LE CYTOMEGALOVIRUS ETIOLOGIE EPIDEMIOLOGIE PHYSIOPATHOLOGIE

3 ETIOLOGIE Human Cytomegalovirus (HCMV) ou Human Herpès Virus 5 Famille des herpèsviridae sviridae,, sous-famille des betaherpèsviridae Virus à ADN bicatenaire,, encapsulé. Réplication lente, Latence et réactivation, r Potentiel oncogène. ne.

4 EPIDEMIOLOGIE Réservoir = strictement humain. Survie hors de l l hôte plusieurs jours à T ambiante. Ubiquitaire Séroprévalence : - PVD env 100% des femmes en âge de procréer sont immunisées - PD env 60% des femmes en âge de procréer sont immunisées ;! Variation en fonction du niveau socioéconomique : Milieux défavorisd favorisés s ont prévalence plus élevée. e.

5 EPIDEMIOLOGIE Transmission interhumaine : Par contact étroit : voie hématogh matogène transplacentaire,, filière génitale g lors accouchement, allaitement et maternage, transfusion sanguine, greffe osseuse ou transplantation d organe d, relations sexuelles, salive. Contamination indirecte par l interml intermédiaire d objets infectés

6 EPIDEMIOLOGIE Mécanisme de transmission au fœtusf : Par voie hématogh matogène: passage de leucocytes infectés, Virémie maternelle placentite Contamination fœtale virémie fœtale virurie fœtale. Taux de transmission au fœtus f si primo- infection maternelle : 30 à 40 %.

7 EPIDEMIOLOGIE Taux de transmission au fœtus f si infection maternelle récurrenter : 1%. Infection congénitale nitale à CMV = cause principale de surdité neurosensorielle acquise et de retard mental d origine d infectieuse.

8 PHYSIOPATHOLOGIE A Primo-infection infection Infection primaire réplication virale dans les lymphocytes (virus lymphotrope) dissémination par voie hématogh matogène B Excrétion virale au niveau de salive, larmes, urines, tube digestif, appareil respiratoire, sécrs crétions génitales et sperme, lait maternel. ;! Excrétion prolongée e après s la primo-infection infection : enfant plusieurs mois à plusieurs années, adulte plusieurs semaines à plusieurs mois,

9 PHYSIOPATHOLOGIE C Latence : Persistance du virus à vie chez son hôte : (génome viral présent dans certaines cellules) D Réactivation : Possibilité de nouvelle réplication r virale avec augmentation de la virémie et excrétion du virus, si immunodépression (immunod( immunodépression cellulaire). E Réinfestation Egalement possible mais plus rare : par autre souche de CMV, possible par la même souche.

10 SYMPTOMATOLOGIE SYMPTOMATOLOGIE MATERNELLE SYMPTOMATOLOGIE DU NOUVEAU-NE NE

11 SYMPTOMATOLOGIE MATERNELLE Si primo-infection infection maternelle : Asymptomatique (90%); Manifestations pseudo-grippales grippales; Plus rarement : purpura, anémie hémolytique, h hépatite, thrombocytopénie nie, Si réactivationr : Asymptomatique

12 Conséquences pour l enfant l de la primo-infection infection maternelle à CMV en cours de grossesse (d apr après s Les virus transmissibles de la mère m à l enfant, F. Denis, John Libbey Eurotext) Primo-infection maternelle à CMV pendant la grossesse Fœtus non infectés 50 à 70 % Fœtus infectés 30 à 50 % Nouveaux-nés asymptomatiques Nouveaux-nés symptomatiques 5 à 10 % des primo-infections Avortements exceptionnels Développement normal 90% Séquelles tardives 10% Embryopathies (fréquentes?) MIC : 20% 1 à 5 naissances / Atteintes mineures Développement normal 10 à 20 % des survivants Séquelles 80 à 90 % des survivants Mortalité 11 à 20 %

13 SYMPTOMATOLOGIE DU NNE Asymptomatiques (90%) dont séquelles s neurosensorielles dans 10-15% 15% Symptomatiques(10%): - Maladie des inclusions cytomégaliques : forme néonatale n sévère s = atteinte multi viscérale, (SNC et système réticulor ticulo- endothélial) - Formes symptomatiques /pauci/ pauci- symptomatiques,

14 CMV congénital nital Symptômes et signes Système Peau Hépatobiliaire Hématopoiétiquetique Signe Pétéchies Purpura Ictère Hépatomégalie ALT>80 UI/mL Hyperbilirubinémie mie>32 µmol/l Thrombocytopénie nie<100,000/ <100,000/µL Anémie Splénom nomégalie

15 CMV congénital nital Symptômes et signes Système SNC Auditif Signe Microcéphalie Calcifications intra-crâniennes Léthargie, troubles alimentaires Convulsions Protéinorachie augmentée Surdité neurosensorielle Visuel Choriorétinite tinite,, atrophie N optique

16 DIAGNOSTIC SITUATIONS CLINIQUES A NAISSANCE

17 SITUATIONS CLINIQUES : Diagnostic discuté en période p anténatale natale Nouveau-né présentant une symptomatologie évocatrice d une d infection congénitale nitale à CMV

18 Diagnostic anténatal natal Discuté si: symptomatologie maternelle évocatrice d infection à CMV, séroconversion maternelle durant la grossesse (dépistage sérologique s systématique). Anomalies fœtales f évocatrices

19 Diagnostic anténatal natal sur LA par culture et/ou PCR,! prélèvement du LA 4 à 6 W après séroconversion ; après s 22 S A et après vérification négativitn gativité virémie maternelle ; Si amniocentèse +, ponction de sang de cordon pour dosage des IgM et recherche de facteurs pronostiques de foetapoathie grave. Surveillance échographique mensuelle du fœtus,

20 Nouveau-né ayant une symptomatologie évocatrice RCIU, pétéchies, hépatosplénomégalie,

21 A NAISSANCE => Diagnostic à naissance => Bilan à la naissance

22 Diagnostic à naissance Sérologie : IgM et IgG Sérologie CMV recherche IgG et IgM (! IgM jusqu à 70% des cas de CMVC) Recherche de CMV sur urines et salive par Culture et /ou PCR,! prélèvement à effectuer dans les 1-21 premières res semaines de vie(cfr DD infection périnatale à CMV)

23 => Bilan à la naissance Examen clinique complet : y compris neurologique. Laboratoire : NFS, plaquettes, Bili T et D, gamma GT, Hémostase. H Ponction lombaire : Recherche CMV dans LCR (PCR) Oto-émissions acoustiques : Surdité? Fond d œd œil : choriorétinite?

24 => Bilan à la naissance Imagerie cérébralec : ETF : calcifications intracrâniennes? Dilatations ventricules latéraux? Kystes périventriculaires? CT scan cérébralc : calcifications? dilatations V L? atrophie? Hypoplasie cérébel? IRM cérébralc : Anomalies de la gyration? Anomalies de la substance blanche? Dysplasie corticale?

25 TRAITEMENT TRAITEMENT PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF

26 TRAITEMENT PREVENTIF Mesures d hygid hygiène Lavage fréquent des mains, Si contact avec enfant en bas âge : - ustensiles de toilette / de repas personnels, - s abstenir de goûter biberons et cuillerées es d aliment, - éviter de l embrasser l sur la bouche /d être en contact avec sa salive, - lavage mains après s chaque change.

27 TRAITEMENT PREVENTIF Vaccin : Encore expérimental. Résultats mitigés s avec des tentatives de virus vivants atténu nués, (cfr( risque de réactivation r et pouvoir oncogène ne potentiel) Recherche en génie g génétiqueg : élaboration de vaccins issus de la mise en évidence d antigd antigènes nes cibles. Gamma globulines spécifiques anti-cmv administrés chez femme enceinte CMV U/Kg de poids maternel en IV 1x/mois ad accouchement en vue de diminuer le risque de séroconversion. s

28 TRAITEMENT CURATIF Chez la femme enceinte ayant séroconversion s durant la grossesse : Néant Peut-être : gammaglobulines anti-cmv à dose thérapeutique : 200 U/kg de poids maternel en IV à répéter éventuellement (+/- 400 U/ kg de poids fœtal f au niveau du cordon)! Ganciclovir tératogène et toxique

29 TRAITEMENT CURATIF Chez le nouveau-né infecté : Jusqu il y a peu : NEANT, Actuellement, proposition de GANCICLOVIR IV 8 à 12 mg/kg en 2X, durant 6 semaines +/- relais par VALGANCICLOVIR (= prodrogue du gancicilovir) ) 550 mg/m2 en 2x ou 30 à 90 mg/kg/j en 3X per os de 6 mois à 1 an.

30 GANCICLOVIR Mode d actiond : - Analogue de la guanine ; - inhibe réplication r virale par effet de compétition avec la guanine, Indications dans CMV congénital nital : - Surtout dans atteintes du SNC, - Existence de symptômes ou signes d atteinte d organique symptomatique, - Progression rapide de l infection l avec risque vital (ex colite, oesophagite, pneumonie sévère, s sepsis viral, )

31 GANCICLOVIR Effets bénéfiquesb - sur l audition l et le neurodéveloppement à 6 mois et à plus d un d an. - sur les altérations des transaminases. Pas d effet d sur l HSMl ni sur choriorétinite

32 GANCICLOVIR Problèmes : - Atteinte hématologique h : neutropénie, nie, thrombocytopénie nie,, anémie, mie, suivi lors du R/. - Durée e prolongée e du R/, avec risque d infection de cathéter, ter, de sepsis ; - Utilité d un relais oral?

33 GANCICLOVIR Problèmes : - Toxicité à long terme? Potentiellement carcinogène ne et toxicité gonadique! Enfant en développement. d - Traitement pas encore validé partout.

34 EVOLUTION ET SUIVI CHEZ ENFANT ASYMPTOMATIQUE CHEZ ENFANT SYMPTOMATIQUE

35 Chez l enfant l asymptomatique à la naissance Risque de surdité d env 7 %, d apparition d parfois retardée, e, Retard mental Oto-émissions acoustiques à naissance puis à 6 mois ou plus tôt et ce, ad 2 à 3 ans. Nécessité suivi neurodéveloppemental veloppemental.

36 Chez l enfant l symptomatique à la naissance Risque de surdité élevé : 58%,!peut se développer ou s aggraver s dans les 3 premières res années de vie. Retard mental : 55 % des enfants symptomatiques à la naissance.! Retard mental d autant d plus important que scanner cérébral c anormal dans le premier mois de vie, que microcéphalie à la naissance, qu examen neurologique anormal à 1 an ou que présence d une d choriorétinite à 1 an.

37 Chez l enfant l symptomatique à la naissance Suivi de l audition l ad 2-3 ans Suivi ophtalmologique (ad( puberté?) Suivi du développement d psychomoteur ad 6 ans. +/- Examens complémentaires. mentaires.

38 PRONOSTIC! Pronostic meilleur pour enfant asymptomatique à naissance vs enfant symptomatique! Pronostic meilleur en cas de récurrence infection maternelle vs primo-infection infection maternelle.

39 Différences de conséquences fœtales f de l infection à CMV selon le statut sérologique s de la mèrem (d après s Les virus transmissibles de la mère m à l enfant, F. Denis, John Libbey Eurotext) Fréquence en France Type d infection d à CMV Fréquence de survenue Pourcentage de transmission Statut sérologique s de la femme enceinte vis-à-vis du CMV Positif 40 à 50 % Réactivation 10 à 30 % 0,2 à 2 % 50 à 60 % Primo-infection infection 1 à 4 % Négatif 35 à 50 %

40 Différences de conséquences fœtales f de l infection à CMV selon le statut sérologique s de la mèrem (d apr Mortalité des symptomatiques après s Les virus transmissibles de la mère m à l enfant, F. Denis, John Libbey Eurotext) Atteinte symptomatique des contaminés Séquelles neurosensorielles à 8 % Statut sérologique s de la femme enceinte vis-à-vis du CMV Positif Environ 10% 11 à 20 % Négatif 80 à 90 %

41 CONCLUSION Infections congénitales nitales à CMV : = Principale cause de surdité neurosensorielle acquise et de retard mental d origine d infectieuse, = Infection congénitale nitale la plus fréquente,

42 CONCLUSION Infections congénitales nitales à CMV : Grande variabilité d expression clinique et biologique, Asymptomatique dans 90% des cas. Traitement par Ganciclovir prometteur, Vaccin encore expérimental.