MÉTABOLISME des LIPOPROTÉINES

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1 MÉTABOLISME des LIPOPROTÉINES

2 STRUCTURE des LIPOPROTÉINES Exemple d une d VLDL Apoprotéine C Apoprotéine B100 Surface Phospholipides Cholestérol libre Apoprotéine E Noyau Triglycérides Chol estérifié

3 CARACTÉRISTIQUES des LIPOPROTÉINES 0.90 VLDL Chylomicrons 0.95 Densité (g/ml) HDL 2 IDL LDL Remnants de Chylomicrons 1.15 HDL Taille (nm)

4 COMPOSITION des LIPOPROTÉINES TRIGLYCERIDES CHOLESTEROL PHOSPHOLIPIDES APOPROTEINES CHYLOS VLDL IDL LDL HDL

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7 MÉTABOLISME des CHYLOMICRONS Cholesterol et Triglycérides alimentaires INTESTIN A CHYLOS B48 A E C (Voie exogène) apos E et C HDL FOIE Récept B100,E apos Chol - PL CE Récepteur Remnants E B48 A C E B48 REMNANT de CHYLOS C B48 apo C-II LPL Capillaire AGL

8 Acides gras < lipolyse tissu adipeux et chylos FOIE Lipase hépatique LDL B100 MÉTABOLISME des VLDL (voie endogène) Récept B100,E E IDL B100 E C VLDL apos E et C HDL apos chol et PL IDL B100 PL chol estér apo CII LPL Capillaire AGL

9 Regulation of Cholesterol by the LDL Receptor Pathway Brown and Goldstein. PNAS. 76 : 3330, 1979 LDL Receptor 1. HMG CoA Reductase LDL Cholesteryl Ester Cholesterol 2. ACAT Cholesteryl Ester 3. LDL Receptor LDL Binding Internalization Lysosomal Regulatory Hydrolysis Actions

10 MÉTABOLISME des HDL (transport inverse) FOIE INTESTIN Cholesterol libre < catabolisme Chylos et VLDL Lipase hépatique HDL Naiss apo A1 LCAT LCAT HDL 3 HDL 2 Surface Remnants Chylos VLDL Chol libre < cellules (ABCA1) CHYLOS et VLDL CE CETP TG FOIE (SR-B1) Facteurs influencant la vitesse du transport inverse du cholestérol

11 PRÉVALENCE des HYPERLIPIDÉMIES

12 Trends in Serum Lipids and Lipoproteins of Adults,, Carroll MD et al. JAMA 294 : , Valeurs souhaitables 1 aire 2 aire Cholest total (mg/dl) H F <190 <175 LDL-cholest (mg/dl) H F <115 <100 Triglycerides (mg/dl) H F < 150 HDL-cholest (mg/dl) H F > 40 > 46 % taking cholesterol lowering agents 3.5% 10% La diminution des taux de cholestérol est en grande partie due à l augmentation de la proportion d individus sous traitement hypocholestérolémiant L augmentation du taux de triglycérides est très probablement liée à l augmentation de la prévalence de l obésité

13 DISTRIBUTION DU CHOLESTÉROL TOTAL EN BELGIQUE TAUX (mg/dl) < > 270 Hommes 31 % 27 % 22 % 20 % Femmes 31 % 26 % 19 % 24 % ESTIMATION DU RISQUE CORONARIEN EN BELGIQUE RISQUE Bas Moyen Élevé Hommes 32 % 45 % 23 % Femmes 59 % 36 % 4 % D'après les études BIRNH (Belgian Interuniversity Research on Nutrition and Health), et MONICA (Multinational Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Diseases),

14 CLASSIFICATION des HYPERLIPIDÉMIES Hyperlipidémies primaires secondaires Classification phénotypique (Frédrickson) génétique ou physiopathologique

15 CLASSIFICATION de FREDRICKSON (basée sur le phénotype) TYPE LIPOPROTÉINE CHOLESTÉROL TRIGLYCÉRIDES I Chylomicrons N!!!! IIa LDL!! -!!!! N IIb LDL et VLDL!!!! III IDL!! -!!!!! -!!! IV VLDL!!! -!!! V Chylos et VLDL!!!!

16 CLASSIFICATION des HYPERLIPIDÉMIES PRIMAIRES SITE DE TRANSMISSION L'ANOMALIE GÉNÉTIQUE PRÉVALENCE LIPOPROTÉINE AUGMENTÉE RISQUE C V HYPERCHOLESTÉROLÉMIES ISOLÉES (Type IIa) Hypercholestérolémie familiale - Homozygote Récept LDL Monogénique 1/10 6 LDL Hétérozygote ou Apo-B100 Autosom dom 1/500 LDL +++ Hypercholestérolémie polygénique? Polygénique 1/10 1/250 LDL ++ HYPERTRIGLYCÉRIDÉMIES ISOLÉES ou PRÉDOMINANTES (Types I, IV, V) Hyperchylomicronémie LPL ou Apo-CII Autosomale récessive Hypertriglycéridémie familiale? Autosomale dominante HYPERLIPIDÉMIES MIXTES Hyperlipidémie familiale combinée (Types IIa, IIb, IV)? Autosom dom? Polygénique très rare Chylos 1/600 VLDL + 1/100 VLDL LDL Dysbetalipoprotéinémie (Type III) Apo-E Polygénique 1/10000 IDL ++ _ ++

17 TRAITEMENT de l'hyperchylomicronémie FAMILIALE RÉGIME Pauvre en triglycérides à longue chaîne (10-15 g/j) Enrichi en triglycérides à chaîne moyenne (MCT) Supplémentation en vitamines liposolubles OBJECTIF Maintenir les triglycérides < mg/dl

18 HYPERLIPIDÉMIE FAMILIALE COMBINÉE n génotype(s) - 3 phénotypes : IIa - IIb - IV Fréquente (1% de la population) Se manifeste à l'âge adulte Pathogénie : - Surproduction d'apo B sous forme de petites VLDL engendrant des LDL petites et denses - Rôle de l'activité de la LPL Influencée par des facteurs externes - Nutritionnels - Syndrome Métabolique Responsable de la majorité des accidents coronariens (20 à 30% des infarctus survenant avant l'âge de 60 ans)

19 HYPERLIPIDÉMIE de TYPE 3 3 isoformes majeures de l'apo E : E 2 - E 3 - E 4 (qui diffèrent l'une de l'autre par 1 seul acide aminé) 6 phénotypes possibles : E2 E2/E3 E3/E4 E4 homozygotes E2 E3/E3 E4/E2 E4 hétérozygotes FRÉQUENCE des PHÉNOTYPES en EUROPE et aux USA E4 - E4 2 % E4 - E3 20 % E3 - E3 60 % E3 - E2 15 % E2 - E2 1 % E4 - E2 2 % Fréquence de la maladie : 1/5.000 à 1/10.000

20 HYPERLIPIDÉMIE de TYPE 3 MANIFESTATIONS BIOLOGIQUES Accumulation de VLDL anormales (IDL) : plus petites, plus riches en cholest et apo E, appauvries en TG Diminution des LDL Augmentation des triglycérides et du cholestérol ( mg/dl) dans des proportions ± similaires MANIFESTATIONS CLINIQUES Xanthomes : plans, palmaires (~ 50%) pathognomoniques tubéreux ou tubéro-éruptifs parfois xanthélasma occasionnellement Athéromatose prématurée coronaire et périphérique

21 ANOMALIES GÉNÉTIQUES des HDL Mutations du gène de l'apo AI Déficience en ABCA1 (Maladie de Tangier) Déficience en LCAT Mutations CETP Déficit de la lipase hépatique conc HDL HDL anormales conc HDL

22 RÉGULATION de la CONCENTRATION des HDL - Facteurs génétiques 40-60% de la variation interindividuelle - Sexe Femmes 15 à 20% > Hommes - Augmentation des HDL par - Exercice - Alcool - Oestrogènes - Traitement hypotriglycéridémiant - Médicaments : Fibrates Acide nicotinique - Diminution des HDL par - Obésité (relation inverse HDL-BMI) - Tabac - Progestatifs

23 EFFET anti-athérogène des HDL - Relation inverse entre la concentration du HDL cholestérol et l'incidence des maladies CV a été démontrée par plusieurs grandes études épidémiologiques prospectives - Difficulté de séparer le rôle du HDL cholestérol de celui des triglycérides - Une seule étude (VA-HIT) démontrant que l'élévation du taux de HDL cholestérol (combinée à une diminution des triglycérides) par un traitement aux fibrates diminue le risque cardiovasculaire

24 Relation Inverse entre la Concentration du HDL-cholestérol et celle des Triglycérides HDL cholestérol (mg/dl) Triglycérides (mg/dl)

25 CHOLESTEROL ESTER TRANSFER PROTEIN (CETP) Triglycérides CHYLOS et VLDL CETP Cholestérol Estérifié LDL HDL Lipase Hépatique Particules enrichies en triglycérides Triglycérides LDL petites et denses (1/2 vie ) HDL petites et denses (1/2 vie )

26 RISQUE RELATIF de MALADIE CORONAIRE en fonction des taux de HDL-chol et de LDL-chol (Framingham) LDL-chol 100 mg/dl LDL-chol 160 mg/dl LDL-chol 220 mg/dl Cholestérol-HDL (mg/dl)

27 MÉCANISMES de l'effet ANTI-ATHÉROGÈNE des HDL Un HDL cholestérol élevé serait le reflet d'un "Reverse Cholesterol Transport " efficace Un HDL cholestérol élevé serait le reflet d'un catabolisme efficace des lipoprotéines riches en triglycérides (dont certaines sont athérogènes) Autres effets potentiels : - anti-oxydant (sur les LDL) - anti-inflammatoire - inhibition induction molécules d adhésion - activation de la NO synthase - anti-thrombotique,... démontrés in vitro mais dont la signification in vivo reste à établir

28 La LIPOPROTÉINE (a) - Lp(a) LDL B100 S S

29 Distribution du taux plasmatique de Lp(a) dans la Population Générale en Europe 50 Frequency (%) Moyenne : 16.1 mg/dl Concentration de Lp(a) (mg/dl)

30 Elevated Plasma Lipoprotein(a) and Coronary Heart Disease in Men Aged 55 years and Younger. A prospective Study Bostom et al. JAMA 276 : , Total CHD (%) Lp(a) > 30 mg/dl Lp(a) < 30 mg/dl Time to CHD (years)

31 Les HYPERLIPIDÉMIES SECONDAIRES 1. FACTEURS PHYSIOLOGIQUES : Grossesse 2. FACTEURS DIÉTÉTIQUES : Alcool 3. MALADIES : Hypothyroïdie Syndrome néphrotique et insuff rénale Obésité - Diabète mal contrôlé Obstruction biliaire 4. MÉDICAMENTS : Anti-hypertenseurs (thiazides, ß bloq) Oestrogènes, progestatifs Corticostéroïdes, ciclosporine

32 CONSÉQUENCES d une d CARENCE ou d une d RÉSISTANCE INSULINIQUE sur le MÉTABOLISME des LIPOPROTÉINES VLDL Stimulation lipolyse! AG L! production VL D L Diminution activité L P L " catabolisme VL D L L D L! conc VLDL CETP Diminution activité récepteur apob100e Hyperglycémie Glycation apob L D L! catab LDL LDL petites et den s e s Les LDL glyquées ont moins d affinité pour le récepteur B100,E et sont préférentiellement dégradées par le «scavenger pathway». Elles sont plus oxydables H D L Diminution activité L P L! catabolisme VL D L! conc HD L

33 ANOMALIES LIPIDIQUES dans le DIABÈTE de TYPE 1 1. Bien contrôlé : - Profil lipidique N ou même anti-athérogène ( Triglycérides et HDLc) 2. Décompensé - Augmentation des VLDL et des chylos Carence insulinique : AGL production des VLDL LPL catabolisme VLDL et chylos - Augmentation (modérée) des LDL Carence insulinique : activité récept apob100e catabolisme des LDL Hyperglycémie : Glycation apob100e catabolisme LDL oxydabilité LDL - Diminution des HDL En proportion de l hypertriglycéridémie

34 ANOMALIES LIPIDIQUES DANS LE DIABÈTE DE TYPE 2 (agravé par l obésité et l insulinorésistance) Augmentation des VLDL (et des chylos) Carence insulinique AGL production des VLDL + Insulinorésistance LPL catabolisme VLDL et chylos Altération qualitatives des LDL Petites et denses, très athérogènes Diminution des HDL Correction partielle des anomalies par amélioration du contrôle glycémique mais persistance d une hypertriglycéridémie et d un taux plus bas de HDL que dans une population non diabétique, même si le diabète est bien équilibré

35 MEAN LIPID VALUES in US POPULATION yr of AGE Harris et al. Diabetes Care 16 : , 1993 NON DIABETIC TYPE 2 DIABETES Total Cholesterol (mg/dl) 160 LDL Cholesterol (mg/dl) HDL Cholesterol (mg/dl) Triglycerides (mg/dl)

36 Coronary artery disease events in diabetic subjects according to cholesterol level Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) Diabetes Care 16: , 1993 Rate per 1000 DIABETIC NON DIABETIC Serum Cholesterol Quintile

37 The HYPERLIPIDEMIA of PREGNANCY Potter JM et al. Am J Obstet Gynecol 133: , 1979 mg/dl Cholesterol Triglycerides weeks DELIVERY

38 EFFETS des HORMONES SEXUELLES sur le MÉTABOLISME LIPIDIQUE VLDL LDL HDL Effet Global OESTROGÈNES! "! Favorable PROGESTATIFS <19 nortestostérone # ou "! " " Défavorable <17 -OH Progestérone " # # Neutre

39 POSTMENOPAUSALESTROGEN AND PROGESTIN USE AND THE RISK OF CARDIOVASCULAR DISEASES Grodtein et al. N. Engl. J. Med. 335 : , 1996 ETUDE OBSERVATIONNELLE infirmières âgées de 30 à 55 ans suivies pendant 16 ans TRAITEMENT MÉNOPAUSE JAMAIS TRANSITOIREMENT ACTUELLEMENT RR (95% CI) ajusté de Maladie coronaire ( ) 0.60 ( ) Acc Vascul Cérébral ( ) 1.03 ( ) L'utilisation d'un traitement hormonal substitutif à la ménopause diminue de manière significative le risque de maladie coronaire et ne modifie pas significativement le risque d'accidents vasculaires cérébraux (ischémiques ou hémorragiques)

40 Risks and Benefits of Estrogen plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women Women s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA. 288 : , 2002 PARAMÈTRE PLACEBO TRAITEMENT HORMONAL RR N Age (ans) 63±7 63±7 Morts coronariennes Infarctus myoc. non fatals AVC Ev. thromboemboliques ÉVÉNEMENTS CV Totaux Cancer Fractures ÉVÉNEMENTS Totaux DÉCÈS

41 COMPARAISON DES RÉSULTATS OBTENUS dans les ÉTUDES OBSERVATIONNELLES et CEUX de l ÉTUDE PROSPEC TIVE RANDOMISÉE (WHI) Women s Health Initiative Etudes observationnelles Estrogen + Progestin PATHOLOGIE Relative Risk (95% confidence interval) Maladie coronarienne 1.29 ( ) 0.61 ( ) AVC 1.41 ( ) 1.45 ( ) Embolie pulmonaire 2.13 ( ) 2.10 ( ) Cancer du sein 1.26 ( ) 1.53 Cancer colorectaux 0.63 ( ) 0.66 ( ) Fracture de hanches 0.66 ( ) 0.45 ( )

42 EFFETS DES ANTI-HYPERTENSEURS SUR LES LIPIDES Chol Total Chol LDL Chol HDL Triglyc Diurétiques thiazidiques!! "! ß- Bloquants sans ASI " " #! ß- Bloquants avec ASI " " " " Inhib Enz Conversion " " " " Antagonistes Calciques " " " " Action centrale " " " " $ - Bloquants # #! #