J Pharm Clin 2009 ; 28 (1) : L. ALBERTINI, A. BONNEVILLE, S. GEORGET, M. LABRUDE

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1 ARTICLE ORIGINAL ORIGINAL ARTICLE J Pharm Clin 29 ; 28 (1) : 13-2 Intérêt de la thérapie par stimulation du nerf vague dans les épilepsies réfractaires - étude au centre hospitalier universitaire de Nancy Vagus nerve stimulation relevance in refractory epilepsy L. ALBERTINI, A. BONNEVILLE, S. GEORGET, M. LABRUDE Pharmacie centrale, Hôpital central, 29, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, CO 634, 5435 Nancy Cedex, France <l.albertini@chu-nancy.fr> Résumé. Près d un tiers des patients épileptiques présentent une épilepsie réfractaire aux traitements médicamenteux. Dans 8 % des cas environ, l ablation chirurgicale du foyer épileptogène est impossible. Pour ces patients, la thérapie par stimulation du nerf vague (SNV) apparaît comme une alternative. Il s agit d un dispositif médical constitué d un générateur d impulsions électriques implanté en sous-cutané sous la clavicule gauche et d électrodes enroulées autour du nerf vague gauche. Notre objectif était d évaluer l efficacité de la thérapie par SNV sur la fréquence, l intensité et la durée des crises d épilepsie et d étudier son effet sur la qualité de vie des patients. La population étudiée et suivie dans le service de neurologie du CHU de Nancy était composée de 27 patients chez lesquels avait été implanté un stimulateur du nerf vague. Nous avons réalisé d unepart,uneétude rétrospective des dossiers de ces patients et, d autre part, une enquête de qualité de vie à l aide d un questionnaire adapté à partir de questionnaires normalisés. La population comprenait 21 adultes et 6 enfants. La moyenne d âge était de 27,5 ans [12-52] et la moyenne d âge à l implantation était de 26 ans [1-48]. Un an après l implantation, une réduction de la fréquence des crises supérieure à 5 % a été observée chez 18,5 % des patients. Après plusieurs années de traitement, l efficacité a été maintenue chez 21 % des patients et améliorée chez 4%.Nous avons également observé une amélioration de la qualité de vie chez un patient sur deux (augmentation de 3 points en moyenne sur une échelle de 1 à 1), avec une amélioration de leur état psychologique et de leurs capacités de concentration intellectuelle. En revanche, 4 % des patients se sont déclarésplusfatigués. La thérapie par SNV semblerait être intéressante puisque, même si son efficacité sur la fréquence des crises n est pas systématique, elle posséderait un effet bénéfique sur la qualité de vie de certains patients et notamment sur leur état psychologique. Mots clés :épilepsie réfractaire, pharmacorésistance, nerf vague, stimulation Abstract. About 3% of epileptic patients present with refractory epilepsy. In 8% of the case, surgical resection is not indicated. Vagus Nerve Stimulation (VNS) therapy seems to be an alternative for these patients. The generator which delivers electrical impulse was implanted under the skin in the upper chest and was connected with wires which were attached around the left vagus nerve. The objectives of this study were to evaluate VNS therapy efficacy on seizures frequency, intensity and duration and to assess quality-of-life. Our population included 27 patients with VNS therapy that were monitored in the University Hospital of Nancy. We carried out a retrospective study using medical histories and a quality-of-life survey. The population was composed of 21 adults and 6 children. Mean age was 27,5 years [range: 12-52]. Mean age at implantation time was 26 years [range: 1-48]. One year after implantation, the seizure frequency decreased by among 18,5% of the patients. After several years, the efficacy was preserved in 21% and improved in 4% of the patients. The quality-of-life improved in one patient out of two (increase of 3 graduations on a 1 graduations scale) especially regarding their psychological and intellectual reactions. However, 4% of the patients felt more tired. Even though the efficacy of VNS therapy is unpredictable, it seems to be interesting as long as it would improve the quality-of-life, namely psychological. Key words: refractory epilepsy, pharmacoresistance, vagus nerve, stimulation doi: /jpc est l affection neurologique la plus fréquente après la migraine. Près de 5 millions de L épilepsie personnes sont atteintes d épilepsie dans le monde dont environ 45 en France. Son incidence moyenne * Correspondance et tirés à part : L. Albertini est d environ 5/1 habitants par an (données OMS). Étant donné la fréquence et la gravité de cette affection, son traitement présente donc un intérêt majeur pour la santé publique. Aujourd hui, il existe de nombreux traitements et on dénombre plus de 2 médicaments antiépileptiques sur le marché français. Cependant, malgré l existence de cet J Pharm Clin, vol. 28, n o 1, janvier-février-mars 29 13

2 L. Albertini, et al. arsenal thérapeutique, seuls deux tiers des patients sont équilibrés par un traitement médicamenteux, alors que pour un tiers d entre eux les crises persistent en dépit d une bonne observance. On parle alors d épilepsie pharmacorésistante. Ces épilepsies sévères et réfractaires débutent en majorité pendant l enfance ou l adolescence. Elles ont alors un effet délétère sur le développement psychomoteur et neuropsychologique et entraînent des difficultés sociales (scolaires, professionnelles et familiales). Parmi ces patients présentant une épilepsie réfractaire, 1 seraient candidats à une intervention chirurgicale (cortectomie, hémisphérotomie, callosotomie), alors que seuls 3 d entre eux sont opérés chaque année en France (données OMS). Dans les autres cas, la chirurgie est impossible (épilepsie multifocale, foyer épileptogène dans une zone fonctionnelle par exemple du langage). Pour ces patients, la thérapie par stimulation du nerf vague (Vagus Nerve Stimulation = VNS) apparaît comme une alternative possible. Cette thérapie est utilisée depuis 1988 aux États-Unis et depuis 1996 en France. Il s agit d un dispositif médical implantable stérile doté d un marquage CE. Son utilisation a été approuvée aux États-Unis en 1997 par la FDA (Federal Drug Administration) comme traitement adjuvant des épilepsies partielles pharmacorésistantes chez l adulte et l enfant de plus de 12 ans. Le mécanisme d action est encore mal élucidé. Toutefois, quelques hypothèses proposent qu une stimulation à haute fréquence permette de désynchroniser l activité cérébrale par activation des fibres à vitesse de conduction lente. Lors de manifestations inaugurales des crises, la stimulation des afférences vagales sur le cortex pourrait inhiber ou raccourcir les décharges. L effet à long terme de la SNV serait dû à des modifications des activités noradrénergiques et sérotoninergiques et résulterait en une élévation du seuil épileptogène. Les principaux effets indésirables sont une toux, une rugosité de la voix et une gêne locale, ils sont en général transitoires. L implantation se fait sous anesthésie générale. L intervention dure environ 1 heure. Deux incisions sont faites : l une au niveau de l épaule, près de l aisselle gauche, l autre dans le cou. L intensité du courant peut être réglée entre et 3,5 ma. L intensité optimale est différente pour chaque patient. Le courant est délivré de façon cyclique et intermittente : le plus couramment pendant 3 secondes toutes les 5 minutes ou en cycle court : pendant 3 secondes toutes les 3 minutes. L objectif de notre étude réalisée au Centre hospitalier et universitaire (CHU) de Nancy était d évaluer l efficacité et la tolérance de la thérapie par stimulation du nerf vague, tant au niveau clinique qu au niveau du ressenti du patient et à sa qualité de vie. Population La population étudiée était composée des patients chez lesquels avait été implanté un stimulateur du nerf vague pour une épilepsie sévère réfractaire entre 21 et 27 et qui sont suivis dans le service de neurologie du CHU de Nancy ou au centre spécialisé de Flavigny. La population étudiée était composée de 27 patients dont 6 enfants (moins de 18 ans) (5 garçons, 1 fille) et 21 adultes (7 femmes et 14 hommes), dits pharmacorésistants et pour qui la chirurgie n était pas envisageable (épilepsie multifocale, pas de foyer épileptogène identifié, foyer épileptogène dans une zone fonctionnelle, par exemple du langage). La moyenne d âge était de 27,5 ans [12-52]. L âge moyen de début des crises était de 6,4 ans. La moyenne d âge à la pose était de 26 ans [1-48]. En moyenne le nombre d années d épilepsie avant l implantation du SNV était de 18,3 ans. Parmi ces patients, 12 étaient atteints d épilepsies symptomatiques liées aux circonstances suivantes : post-traumatiques (2 cas) ; malformations cérébrales (2 cas) ; méningoencéphalites virales (2 cas) ; encéphalopathie post-anoxique (1 cas) ; génétique (chromosome 2 en anneau) (1 cas) ; syndrome de Lennox-Gastaut (3 cas) ; sclérose tubéreuse de Bourneville (1 cas). Les 15 autres patients étaient atteints d épilepsie cryptogénique (c est-à-dire dont la cause est inconnue). Etude rétrospective du dossier des patients Pour une étude rétrospective documentée du dossier des patients, une fiche de recueil a été conçue afin de cibler les différentes informations à recueillir dans les dossiers. Ces informations concernaient les caractéristiques de l épilepsie (type de crises, âge de début des crises, fréquence des crises), l historique des traitements médicamenteux antiépileptiques, les caractéristiques du traitement par SNV (âge à la pose, paramètres de stimulation, évolution de la fréquence des crises, de leur intensité et de leur durée, effets indésirables). 14 Matériel et méthodes Le stimulateur est commercialisé actuellement par un seul fournisseur : Cyberonics (Cyberonics Europe SA/NV Belgicastraat 9, 193 Zaventem, Belgique). Il est composé d un générateur placé en sous-cutané sous la clavicule gauche, d électrodes bipolaires entourées autour du nerf vague gauche et d un tunnélisateur qui relie le générateur aux électrodes (figure 1). Figure 1. Position du stimulateur du nerf vague. J Pharm Clin, vol. 28, n o 1, janvier-février-mars 29

3 Stimulation du nerf vague et épilepsies réfractaires Cette fiche de recueil a été validée par deux neurologues du CHU de Nancy. Les patients interrogés sont suivis par ces deux neurologues dans différents services : le service de neurologie de l hôpital central du CHU de Nancy et deux structures spécialisées localisées à Flavignysur-Moselle (à 15 km de Nancy) dans lesquelles certains patients séjournent : le Centre d observation et de cure pour enfants épileptiques (COCEE) ; l Institut médico-éducatif (IME). Enquête d évaluation de la qualité de vie Une enquête a également été réalisée auprès des patients et/ou de leur entourage (patient, personnel soignant) à l aide d un questionnaire. Ce dernier a été adapté à partir de questionnaires normalisés sur la qualité de vie (tels que les QOLIE-31 (Quality Of Life In Epilepsy à 31 items [1], QOLIE-89 Quality Of Life In Epilepsy à 89 items [2], questionnaire généraliste SF36 [3]). Il a été validé par les médecins, et soumis à 19 patients lors d entretiens avec un interne en pharmacie. Les huit autres patients n ont pas souhaité se soumettre au questionnaire. Résultats Nous avons tout d abord évalué l efficacité du traitement c est-à-dire sa capacité de réduction de la fréquence des crises. Nous avons utilisé dans ce but des critères d efficacité couramment retrouvés dans les publications scientifiques [4] qui considèrent que, lorsque la fréquence des crises est réduite de à 25 %, les patients sont non répondeurs (et le traitement inefficace) et que lorsqu elle est comprise entre 26 et 5 % l efficacité est dite modérée. Les patients sont considérés comme répondeurs si la réduction de la fréquence des crises est supérieure à 5 %. Entre 51 et 75 %, le traitement est efficace, entre 76 et 1 % il est très efficace. Efficacité après un an de traitement par stimulation neurovagale Un an après la mise en place du dispositif, cinq patients étaient répondeurs (soit 18 %). Les autres ont été considérés comme non répondeurs puisque le pourcentage de réduction des crises était inférieur ou égal à 5 % (figure 2). Chez trois patients, l efficacité n a pas pu être évaluée (N) soit parce que le patient ne se souvenait pas des crises, soit parce qu il existait une déficience mentale qui rendait la communication avec le patient difficile (figure 2). Efficacité à long terme Nous avons étudié les patients chez lesquels un stimulateur du nerf vague avait été implanté depuis 21, ce qui nous a permis d évaluer l efficacité de ce traitement à long terme (figure 3). Plusieurs cas étaient possibles : la thérapie par SNV était efficace à un an et le restait par la suite, l efficacité étant alors considérée comme maintenue, ceci concernait 6 patients (soit 22 % des patients) ; la thérapie par SNV était efficace à un an, mais pas audelà, l efficacité étant alors considérée comme transitoire, ceci était le cas de 5 patients (soit 18,5 % des patients) ; la thérapie par SNV n était pas efficace à un an mais le devenait à long terme, l efficacité étant alors considérée comme améliorée, ce fut le cas pour 1 patient ; la thérapie par SNV n était pas efficace, ni à un an ni à long terme, ce fut le cas pour 8 patients (soit près de 3 %). La figure 3 présente le nombre de patients se trouvant dans chacun de ces cas. L efficacité n a pu être évaluée chez sept patients en raison de difficultés de communication avec ces patients ou parce qu ils avaient été implantés il y a moins d un an. Parmi les cinq patients répondeurs à un an de traitement : l efficacité s est maintenue chez deux patients à trois ans de traitement ; chez deux autres patients, l efficacité a été transitoire (perte d efficacité après deux et cinq ans de traitement) ; l évolution pour le cinquième patient est restée inconnue, puisque l implantation a eu lieu en 27. Deux patients sont devenus répondeurs après deux et quatre ans de traitement : l efficacité a été améliorée avec le temps. Une ablation du dispositif a été réalisée chez deux patients en raison de son inefficacité (après un et quatre ans de traitement). Un patient est décédé, mais sa mort ne serait pas liée au stimulateur. Un seul patient a montré une amélioration de l efficacité avec le temps. Il est donc difficile de conclure quant à une efficacité de la thérapie par SNV sur la fréquence des crises d épilepsie au cours du temps. Les résultats sont très variables en fonction des patients. On retrouve également dans les publications scientifiques des notions d efficacité variable selon le syndrome épileptique [4, 5]. Nombre de patients N Pourcentage de réduction des crises Figure 2. Efficacité après un an de traitement exprimée en pourcentage de réduction des crises. N = non évaluable. Nombre de patients Améliorée Maintenue Transitoire Aucune N Efficacité Figure 3. Évolution de l efficacité à long terme (au-delà de un an). N = non évaluable. J Pharm Clin, vol. 28, n o 1, janvier-février-mars 29 15

4 L. Albertini, et al. Tableau 1. Caractéristiques de la maladie épileptique des patients répondeurs. Patient Âge Sexe Âge de début des crises Type d épilepsie Âge à la pose Nombre d années d épilepsie avant la pose R2 52 M 1,5 Partielle bitemporale R3 37 M N Focale temporale bilatérale 34 N R4 34 M 8 Partielle bifrontale cryptogénique R5 18 M 6 Absence frontale cryptogénique 15 9 R6 16 F 6 Encéphalopathie post anoxique 14 8 R7 12 M 5 Post traumatique 1 5 N = non évaluable ou non retrouvé dans les dossiers. 16 Tableau 2. Paramètres de stimulation des patients répondeurs. Patient Intensité de stimulation stabilisée (ma) R1 1,75 5 R2 2 5 R3 2 R4 2 R5 1,5 5 R6 2,5 R7 2,5 1,8 Intervalles entre les stimulations en minutes Nous avons étudié le profil des patients dits «répondeurs» (tableau 1) c est-à-dire chez lesquels la fréquence des crises a été réduite de plus de 5 %. Il s agissait de sept patients (cinq répondeurs à un an de traitement et deux répondeurs tardifs) dont six de sexe masculin et un de sexe féminin, deux d entre eux étant âgés de moins de 18 ans. Nous n avons remarqué aucune relation entre l efficacité du traitement et le type d épilepsie traitée, puisqu il s agissait aussi bien d épilepsies cryptogéniques que symptomatiques. Nous n avons pas mis en évidence de relation entre l efficacité du traitement et l âge du patient, ni entre cette efficacité et l âge du patient au début du traitement ou au début des crises. Nous n avons remarqué aucune relation avec l intensité de stimulation (tableau 2). Tous ces résultats sont à interpréter avec prudence, étant donné le petit nombre de patients observés et le fait que nous n avions pas de recul pour quatre patients chez lesquels l implantation avait eu lieu en 27. Autres effets du traitement par stimulation du nerf vague Si, en terme de fréquence de crises, l efficacité du traitement par SNV ne s avère que partielle, il existe d autres effets bénéfiques non négligeables. En effet, s il ne diminue pas la fréquence des crises, ce traitement peut permettre une diminution d autres paramètres de l épilepsie tels que l intensité, la durée des crises. Une réduction de l intensité et de la durée des crises a été observée chez sept (soit 26 %) des patients d après les données médicales retrouvées dans les dossiers de ces patients. Cette réduction de l intensité et de la durée des crises apparaît concomitante chez cinq patients. Trois patients qui ne présentaient pas de réduction de fréquence des crises, les ont cependant ressenties avec moins d intensité (tableau 3). Pour certains patients, malgré une inefficacité en termes de fréquence des crises, il existerait donc bien un effet bénéfique du traitement par SNV, qui se traduit par une diminution de l intensité et/ou de leur durée. Effets indésirables Une toux sèche a été observée chez quatre patients et une modification de la voix chez huit d entre eux. La toux sèche et la modification de la voix sont survenues pendant la stimulation (tableau 4). La plupart du temps ces effets étaient transitoires. S ils persistent, l intensité de stimulation devra donc être diminuée par paliers de,25 ma, jusqu à atteindre une bonne tolérance du patient. Deux patients ont souffert d essoufflement. Ce dernier est dû au ralentissement du rythme cardiaque causé par la stimulation du nerf vague. Il survient lors d un effort. Six patients ont ressenti une gêne au niveau du point d implantation du stimulateur(tableau 4). Ces effets indésirables sont plutôt mineurs et transitoires, ils peuvent être facilement maîtrisés en diminuant l intensité de stimulation. Dans notre étude, aucun stimulateur n a dû être retiré du fait d effets indésirables. Traitements médicamenteux associés Le traitement médicamenteux a pu être réduit après l implantation du stimulateur chez cinq patients : chez un patient âgé de 37 ans bénéficiant d une trithérapie par Tegretol (carbamazépine), Neurontin (gabapentine) et Trileptal (oxcarbazépine), la posologie du Trileptal (oxcarbazépine) a été diminuée de 45 mg/jour à 3 mg/jour ; chez une patiente âgée de 16 ans traitée avant la pose de l implant par une trithérapie associant Lamictal (lamotrigine) 25 mg/jour, Keppra (levetiracetam) 1 25 mg/jour et Sabril (vigabatrin) 1 5 mg/jour, le traitement par Sabril (vigabatrin) a été arrêté ; chez une patiente âgée de 22 ans initialement traitée par quadrithérapie, le traitement par Tegretol (carbamazépine) a pu être arrêté. Elle est désormais traitée par une trithérapie : Keppra (levetiracetam) 1 5 mg/jour, Lamictal (lamotrigine) 2 mg/jour et Rivotril (clonazepam) 1/4 de comprimé matin et soir ; chez un patient âgé de 12 ans traité par une trithérapie par Lamictal (lamotrigine) 2 mg/jour, Trileptal (ox- J Pharm Clin, vol. 28, n o 1, janvier-février-mars 29

5 Stimulation du nerf vague et épilepsies réfractaires Tableau 3. Effet de la thérapie par SNV sur les crises d épilepsie (fréquence, durée, intensité SNV chez les patients répondeurs). Patient de traitement médicamenteux de la fréquence des crises à 1an(%) Nombre d années de SNV en 27 de la fréquence descrisesen27/ pose (%) des hospitalisations de l intensité des crises de la durée des crises R1 9 5 N R2 4 5 à R à 9 N N N N R N R N N R N N R N N = non évaluable ou non retrouvé dans les dossiers ; = non ; 1 = oui. Efficacité de l aimant Tableau 4. Effets indésirables de la thérapie par SNV chez les patients répondeurs. Patient Effets indésirables Toux Modification Essoufflement Gêne de la voix R1 R R3 1 R4 R5 R6 R7 1 1 = non ; 1 = oui. carbazépine) 3 mg/jour et Urbanyl (clonazepam) 2 mg/jour, l utilisation des benzodiazépines a pu être arrêtée. Plusieurs modifications de traitement ont été réalisées après la mise en place du stimulateur. Aujourd hui, l enfant est traité par Trileptal (oxcarbazépine) 3 mg/ jour, Lamictal (lamotrigine) 1 mg/jour et Keppra (levetiracetam) 1 mg/jour. Urbanyl (clonazepam) est remplacé par Keppra (levetiracetam) ce qui permet d éviter l utilisation de benzodiazépine aux effets indésirables délétères au quotidien (somnolence) pour les patients ; chez un patient âgé de 52 ans traité par une quadrithérapie : Keppra (levetiracetam) 3 g/jour, Lamictal (lamotrigine) 5 mg/jour, Alepsal (phénobarbital, caféine) 1 mg/jour et Urbanyl (clonazepam) 2 mg/jour, le traitement par Urbanyl (clonazepam) a été arrêté et la dose de Lamictal (lamotrigine) a été réduite à 4 mg/ jour après 4 ans de thérapie par SNV. Chez les autres patients, la thérapie par SNV n a pas permis d alléger le traitement médicamenteux. Résultats de l enquête auprès des patients et du personnel Un questionnaire a été soumis à 19 patients suite à leurs consultations de contrôle avec le neurologue. Le questionnaire était rempli lors d un entretien avec un interne en pharmacie, l objectif principal étant d apprécier la qualité de vie des patients depuis l implantation du dispositif. La qualité de vie a été évaluée grâce à une échelle composée de 1 graduations extraite de questionnaire standard (QOLIE-89) [2]. Nous avons demandé aux patients d évaluer leur qualité de vie sur cette échelle avant puis après la mise en place du stimulateur. Nous avons pu alors déterminer une évolution de la qualité de vie des patients selon trois niveaux : amélioration : la différence est positive, ce fut le cas pour 1 patients ; dégradation : la différence est négative, ce fut le cas pour 2 patients ; aucun changement : la différence est nulle, ce fut le cas pour 4 patients. Les résultats sont présentés sur la figure 4. Nous avons observé une amélioration de la qualité de vie chez dix patients (différence positive), une dégradation de celle-ci chez deux patients (différence négative), aucune évolution chez quatre patients (différence nulle) et chez trois patients cette évolution n a pu être évaluée (figure 4). Nous avons également recherché un éventuel effet de la SNV sur différents paramètres tels que le dynamisme, la confiance, la nervosité, le moral, la fatigue, l humeur, le comportement, la concentration, la mémoire et le sommeil. Selon les critères, une amélioration a pu être notée chez certains patients, notamment celle du moral chez 7 patients. Par contre, six patients se sont sentis plus fatigués qu avant la mise en place du stimulateur. Notons aussi l amélioration de la concentration (6 patients) et de la nervosité (5 patients). Pour les autres critères (dynamisme, confiance, humeur, comportement, mémoire, sommeil), l évolution est fluctuante selon les patients (améliorée pour certains et dégradés pour d autres) (figure 5). Discussion Efficacité de la stimulation du nerf vague Dans notre étude, nous avons noté une efficacité aléatoire et non systématique du traitement par SNV sur le nombre de crises. En effet, seuls 18 % des patients ont été considérés comme répondeurs après un an de traitement, c està-dire qu ils présentaient une diminution de la fréquence des crises supérieure à 5 %. Un quart des patients étaient répondeurs après plusieurs années de traitement. Plusieurs hypothèses peuvent expliquer cette efficacité non systématique : J Pharm Clin, vol. 28, n o 1, janvier-février-mars 29 17

6 L. Albertini, et al. d une part, la thérapie par stimulation du nerf vague est un traitement de dernière intention, réservé aux patients présentant des épilepsies très sévères et réfractaires aux autres traitements. On aurait donc pu penser avoir de meilleurs résultats si les patients traités avaient présenté des épilepsies moins sévères et moins rebelles. D ailleurs cette hypothèse est supportée par Majoie et al. [5] qui ont montré que les patients qui présentaient un électroencéphalogramme moins perturbé, présentaient une plus grande réduction des crises lors d un traitement par SNV ; d autre part, étant donné que la thérapie par SNV est utilisée en dernier recours, le traitement n est pas précoce. Or certains auteurs ont comparé des patients traités précocement par SNV avec des patients traités tardivement. Ils ont ainsi montré que l utilisation précoce de la SNV améliorait significativement le contrôle des crises. En effet, les crises ont disparu chez 15 % des patients traités précocement trois mois après l instauration de la SNV, contre 4,4 % du groupe traité plus tardivement [6, 14]. Différence de qualité de vie N Nombre de patients Nombre de patients Figure 4. Évolution de la qualité de vie chez chaque patient (avant et après SNV). N = non évaluable en raison d une déficience mentale du patient qui rend la communication difficile avec ce patient Contrairement à Uthman et al. [7], nous n avons pas pu démontrer d efficacité de la thérapie par SNV à long terme, alors que ces auteurs avaient mis en évidence un effet cumulatif de la thérapie par SNV lors d une étude rétrospective sur 48 patients portant sur une période de 12 ans. Nous n avons pas retrouvé cet effet cumulatif. Mais il est à rappeler que l épilepsie est une maladie évolutive. L effet de son traitement à long terme est donc très difficile à démontrer puisqu il peut exister une confusion entre l effet thérapeutique et l évolution de la maladie épileptique. La conclusion est d autant plus difficile que nous avions un petit effectif. Nous n avons pas observé de meilleure efficacité chez l enfant dans notre étude, contrairement à certains auteurs [8] qui, à l occasion de quelques études portant sur de faibles effectifs, ont fait état d une plus grande efficacité chez l enfant par rapport à l adulte. Leurs résultats restent cependant controversés et peu d études ont été menées uniquement chez l enfant. Néanmoins, nous considérons que nos propres résultats sont également à interpréter avec prudence puisque notre effectif n était que de six enfants. Nous avons montré que le traitement par SNV était efficace pour certains patients mais rien ne nous permet de prédire quel type de patient sera répondeur ou pas. En effet, dans notre étude, l efficacité du traitement par SNV ne dépendait ni du type de crise ni de la cause de l épilepsie. Il semblerait exister une susceptibilité individuelle dans la réponse à la thérapie par SNV. Stimulation du nerf vague et traitements antiépileptiques associés Nous avons constaté que 5 patients sur 27 ont pu bénéficier d une réduction de leur traitement antiépileptique. Dans notre étude les médicaments concernés étaient le Trileptal (oxcarbazépine), le Sabril (vigabatrin), le Tegretol (carbamazépine) et le Lamictal (lamotrigine). Dans une étude réalisée en 22 aux États-Unis, Labar et al. [9] ont étudié les médicaments antiépileptiques utilisés Amélioration Dégradation Dynamisme Confiance Nervosité Moral Fatigue Comportement Humeur Concentration Mémoire Sommeil 18 Figure 5. Évolution des paramètres étudiés depuis l implantation du stimulateur. J Pharm Clin, vol. 28, n o 1, janvier-février-mars 29

7 Stimulation du nerf vague et épilepsies réfractaires pendant les 12 premiers mois de la thérapie par SNV. Dans la population étudiée, composée de 1 47 patients, 228 patients ont pris moins de médicaments antiépileptiques. Les traitements le plus souvent suspendus étaient à base de topiramate (Epitomax ), de tiagabine (Gabitril ), de carbamazépine (Tegretol ), de lamotrigine (Lamictal ) et de gabapentine (Neurontin ). Toutefois cette étude n a porté que sur les 12 premiers mois de thérapie par SNV, et il serait donc intéressant de réaliser cette même étude à plus long terme. Les effets indésirables engendrés par ces traitements ne sont pas négligeables. En effet, le Trileptal (oxcarbazépine) peut entraîner des troubles neuropsychiques, une hyponatrémie, une diplopie, des troubles hématologiques, des manifestations cutanées et des troubles digestifs. Le Tegretol (carbamazépine) peut induire les mêmes effets indésirables que le Trileptal et des effets atropiniques. Le Sabril (vigabatrin) peut provoquer un rétrécissement parfois irréversible du champ visuel, une sédation, une fatigue ou au contraire une agitation chez l enfant, une prise de poids et des céphalées. Le Lamictal (lamotrigine) peut être associé à une ataxie, une diplopie, des vertiges, des vomissements et des manifestations cutanées. Les effets indésirables de ces traitements contribuent donc à la dégradation de la qualité de vie des patients. La thérapie par SNV peut, dans certains cas, permettre de diminuer la posologie de ces produits, ou même de suspendre leur utilisation. Étant donné le peu d effets indésirables induits par la SNV, le gain en qualité de vie est réel et peut permettre aux patients d améliorer leurs relations sociales (pas d effets neuropsychiques) et leur bien-être (pas de prise de poids, de céphalées ou de troubles hématologiques). Dans leur étude, Labar et al. [9] ont recherché un éventuel effet synergique entre les médicaments antiépileptiques et la thérapie par SNV. Aucun antiépileptique en particulier n a montré d effet additif avec la thérapie par SNV. Par ailleurs, chez deux des patients que nous avons observés, l utilisation de benzodiazépines telles que l Urbanyl (clobazam) a pu être arrêtée. Les benzodiazépines ne constituent qu un traitement symptomatique d appoint des épilepsies, mais leur utilisation n est pas sans conséquence puisqu elles provoquent notamment des troubles neuropsychiques (troubles du comportement, irritabilité, somnolence, confusion, amnésie antérograde) et une dépendance physique et psychique. Dans certains cas, la thérapie par SNV permet d éviter le recours aux benzodiazépines, notamment chez l enfant. Là encore, cela permettrait une amélioration de la qualité de vie avec une «normalisation» du comportement et une socialisation plus facile. Amélioration de l humeur par stimulation du nerf vague : vers d autres indications Dans notre étude, nous montrons qu il existerait en évidence une amélioration de la nervosité, de la concentration et du moral lors du traitement par SNV, ainsi que de l humeur et du comportement pour certains patients. Ceci va dans le sens de récentes études qui s intéressent à l utilisation de la thérapie par SNV dans le traitement de la dépression. L idée de l utilisation de la SNV dans le traitement de la dépression résulte de différentes observations : tout d abord des observations cliniques directes : notre étude a démontré une amélioration de l humeur et de l apprentissage chez les patients épileptiques traités par SNV. Cette amélioration a également été observée par d autres auteurs [1] ; de plus, certains médicaments antiépileptiques tels que la lamotrigine (Lamictal ), et la carbamazépine (Tegretol ) sont déjà connus pour stabiliser l humeur et les troubles bipolaires ; notons par ailleurs que la SNV agit au niveau du thalamus et du cortex et que ces régions du système nerveux sont impliquées dans la régulation de l humeur ; enfin, la SNV modifie les concentrations de certaines monoamines au niveau du système nerveux central telles que la sérotonine, la noradrénaline, le GABA. Or, ces neurotransmetteurs sont impliqués dans la physiopathologie de la dépression. Marangell et al. [11] ont étudié l effet de la thérapie par SNV sur les troubles bipolaires résistant aux traitements médicamenteux. Neuf patients ont été suivis pendant un an et leur trouble a été évalué grâce à différentes échelles (Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-28) ou Young Mania Rating Scale (YMRS)). Une amélioration moyenne de 38,1 % a été observée après 12 mois de traitement avec une diminution significative des symptômes observés. Cette étude suggère que la thérapie par SNV est efficace et bien tolérée chez les patients atteints de troubles bipolaires. Une étude sur deux ans incluant 59 patients atteints de dépression majeure a montré que 31 % des patients étaient répondeurs (c est-à-dire une diminution du score HAM-D-28 d au moins 5 %) après trois mois de traitement par SNV, 44 % après un an et 42 % après deux ans avec un taux de rémission (c est-à-dire un score HAM-D-28 1) de 15 % à trois mois, 27 % à un an et 22 % à deux ans. Cette thérapie ajoutée aux traitements médicamenteux permet d obtenir des réponses chez des patients résistant aux médicaments [12]. D ailleurs George et al. ont montré que, chez les patients répondeurs à la thérapie par SNV, il était possible de réduire les doses ou le nombre de médicaments utilisés contrairement au cas des patients non répondeurs [13]. Conclusion Notre étude a porté sur un dispositif médical innovant : le stimulateur du nerf vague. Il s agit d une alternative non pharmacologique au traitement des épilepsies réfractaires. Nous avons évalué l efficacité de cette thérapie d une part, sur la maladie épileptique et, d autre part, sur la qualité de vie. Nous avons observé une efficacité aléatoire sur le nombre de crises d épilepsie, et pu montrer une diminution de la sévérité de ces crises et du temps de récupération dans certains cas. Cette thérapie par stimulation du nerf vague permet une amélioration de la qualité de vie pour une partie des patients (meilleur comportement, meilleur moral). L importance de cet effet bénéfique était d ailleurs perceptible lors de nos entretiens avec ces patients. Comme nous, d autres auteurs ont observé cette amélioration du moral lors d un traitement par stimulation du nerf vague. Cette thérapie est désormais à l essai aux États- Unis dans le traitement de la dépression, et deviendra peut-être une nouvelle indication de ce dispositif médical. Ainsi, la thérapie par stimulation du nerf vague dans le traitement des épilepsies réfractaires ne représente pas la J Pharm Clin, vol. 28, n o 1, janvier-février-mars 29 19

8 L. Albertini, et al. panacée. Toutefois, il s agit d une alternative intéressante de dernière ligne pour des patients réfractaires aux médicaments. Elle peut permettre, dans certains cas, de réduire les crises d épilepsie en terme de fréquence, de durée ou d intensité et/ou d augmenter la qualité de vie des patients en améliorant le moral, l humeur et la concentration. Remerciements Nous tenons à remercier les médecins neurologues et neurochirurgiens : Messieurs Vignal, Schaff, et Klein ainsi que Madame Coulbois, qui nous ont permis de réaliser cette étude et nous ont accompagnés pendant ce travail. Références 1. Cramer JA, Perrine K, Devinsky O, Bryant-Comstock L, Meador K, Hermann B. Development and cross-cultural translations of a 31-item quality of life in epilepsy inventory. Epilepsia 1998 ; 39 : Devinsky O, Vickrey BG, Cramer J, Perrine K, Hermann B, Meador K, et al. Development of the quality of life in epilepsy inventory. Epilepsia 1995 ; 36 : Wade JE, Scherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). Medical Care 1992 ; 3 : Abubakr A, Wambacq I. Long-term outcome of vagus nerve stimulation therapy in patients with refractory epilepsy. J Clin Neurosci 28 ; 15 : Majoie HJ, Berfelo MW, Aldenkamp AP, Renier WO, Kessels AG. Vagus nerve stimulation in patients with catastrophic childhood epilepsy, a 2-year follow-up study. Seizure 25 ; 14 : Renfroe JB, Wheless JW. Earlier use of adjunctive vagus nerve stimulation therapy for refractory epilepsy. Neurology 22 ; 59 (Suppl. 4) : Uthman BM, Reichl AM, Dean JC, Eisenschenk S, Gilmore R, Reid S, et al. Effectiveness of vagus nerve stimulation in epilepsy patients : a 12-year observation. Neurology 24 ; 63 : Wheless JW. Nonpharmacologic treatment of the catastrophic epilepsies of childhood. Epilepsia 24 ; 45 (Suppl. 5) : Labar D, Nikolov B, Tarver B, Fraser R. Vagus nerve stimulation for symptomatic generalized epilepsy : a pilot study. Epilepsia 1998 ; 39 : Harden CL, Pulver MC, Ravdin LD, Nikolov B, Halper JP, Labar DR. A pilot study of mood in epilepsy patients treated with vagus nerve stimulation. Epilepsy Behav 2 ; 1 : Marangell LB, Rush AJ, George MS, Sackeim HA, Johnson CR, Husain MM, et al. Vagus nerve stimulation (VNS) for major depressive episodes : one year outcomes. Biol Psychiatry 22 ; 51 : Nahas Z, Marangell LB, Husain MM, Rush AJ, Sackeim HA, Lisanby SH, et al. Two-year outcome of vagus nerve stimulation (VNS) for treatment of major depressive episodes. J Clin Psychiatry 25 ; 66 : Daban C, Martinez-Aran A, Cruz N, Vieta E. Safety and efficacy of Vagus Nerve Stimulation in treatment-resistant depression. A systematic review. J Affect Disord 28 ; 11 : Helmers SL, Griesemer DA, Dean JC, Sanchez JD, Labar D, Murphy JV, et al. Observations on the use of vagus nerve stimulation earlier in the course of pharmacoresistant epilepsy : patients with seizures for six years or less. Neurologist 23 ; 9 : J Pharm Clin, vol. 28, n o 1, janvier-février-mars 29