Comorbidité addictive des troubles bipolaires

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1 L Encéphale (2008) Supplément 4, S138 S142 journal homepage: Comorbidité addictive des troubles bipolaires P. Gorwood (1), Y. LeStrat (2), M. Wohl (3) AP-HP CHU Louis Mourier, Service de Psychiatrie du Pr Adès, 178 rue des Renouillers, 92700, Colombes Dans l ensemble de la pathologie mentale, le trouble bipolaire est celui pour lequel la comorbidité addictive est la plus fréquente. Cette comorbidité addictive a un impact notable sur l évolution du trouble bipolaire. Fréquence de la comorbidité alcool/ trouble bipolaire Les trois études les plus importantes dans ce domaine, sont trois études nord-américaines. L Epidemiological Catchment Area [8] retrouve, parmi les patients bipolaires, 43,6 % présentant un trouble addictif à l alcool, dont 27,6 % de dépendance, et 16,1 % abus (vs 13,5 % de trouble, 7,9 % de dépendance, et 5,6 % d abus dans la population générale). La National Comorbidity Survey (1997) retrouve 40,5 % de dépendance et 17,4 % abus, avec un Odds Ratio de 9,7 pour la dépendance à l alcool, de 0,3 pour l abus d alcool, et de 8,2 pour la dépendance à une drogue [5]. L étude NESARC (2005), particulièrement remarquable, retrouve quant à elle 58 % de trouble addictif lié à l alcool chez les bipolaires, dont 40,5 % de dépendance et 17,4 % d abus [4]. L étude NESARC a pris en compte plus de sujets dans la population générale, et a, entre autres, étudié spécifiquement cette comorbidité, prenant en compte également la dimension diachronique d apparition de chacun des troubles (Tableau 1). Tableau 1 Comorbidité addictive sur l année de sujets avec trouble de l humeur «indépendant» (NESARC) (d après 4) Addiction Population générale Trouble bipolaire Un trouble 9,35 % 27,9 % 2,98 Un abus 5,28 % 7,6 % 1,44 Une dépendance 4,07 % 20,3 % 4,99 Trouble (alcool) 8,46 % 23,8 % 2,81 Abus (alcool) 4,65 % 6,3 % 1,35 Dépendance (alcool) 3,81 % 17,5 % 4,59 Trouble (drogue) 2,00 % 12,1 % 6,05 Abus (drogue) 1,37 % 5,3 % 3,87 Dépendance (drogue) 0,63 % 6,8 % 10,79 L ensemble des données montre que les sujets bipolaires sont beaucoup plus à risque de dépendance à des substances que d abus. On peut retenir le chiffre de 40 % de sujets dépendants parmi les bipolaires. Les données montrent également qu il existe une forte proportion de comorbidité addictive «indépendante» du trouble bipolaire, c est-à-dire survenant en dehors des épisodes thymiques. OR * Auteur correspondant. philip.gorwood@lmr.aphp.fr (1) L auteur a déclaré avoir une activité de conseil ponctuelle pour les laboratoires Janssen, Servier, Organon et BMS, ainsi que participer en qualité d intervenant invité pour des conférences par les laboratoires Janssen, Servier, Sanofi Aventis et BMS. (2) L auteur n a pas déclaré de conflits d intérêts. (3) L auteur n a pas déclaré de conflits d intérêts. L Encéphale, Paris, Tous droits réservés.

2 Comorbidité addicitive des troubles bipolaires S139 Tableau 2 Risque des problèmes d alcool chez les sujets avec trouble bipolaires (NESARC) (d après 4) Ors pour les problèmes d alcool (prévalence à 12 mois), ajustés pour les caractéristiques suivantes : Socio-démographiques Comorbidité psychiatrique Problèmes Abus Dépendance Problèmes Abus Dépendance EDM 1,8 1,3 2,1 1,3 1,2 1,3 BP Type I 2,7 1,1 4,0 1,5 0,8 1,9 BP Type II 2,1 0,9 3,1 1,5 0,7 2,0 L étude NESARC a également pris en considération divers facteurs confondants, comme les données sociodémographiques ou d autres comorbidités psychiatriques. Les chiffres obtenus montrent que même en tenant compte de ces facteurs, la comorbidité entre addiction et trouble bipolaire reste très importante (Tableau 2). Malgré la fréquence de la comorbidité, celle-ci est difficile à dépister, comme l a montré une étude récente [1] faisant état de 50 % d erreur ou d absence de diagnostic. Dans cette étude ont été inclus 295 hommes admis pour traitement d un abus de substance, dont 85 présentaient un trouble bipolaire (critères du DSM IV). Sur ces 85 patients, 42 (49 %) avaient un diagnostic non connu, 6 (7 %) n avaient jamais été évalués, et 36 (42 %) avaient reçu d autres diagnostics par erreur : 28, soit 33 %, un épisode dépressif majeur ; 7, soit 8 %, un ADHD, et 1 (1 %) un trouble panique. Les addictions comorbides repérées chez ces sujets bipolaires étaient l abus d alcool dans 62 % des cas, de cocaïne dans 38 % des cas, d opiacés dans 26 %, des mélanges dans 12 %, et des sédatifs dans 2 % des cas. Les autres comorbidités psychiatriques étaient le PTSD (14 %), l ADHD (10 %), le trouble panique (2 %), et le trouble anxieux généralisé (2 %). Ainsi chez les sujets dépendants, le diagnostic de trouble bipolaire n est pas porté dans près d un cas sur deux, et réciproquement chez les patients bipolaires, les troubles addictifs sont souvent non diagnostiqués. En résumé, il existe une comorbidité massive (40 %) entre trouble bipolaire et addiction, mais celle-ci est peu et mal repérée. Elle apparaît plus importante en population clinique qu en population générale, concerne plus les patients bipolaires de type I que ceux de type II, concerne plus les drogues que l alcool, plus la dépendance que l abus. Elle apparaît plus souvent indépendante que secondaire, et serait à 50 % «expliquée» par des troubles psychiatriques associés. De nombreuses études ont évalué le retentissement de cette comorbidité sur l évolution et sur la prise en charge du trouble bipolaire (Tableau 3). On retrouve ainsi chez les bipolaires présentant un alcoolisme comorbide, comparativement aux bipolaires non addicts, plus d antécédents familiaux d alcoolisme, plus de recherche de nouveauté, d agressivité, d impulsivité, un âge de début plus précoce (20 ans vs 26 ans), plus de manies dysphoriques et d états mixtes, plus de cycles rapides. La sévérité des symptômes est plus élevée, de même que le risque suicidaire ; les épisodes sont plus longs, avec un plus grand nombre de cycles, et des périodes d euthymie plus brèves. Les passages à l acte sont plus fréquents, l observance thérapeutique est de moins bonne qualité, et la réponse thérapeutique plus faible, mais aussi plus spécifique. La comorbidité addictive forme l un des trois principaux facteurs pronostiques de l évolution à 15 ans du trouble bipolaire [3]. Étiologies de la comorbidité L une des explications possibles de la comorbidité est que l addiction serait un symptôme des troubles bipolaires. Une autre hypothèse fait de l addiction une tentative d automédication du trouble bipolaire. Une troisième hypothèse considère que l addiction provoque le trouble bipolaire ; et enfin la quatrième hypothèse suggère que l addiction et les troubles bipolaires partagent des facteurs de risques communs (Fig. 1). Tableau 3 Retentissement de la comorbidité (d après 7, 9) 300 bipolaires I & II traités Stanley Foundation Identique BP I & II BP avec comorbidité ADD + précoce (20 vs 26) Age d hospitalisation idem (30) Plus de cycles Cycles plus sévères Plus d antécédents familiaux d alcoolisme 13 % attendu (ECA) 30 % à 40 % de l ensemble des patients BP I 60 % des BP traités 25 % ont 3 troubles Plus de risque suicidaire Plus d épisodes mixtes > dépressifs > maniaques EDM plus long Temps avant rémission plus long Moins bonne réponse aux thymorégulateurs

3 S140 L addiction est un symptôme du trouble bipolaire L addiction est une tentative d automédication du TBP L addiction provoque le trouble bipolaire Addiction et trouble bipolaire partage des facteurs de risque commun? Il existe des facteurs de risques communs pour l addiction et le trouble bipolaire P. Gorwood et al. En faveur de cette hypothèse, on constate que les bipolaires avec addiction ont plus d antécédents familiaux d addiction, et que les troubles obéissent à un modèle de stress/vulnérabilité commun. Mais la présence d une coagrégation familiale n est pas démontrée, et les événements de vie stressants ne sont pas impliqués de manières aspécifiques. Par ailleurs, il s agit de l hypothèse la plus difficile à démontrer. Pourquoi un tel retentissement? Figure 1 Étiologies de la comorbidité trouble bipolaire et addictions. L addiction comme symptôme bipolaire Il existe des similitudes cliniques entre les deux troubles : dans le trouble bipolaire comme dans l addiction, les patients font tout en excès Néanmoins, divers arguments vont à l encontre de cette hypothèse : 25 % des patients augmentent leur consommation d alcool après une manie, et 15 % après l EDM ; on retrouve 15 % de décroissance de la consommation après un épisode dépressif majeur, mais 0 % dans la manie ; enfin, abus et dépendance précèdent, en terme d âge de début, le trouble bipolaire dans 3 études sur 4. Cette hypothèse apparaît donc peu probable. L addiction comme automédication En faveur de cette hypothèse, on retient que l addiction débute après le trouble bipolaire dans 3 études sur 4. Mais il peut s agir de prodromes (effectivement, l âge de début de l épisode dépressif est plus tardif lorsqu il existe une addiction préalable) ; par ailleurs, une automédication laisserait imaginer le recours à l alcool et au cannabis pour diminuer la tension maniaque, et le recours à la cocaïne et aux amphétamines dans la dépression : or ceci n est pas observé, l utilisation étant indifférente selon la nature de l épisode. Cette hypothèse apparaît donc également peu probable. L addiction provoque le trouble bipolaire On retrouve en effet des effets thymiques francs des substances utilisées, et un début plus précoce du trouble bipolaire en cas d addiction : l addiction pourrait donc déclencher un trouble bipolaire qui ne serait pas apparu sans ce facteur. Mais, là encore, diverses données vont à l encontre de cette hypothèse : 40 % des addictions apparaissent après le trouble bipolaire ; il n y a pas moins d antécédents familiaux de troubles bipolaires chez les patients présentant une comorbidité addiction/trouble bipolaire ; enfin, le trouble bipolaire ne se résout pas lors de périodes d abstinence prolongée. Puisque l impact de l addiction est une dimension clé du pronostic du trouble bipolaire, il faut en tenir compte dans l adhésion thérapeutique. Le retentissement de la dépendance à l alcool sur le trouble bipolaire peut être lié au fait que l alcool est un destructeur des rythmes sociaux, qu il favoriserait le kindling, ou encore qu il favoriserait la remémoration des effets positifs de l état maniaque. Action sur les rythmes sociaux Les événements de vie stressants sont surreprésentés avant les épisodes thymiques dans le trouble bipolaire et dans les troubles dépressifs ; lorsqu il s agit d événements stressants qui par ailleurs modifient les rythmes de vie du sujet (décalages horaires, changement de poste de travail), le rôle favorisant des épisodes maniaques apparaît évident, alors qu il l est beaucoup moins en ce qui concerne les épisodes dépressifs. Les substances addictives qui ont un fort impact sur les rythmes sociaux des consommateurs pourraient en particulier avoir des effets favorisants des troubles bipolaires (Fig. 2). Aggravation du kindling Parmi les possibles facteurs explicatifs du phénomène du kindling, on peut imaginer un rôle favorisant des addictions, par exemple par une action sur le système du Gaba (Fig. 3). 70 % Prémorbide Période contrôle Changement de rythme Total Manie Dépression Prémorbide Période contrôle Événement sévère Figure 2 Les événements stressants associés aux rechutes dans le trouble bipolaire altèrent surtout le rythme social (d après 6).

4 Comorbidité addicitive des troubles bipolaires S141 Manie Dépression Stress majeur mineur Stress majeur majeur Stress mineur majeur Stress mineur spontané Le système du Gaba est également mis en jeu, comme le montre son rôle dans les phénomènes de sevrage. Ceci pourrait expliquer les effets thérapeutiques partagés du topiramate, agissant sur le Gaba, qui a montré une efficacité dans la prévention des rechutes alcooliques et qui par ailleurs a des propriétés thymorégulatrices et de réduction du kindling. Stress Figure 3 Hypothèse du Kindling (aggravation acquise du trouble bipolaire)? Recherche d une remémorisation des dimensions positives de l état maniaque Une étude récente [2], a effectué une différenciation entre les bipolaires I avec abus de substances, les bipolaires I sans abus de substances, les sujets avec abus de substances uniquement, et des sujets contrôles. Les patients présentant les deux troubles avaient des scores plus élevés de recherche de sensation que les bipolaires seuls ou les contrôles. Les raisons évoquées par les patients pour expliquer le recours aux substances toxiques sont équivalentes chez les sujets présentant un abus de substance seule et chez ceux présentant les 2 troubles : amélioration de l humeur, soulagement de la tension, réduction de l ennui, recherche ou maintien de l euphorie, augmentation de l énergie. Prise en charge et choix du traitement thymorégulateur Trois études contrôlées dans le trouble bipolaire et les addictions ont été effectuées (Tableau 4). De très nombreuses molécules ont été testées mais dans des conditions méthodologiques différentes (trouble bipolaire seul, addiction seule, comorbidité addiction/trouble bipolaire). Conclusion Il existe une organisation complexe entre initiation d une consommation, qui peut évoluer vers un abus de toxique puis vers la dépendance, dépendance elle-même en lien avec une hypomanie, qui peut évoluer vers le trouble bipolaire. Divers mécanismes d actions intervenants à différents niveaux pourraient expliquer cette organisation spécifique (Fig. 4), et conduisant à proposer une prise en charge spécialisée (Fig. 5). Rôle des différents neurotransmetteurs La dopamine est une voie commune incontournable dans les addictions, impliquée dans les systèmes de récompense et dans la mémoire associative : tous les toxiques entraînent une libération de dopamine de l aire tegmentale ventrale vers le noyau accumbens. Par ailleurs, sur le plan thérapeutique, les antagonistes dopaminergiques sont efficaces dans l état maniaque, les agonistes dopaminergiques directs peuvent entraîner des virages maniaques, et la relance dopaminergique préfrontale semble acquise pour la sortie de dépression. En ce qui concerne les autres neurotransmetteurs, la sérotonine est impliquée dans l impulsivité et l émotion, l acétylcholine dans la mémoire, la noradrénaline dans les phénomènes d attention et d éveil. Effets GABA Hypomanie Dépendance Effets DA Figure 4 Au total. Trouble bipolaire Dysconsommation Effets Kindling Rechercher de sensation Effets cognitifs Tableau 4 Études contrôlées (TBP + addiction) (d après 3, 10) Molécule Trouble Addiction Résultats Lithium (N=25 ado) 6 semaines TBP Dépendance (CH3OH+H) Lithium > placebo (tests plus svt négatifs) Divalproex (N+59) 24 semaines TBP Alcoolo-dépendance Divaplo > palcebo (moins de j de conso) Carbamazepine (N=10/139) 12 semaines TBP Dépendance à la cocaïne Carba = placebo chez BP (tests et conso) Résultats à suivre pour le Topiramate (+++), Olanzapine, Risperidone, Quétiapine, Lamotrigine, Gabapentine, Naltrexone, Acamprosate

5 S142 P. Gorwood et al. Prise en charge du patient BP Reconnaître les sujets à haut-risque ATCD familiaux Mode d entrée difficile Rechercher les accidents intercurrents Comorbidité psychiatrique Cycles rapides Pathologies somatiques, Événement Traiter les facteurs de complications Historique premorbide et mode d entrée Suivi Multispécialités Traitement Multispécialités TTT du trouble comorbide Informations, Exercice, Hygiène, Diététique Psychothérapie(s) Entourage, Famille Examens complémentaires TCC TTT adjuvants Figure 5 Une prise en charge longue, complète et multiple c est-à-dire spécialisée? Références [1] Albanese MJ, Clodfelter RC Jr, Pardo TB et al. Underdiagnosis of bipolar disorder in men with substance use disorder. J Psychiatr Pract Mar ; 12 (2) : [2] Bizzarri JV, Sbrana A, Rucci P et al. The spectrum of substance abuse in bipolar disorder : reasons for use, sensation seeking and substance sensitivity. Bipolar Disord May ; 9 (3) : [3] Frye MA, Salloum IM. Bipolar disorder and comorbid alcoholism : prevalence rate and treatment considerations. Bipolar Disord Dec ; 8 (6) : [4] Hasin DS, Stinson FS, Ogburn E et al. Prevalence, correlates, disability, and comorbidity of DSM IV alcohol abuse and dependence in the United States : results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. Arch Gen Psychiatry 2007 Jul ; 64 (7) : [5] Kessler RC, Crum RM, Warner LA et al. Lifetime co-occurrence of DSM III-R alcohol abuse and dependence with other psychiatric disorders in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1997 Apr ; 54 (4) : [6] Malkoff-Schwartz S, Frank E, Anderson BP et al. Social rhythm disruption and stressful life events in the onset of bipolar and unipolar episodes. Psychol Med Sep ; 30 (5) : [7] McElroy SL, Altshuler LL, Suppes T et al. Axis I psychiatric comorbidity and its relationship to historical illness variables in 288 patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 2001 Mar ; 158 (3) : [8] Regier DA, Farmer ME, Rae DS et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse. Results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA 1990 Nov 21 ; 264 (19) : [9] Vieta E, Colom F, Corbella B et al. Clinical correlates of psychia tric comorbidity in bipolar I patients. Bipolar Disord Oct ; 3 (5) : [10] Vornik LA, Brown ES. Management of comorbid bipolar disorder and substance abuse. J Clin Psychiatry 2006 ; 67 Suppl 7 :