Cholesterol Update 2011

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1 Cholesterol Update 2011

2 Avons-nous tout dit des statines? Comment évaluer le risque résiduel sous statines? Quels paramètres mesurer pour évaluer le risque résiduel? De quoi disposons nous pour traiter le risque résiduel?

3 Le «retour» des plantes (chinoises)? «Chineseredyeastrice (monascuspurpureus) for primaryhyperlipidemia: a meta-analysis of randomizedcontrolled trials» «Effect of Xuezhikang, an extractfromredyeastrice on coronary Events in a chinese population withpreviousmyocardialinfarction»

4 Levure de riz rouge, produit d un champignon microscopique (Monascuspurpureus) élevée sur du riz (la levure est rouge et non le riz) Monacolines (9), inhibiteurs de la synthèse du cholestérol, monacoline K, inhibiteur de l HMG-coA réductase, (statine) dont la mevinoline ou «lovastatine» Utilisation en Chine depuis la dynastie Tang (800 AD), décrit en détail dans la pharmacopée chinoise par Ben Cao Gang Mu-DanShi Bu Yi (dynastie Ming, 1368) Le produit de la fermentation du riz est séché et réduit en poudre pour être utilisé comme condiment Posologie, concentration,. variable

5 Étude randomisée 4870 patients coronarien âgé de 18 à 70 ans d une durée de 50 mois 300 mg bid XZK versus placebo Baseline-C: mg et TC <400 mg (ldl-c>180 excl.) baseline XKZ Placebo % change Cholestérol % LDL-C % HDL-C % TG %

6 XZK placebo RRR MACE 5.7% 10.4% -45% Non fatal MI 1.9% 4.9% - 62% Fatal MI 0.8% 1.2% - 32% Revascularisation 2.8% 4.2% -33% Mortalité globale 5.2% 7.7% -33% Conclusions Résultats cliniques meilleurs que résultats biologiques Doses plus faibles et effets secondaires moindres. Bénéfices potentiels des composants non statines: lovasatinhydroxyacid, sterols, isoflavone, isoflavone glycoside. Effets non lipidique des statines («pleiotropic), effets non lipidiques des composants non statines.

7 Meta-analyse (Karas and coll.annals of internalmedecine, dec 2010) à partir de 20 études cliniques randomisées ( patients), (ALLHAT, ASCOTT,4S, HPS, ) Déterminer si un traitement par statine modifie le risque associé à HDL-C bas. Le HDL-C était de 45 mg/dl (base) et 48 mg/dl (final) similaire parmi les patients placebo ou traités nombre estimés d événements supplémentaire par diminution de 10 mg du HDL-C Patients traités Patients placébo infarctus 7.1 ( ) 8.3 ( ) Pathologie cardiovasculaire 4.1 ( ) 5.4 ( ) Décès coronarien 2.6 ( ( ) Décès cardiovasculaire 9.1 ( ) 9.5 ( ) Tout décès 2.9 ( ) 2.6 ( )

8 La relation inverse entre le taux de HDL-C et les événements CV ne diffère pas significativement entre le groupe traité et le groupe placebo, même après ajustement des autres facteurs de risque (âge, HTA, diabète, tabac Même lorsque le patient est adéquatement traité, le risque lié au HDL-C bas demeure. On ne peut se satisfaire d un traitement par statine quelque soit le bon résultat sur le LDL-C si le HDL demeure trop bas Même si le CT est normalisé, le HDL reste prédicteur d'un nouvel événement C.V. HDL < 35 mg/dl 75% des patients ont un nouvel événement HDL 35 mg/dl 45% des patients ont un nouvel événement (p = 0.002) Une augmentation de 1% du HDL-C équivaut à une diminution de 1% du risque cardiovasculaire

9 Un HDL-C bas est-il un simple marqueur d un risquecardiovasculaireaccru? Low HDL-C levels are commonly found in patients who: Smoke Are sedentary Are obese Are insulin resistant or diabetic Have hypertriglyceridemia Have chronic inflammatory disorders La réponse est non

10 . rôle du HDL: «reverse cholesterol transport» HDL "prend" le cholestérol libre des cellules périphériques pour le ramener au foie. Production de l apoprotéine A-1, précurseur du HDL par le foi et l intestin. Increased Apo A-I Production is Antiatherogenic in Animals. Reduced initiation and progression of atherosclerosis in transgenic mice and rabbits. Regression of pre-existing atherosclerosis in animals

11 L épidémiologie démontre que le HDL-c est un facteur prédictif indépendant du risque CV CAD relative risk mg/dl 160 mg/dl 220 mg/dl 25 mg/dl 45 mg/dl 65 mg/dl 85 mg/dl HDL-C LDL-C

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14 PleiotropicEffects of HDL-C

15 HDL-Cdans la pratiquequotidienne Évaluation du risque Mesure en routine chez tout patient dont on contrôle le CT HDL-C <35 mg/dlest un facteurprédictifmajeur HDL-C 60 mg/dlest un facteurprédictifnégatif : on peutretirer un facteur de risque de l ensemble Réduction du risque Non pharmacologic therapy (exercise, weight loss, smoking cessation) Alcohol use? Pharmacologic therapy (voir infra) Clinical trial data show decreased CAD progression and decreased CAD events with increased HDL-C increase production of ApoA-1 Promote reverse cholesterol transport Delay catabolism of HDL

16 Comment traiter un HDL-C bas Méthodesnonpharmacologiques Le LDL-C reste la cible primaire! Exercise overrated HDL only when TG high HDL only with intense, frequent exercise Alcohol Raises TG Affects CETP activity Modest HDL changes Smoking cessation Weight loss Changes in HDL-C Concentration (mg/dl) Couillard C et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21: Kraus WE et al. N Engl J Med 2002;347: Copyright 2002 Massachusetts Medical Society. All rights reserved Control Frequent, intense exercise Infrequent exercise Moderate Intense P=0.015

17 TheAtherothrombose Intervention in Metabolic syndrome AIM-HIGH trial is a five-year study of 3300 patients with atherogenicdyslipidemia treated with simvastatin alone or simvastatin plus extended-release niacin. Results are expected in September 2012 The Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE), will assess whether a new combination tablet, containing extended-release niacin and a specific blocker of prostaglandin D2 to prevent flushing, prevents cardiovascular events in patients with existing vascular disease. Results of HPS2-THRIVE are expected in 2013

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19 ARBITER 6-HALTS 6 montre un bénéficeb ficeàl augmentation du HDL cholesterol Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol: HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis

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21 Significantregression the atheroma plaque just by changing the HDL withoutany changes in the LDL

22 How CETP impacts on HDL metabolism? The shuttle Model CETP operates by a carrier mechanism, acceptingneutrallipids (TG and cholesteryl ester) from a donorparticle (HDL), shuttlingthemthrough the aqueuousphase,anddelivering to an acceptorlipoprotein

23 CETP, cholesteryl ester transferprotein CETP transferscholesteryl esters out of HDL often to apob-containinglipoproteins and exchange for triglycerides

24 DEFINE Dal-Heart, Dal- OUTCOMES

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27 Coming soon Two major HDL-cholesterol-raising and outcome studies are under way. The NationalInstitutesofHealth is sponsoring the AtherothrombosisInterventioninMetabolicSyndromewithLowHDL Cholesterol/HighTriglycerideandImpactonGlobalHealthOutcomes (AIM-HIGH) study, a five-year trial of 3300 patients with atherogenicdyslipidemia treated with simvastatin alone or simvastatin plus extended-release niacin. Another trial, the HeartProtectionStudy 2TreatmentofHDLtoReducetheIncidenceofV ascularevents (HPS2-THRIVE), is also under way and will assess whether a new combination tablet, containing extended-release niacin and a specific blocker of prostaglandin D2 to prevent flushing, prevents cardiovascular events in patients with existing vascular disease.

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30 HDL-C and Risk for CHD

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33 HATS: reductionin the plaque size(angiography), significantreduction in clinicalevents statintherapywillreduce the total plaque volume, butregression of the plaque willneedan increase in HDL

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37 Après les inhibiteurs de l HMG CoAreductase, les inhibiteurs de la CETP CETP transferscholesteryl esters out of HDL often to apobcontaininglipoproteins and exchange for triglycerides

38 Valeur pronostique du LDL et du HDL

39 Alcohol use? The Atherothrombose Intervention in Metabolic syndrome AIM-HIGH trial is a five-year study of 3300 patients with atherogenicdyslipidemia treated with simvastatin alone or simvastatin plus extended-release niacin. Results are expected in September 2012 The Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE), will assess whether a new combination tablet, containing extended-release niacin and a specific blocker of prostaglandin D2 to prevent flushing, prevents cardiovascular events in patients with existing vascular disease. Results of HPS2-THRIVE are expected in 2013.