Néphrologie SYNDROME NEPHROTIQUE DE L'ADULTE

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1 SYNDROME NEPHROTIQUE DE L'ADULTE Objectifs Comprendre la physiopathologie du syndrome néphrotique. Retenir la différence essentielle entre syndrome néphrotique et insuffisance rénale. Distinguer les différences entre SN pur et impur, entre SN primitif et secondaire. Argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents. Retenir le poids médical et social de la néphropathie diabétique, et la nécessité de sa prévention. ECN: 328. Protéinurie et syndrome néphrotique chez l enfant et chez l adulte. (233). Diabète sucré de type 1 et 2 de l'enfant et de l'adulte. (117). Lupus érythémateux disséminé. Syndrome des antiphospholipides. Plan de cours I- Généralités... 2 I.1- Physiopathologie...2 I.2- Les atteintes associées...4 I.2.1- Syndrome néphrotique pur I.2.2- Syndrome néphrotique impur... 4 II- Formes anatomocliniques... 5 II.1- Syndromes néphrotiques dits primitifs...5 II.1.1- SN à lésions glomérulaires minimes II.1.2- Glomérulite extramembraneuse... 7 II.1.3- Autres formes anatomiques... 8 II.2- Syndromes néphrotiques secondaires...9 II.2.1- En l absence de lésions anatomiques spécifiques II.2.2- Existence de lésions spécifiques

2 I- Généralités Quelle est la définition d un syndrome néphrotique (SN)? Il s'agit d'un syndrome et non d'une maladie: - correspondant à diverses étiologies, - caractérisé par les désordres suivants: Protéinurie abondante, égale ou supérieure à: - 3,5 g/24 h chez l adulte; - 50 mg/kg/jour (soit approximativement 2 g/24 h) chez l'enfant. Hypoprotidémie (taux inférieur à 60 g/l) avec hypoalbuminémie (taux < 30 g/l); Syndrome œdémateux: habituel mais non requis. La protéinurie s'évalue sur 24 heures, et non par litre d'urine. I.1- Physiopathologie Quel est le trouble princeps? C est la survenue d une fuite urinaire massive des protéines. Un SN suppose obligatoirement l'existence d'une lésion glomérulaire, d'origine le plus souvent immunologique. La fuite des protéines est due à une augmentation de la perméabilité de la membrane basale des glomérules. 1 Toute protéinurie n est pas un syndrome néphrotique. Une perte massive est nécessaire à la constitution du syndrome. Quelles en sont les conséquences directes? Hypoprotidémie. Elle survient lorsque l'apport protidique exogène et la synthèse hépatique (jusqu'à 40 g par jour) ne parviennent plus à compenser la fuite urinaire. - baisse préférentielle de la sérum-albumine; - augmentation relative des alphaglobulines (molécules plus grosses). Les pourcentages d'un tracé d'électrophorèse doivent être interprétés en tenant compte de la valeur absolue de la protidémie. Hypovolémie. Elle résulte de la fuite de liquide vers l espace interstitiel. Elle explique: - l'absence habituelle d'hypertension artérielle; - l existence au contraire d une hypotension orthostatique. Sauf en cas d insuffisance rénale associée, un syndrome néphrotique entraîne une hypovolémie. Œdèmes. Ils sont la conséquence de la perturbation de l équilibre de Starling (qui règle la filtration capillaire) par la baisse de la pression oncotique. Les œdèmes engendrés par une pathologie rénale ont-ils des particularités? 1 Il n y a aucune corrélation entre le type d atteinte histologique et le fait que la membrane basale se laisse franchir par des protéines en quantité massive. Des lésions très diverses (depuis le glomérule en apparence normal jusqu à une atteinte hyperinflammatoire) peuvent entraîner un SN. 2

3 Les œdèmes d origine rénale ont pour caractéristiques: d'être déclives, mous et blancs, prenant le godet; d'intéresser souvent la face (paupières) pour une raison mal expliquée; avec parfois œdème des séreuses: - épanchement pleural; - plus rare à présent: ascite, anasarque. Phase infra-clinique : prise de poids insidieuse. Phase clinique: les œdèmes deviennent visibles dès que la pression interstitielle, normalement négative, devient positive. Pour en savoir plus. MECANISME DES ŒDEMES DANS LES GLOMERULOPATHIES Trois mécanismes expliquent la formation d'œdèmes au cours des maladies glomérulaires: Œdèmes du syndrome néphrotique. La baisse de la pression oncotique modifie l'équilibre de Starling du capillaire et provoque un passage accru d'eau et de sodium du compartiment vasculaire vers le secteur interstitiel, ce qui explique les œdèmes. Œdèmes du syndrome néphritique. Dans la glomérulonéphrite aiguë, l insuffisance rénale modérée concomitante ne suffit pas à expliquer des œdèmes massifs et disproportionnés. Ceux-ci sont dus à une réabsorption tubulaire excessive du sodium, spécifique de cet état. Œdèmes par insuffisance rénale. Ils s'observent lorsqu'une baisse marquée de la filtration glomérulaire est responsable d une rétention sodée. L insuffisance rénale peut se surajouter à l'atteinte glomérulaire initiale, que ce soit un syndrome néphritique, un syndrome néphrotique, ou une atteinte dégénérative. Conséquences. Dans le SN pur, la fuite extracapillaire de l eau et du sel entraîne une hypovolémie, en dépit d une réabsorption tubulaire accrue du sodium due à un hyperaldostéronisme réactionnel. L'insuffisance rénale et le syndrome néphritique aigu s'accompagnent au contraire d'une tendance à l'hypervolémie, avec hypertension artérielle, et parfois risque d'œdème aigu du poumon. Ils sont donc justiciables d'un régime restrictif en sodium et d un traitement diurétique. Quelles sont les conséquences indirectes d un syndrome néphrotique? Celles liées aux répercussions des troubles qui le caractérisent. Surinfections. Autrefois la première cause de mort dans le syndrome néphrotique, elles ont perdu de leur gravité grâce aux antibiotiques. 2 - Elles sont dues à la fuite urinaire des immunoglobulines (surtout les IgG). - Rôle favorisant du traitement (corticothérapie, immunosuppresseurs). Malnutrition protéique: maigreur; troubles de la croissance (enfant). Hyperlipidémie. Conséquence de l'hypoalbuminémie. Celle-ci entraîne une augmentation réactionnelle et non spécifique de la synthèse hépatique de toutes les protéines, y compris les lipoprotéines, avec: 3 - Augmentation du cholestérol (le sérum reste clair); - Augmentation inconstante des triglycérides (sérum lactescent); - Augmentation des lipoprotéines bêta ou prébêta; - Renforcement du risque athérogène. 2 Tous les types de surinfection sont possibles: foyers divers, respiratoires en particulier. Fréquence du pneumocoque. Par contre, la tuberculose, classique autrefois, est devenue rare. 3 L'hyperlipidémie intervient dans le déclenchement de crises dites néphrotiques, décrites chez l'enfant et caractérisées par: - des vomissements, - des crises douloureuses abdominales pseudochirurgicales. 3

4 Ostéomalacie. Elle est due à une perte de vitamine D. Hypercoagubilité. Elle est due: - à la fuite urinaire de facteurs anticoagulants circulants, telle l antithrombine 3, dont la masse moléculaire faible (65.000) permet la filtration; - à l'augmentation de la synthèse du facteur VIII. Quel est le risque engendré par l hypercoagubilité? Les thromboses veineuses et artérielles. Le risque est accru du fait de l'hémoconcentration due à l hypovolémie. Un traitement anticoagulant est parfois indiqué pour prévenir les accidents thrombotiques et les embolies pulmonaires. Y a-t-il des gestes à éviter? Les diurétiques renforcent le risque d'hypercoagubilité. La ponction artérielle fémorale constitue un geste non anodin. Elle peut provoquer dans cette circonstance, notamment chez l enfant, une ischémie aiguë du membre inférieur par thrombose artérielle. Pour en savoir plus. LA THROMBOSE DES VEINES RENALES: CAUSE OU CONSEQUENCE? On a émis l'idée qu'une thrombose des veines rénales pouvait être à l origine d un syndrome néphrotique secondaire, notamment chez l'enfant. On pense à présent que cette thrombose, qui n est originale que par son siège, est en fait secondaire à l hypercoagubilité engendrée par le syndrome néphrotique. I.2- Les atteintes associées Qu appelle-t-on une atteinte associée à un syndrome néphrotique? Tout signe caractéristique d une atteinte rénale, mais qui sort du cadre de la définition d un SN. On est ainsi amené à distinguer deux types de SN: I.2.1- Syndrome néphrotique pur. Un SN est dit pur si l anomalie est constituée par la seule protéinurie massive, et ses conséquences. I.2.2- Syndrome néphrotique impur. Lorsque d'autres critères d'atteinte rénale sont associés au SN, celui-ci est dit au contraire impur. Cette association revêt deux formes: Anomalie du sédiment urinaire: Hématurie microscopique ou macroscopique. Insuffisance rénale. Sa présence surajoutée modifie le tableau clinique. Par ses complications propres, elle aggrave le pronostic. Elle entraîne généralement: - une rétention sodée qui surpasse l'hypovolémie du SN; 4 - une hypertension artérielle. 4 Ce qui caractérise une insuffisance rénale n est pas la protéinurie (qui peut être absente ou présente), mais la rétention des déchets de l'organisme (en particulier l'urée et les acides organiques),ainsi que du sodium. 4

5 La protéinurie, qu elle soit de faible abondance ou massive comme dans le SN, est un signe d'atteinte rénale, mais ne constitue pas une insuffisance rénale. Il y a de nombreuses protéinuries sans insuffisance rénale, et inversement. Quelle est la signification des troubles associés? Ils ont un caractère péjoratif. L existence de troubles autres que ceux du seul SN n est pas obligatoire, mais elle confère au SN une gravité supplémentaire. II- Formes anatomocliniques Sur quel critère repose la classification des syndromes néphrotiques? Sur l histologie. La PBR permet de définir divers tableaux anatomocliniques, dont la connaissance permet de: - préciser l étiologie du SN; - définir la gravité et l évolutivité des lésions; - fixer le pronostic; - décider la rentabilité ou non d un traitement, et son intensité. Indications. Une PBR peut s avérer selon le cas: - indispensable, - simplement licite, - ou contre-indiquée car inutilement dangereuse. Voir le cours: Maladies glomérulaires II.1- Syndromes néphrotiques dits primitifs Quand une maladie est-elle dite primitive? Lorsqu elle n a pas (encore) d étiologie reconnue. Les SN primitifs sont très certainement dus à un conflit immunologique impliquant les glomérules. Mais les antigènes en cause sont pour l instant inconnus. II.1.1- SN à lésions glomérulaires minimes. Le SN à lésions minimes, ou néphrose lipoïdique Le SN à lésions glomérulaires minimes représente le modèle du syndrome néphrotique. Le terme de néphrose lipoïdique représente son appellation historique. Maladie caractérisée par un SN pur, presque toujours primitif, avec: - aspect normal du glomérule en microscopie optique, - des lésions discrètes en microscopie électronique. Cause de la majorité des SN de l'enfant (2-4 ans), chez lequel il est, idiopathique et, sous traitement, de bon pronostic. Nettement plus rare chez l adulte (20% seulement des SN), chez lequel il est parfois secondaire, d'évolution variable, et de pronostic réservé. Pronostic transformé par: - la prévention des complications; - le traitement physiopathologique. 5

6 Etude clinique Signes inauguraux insidieux, se constituant en quelques semaines. - Début par des œdèmes, ou par une infection qui fait découvrir le déficit protéique. - Absence d'hypertension artérielle, d'hématurie, d'insuffisance rénale. Biologie. Présence des anomalies caractéristiques de tout syndrome néphrotique pur. - Protéinurie massive, - Hypoprotidémie, - Hyperlipidémie. Le taux du complément est normal. Un syndrome néphrotique impur n est jamais une néphrose lipoïdique. Anatomie pathologique. - Macroscopie: reins pâles, gonflés par l œdème. 5 - Microscopie optique: absence de lésions visibles. Les glomérules sont dits optiquement normaux. D où le nom de SN à lésions minimes. - Microscopie électronique: fusion des pédicelles, ou pieds des podocytes. La MBG est normale. - Immunofluorescence: négative. La PBR est inutile chez l'enfant, impérative chez l'adulte. Pathogénie: inconnue. 6 Voir le cours: Maladies glomérulaires Conduite à tenir Traitement symptomatique (dénutrition); Traitement précoce des surinfections. Corticothérapie - Traitement d'attaque de 4 à 6 semaines; - Traitement d'entretien pendant 3 à 6 mois. Evolution sous traitement. Plusieurs évolutions sont possibles: Corticorésistance d emblée: Elle pose le problème du recours à un immunosuppresseur. Corticosensibilité: Disparition en quelques semaines des signes cliniques et biologiques, avec: - guérison définitive. - rechute: Rémission obtenue, mais rechute à l arrêt du traitement, avec: - guérison différée (seconde rémission sous corticoïdes sans rechute à l arrêt); - corticodépendance (rechute à chaque tentative d arrêt de la corticothérapie, d'où nécessité de reprendre celle-ci). Emploi des immunodépresseurs discuté, en soupesant leurs risques. Les décès sont dus aux complications métaboliques ou infectieuses (rôle de la corticothérapie et de la fuite protéique), alors même qu il n y a pas d évolution vers l insuffisance rénale. L évolution dépend avant tout de l âge. Le pronostic est en règle différent selon qu il s agit d un enfant ou d un adulte. Forme de l enfant 5 Données acquises à l époque où des autopsies étaient effectuées à l occasion de décès, et où des PBR étaient réalisées de façon à caractériser la maladie. 6 Parfois, précession d'une infection focale (angine, pharyngite), mais à la différence de la GN post-streptococcique aucun rapport n'a pu être établi. On n'a pas identifié de dépôts immuns. La protéinurie est expliquée par la perte des charges anioniques de la MBG. Des formes secondaires peuvent cependant s observer chez l adulte (rechercher systématiquement une hémopathie maligne). 6

7 Avant la corticothérapie: évolution spontanée longue, avec de nombreuses complications, parfois mortelles: - troubles métaboliques, - thromboses, - infections. Depuis l antibiothérapie. Dès les années 50, elle a transformé le pronostic, laissant le temps à une guérison spontanée (mais restant aléatoire) de survenir. Sous corticothérapie: évolution à présent raccourcie. Bonnes chances de guérison par rapport à l évolution spontanée mais au prix d'un traitement lourd. - Corticorésistance: 20% des cas. - Corticosensibilité: 80% des cas, avec: - Guérison définitive: 50% des cas. - Guérison différée: 20% des cas. - Corticodépendance: 30% des cas. Indication de la PBR: différée, et seulement en cas d insuccès (absence de rémission) ou de rechute. Forme de l adulte Même conduite que chez l enfant, mais chances de guérison plus faibles: - Corticorésistance fréquente. - Pronostic incertain, bien que relativement favorable en comparaison des autres formes de SN. - Installation possible d'une insuffisance rénale progressive. II.1.2- Glomérulite extramembraneuse. La GEM, cause la plus fréquente du SN chez l adulte. Cause la plus fréquente, à la fois de SN primitif et secondaire de l'adulte. Rare au contraire chez l'enfant. Traitement toujours tenté, mais d efficacité aléatoire. Evolution imprévisible: - soit guérison, rarement spontanée, plus souvent sous l'effet du traitement, - soit évolution assez lente vers l'insuffisance rénale chronique. Etude clinique. La GEM occasionne: - un SN dans 80 % des cas (habituellement SN impur d'emblée). - une protéinurie modérée dans 20% des cas. Biologie. Le taux du complément est normal. Anatomie pathologique Microscopie optique: absence de prolifération cellulaire; dépôts crénelés (spikes) sur le versant externe de la MBG, qui est épaissie. Microscopie électronique: dépôts denses sous-épithéliaux. Immunofluorescence: dépôts granulaires d'igg, de C3 et d'igm sur la MBG. Pathogénie Formes primitives. Elles n ont pas d étiologie reconnue, mais une médiation immunologique est prouvée. 7 7 Deux mécanismes sont postulés: Formation in situ des anticorps: des antigènes cationiques se localisent sur le versant externe de la MBG, elle-même anionique. L'anticorps se combine in situ sur l'antigène préexistant. Dépôt de complexes immuns circulants. 7

8 Formes secondaires. Cause précise identifiée (relation de causalité) comme responsable de l'activation immunologique. Origine tumorale, médicamenteuse, infectieuse. Conduite à tenir. La PBR est impérative d'emblée, comme dans tout SN impur. 8 Un diagnostic de GEM justifie en outre une enquête étiologique à la recherche d une forme secondaire. La découverte chez un adulte d une GEM doit faire engager des examens, même si anamnèse et examen clinique sont infructueux. myélogramme; colonoscopie; recherche d'adénopathies profondes. Un essai thérapeutique est habituel, mais son résultat aléatoire. Affaire de spécialiste. Plusieurs protocoles incluant la corticothérapie et/ou les immunosuppresseurs sont actuellement codifiés. Evolution. Celle-ci est imprévisible. 9 Evolution spontanée: rémission dans 25% des cas (liée à celle de la maladie causale dans les formes secondaires). Sous corticothérapie: bien que prolongée, et parfois associée à un immunosuppresseur, rémission plus fréquente, mais sans garantie de certitude, et avec possibilité de récidive. Pronostic à long terme: - évolution très lente vers l'insuffisance rénale chronique dans 25% des cas; - évolution rapide (<5 ans) vers l'insuffisance rénale terminale dans 5% des cas. II.1.3- Autres formes anatomiques Quels sont les autres tableaux anatomo-cliniques observables? Essentiellement deux formes: Glomérulosclérose avec hyalinose segmentaire et focale; Glomérulite membranoproliférative. Hyalinose segmentaire et focale. Pour en savoir plus. DEUX AUTRES FORMES HISTOLOGIQUES SN habituellement pur au début, mais évolution fréquente vers l IRC. L'existence d'emblée d'une hématurie microscopique est de mauvais pronostic. La corticorésistance est habituelle. GN membranoproliférative. Maladie le plus souvent de l'adulte, devenue rare, caractérisée par une prolifération diffuse endothéliale et mésangiale, et des dépôts qui épaississent la MBG. La diminution du complément est habituelle. 8 Le pronostic étant a priori réservé, la PBR est effectuée de principe pour décider de la corticothérapie ou de l'abstention thérapeutique. 9 L'efficacité thérapeutique reste difficile à évaluer; la conduite, encore mal codifiée, est fonction notamment de l'importance de la protéinurie. Protéinurie modérée: abstention thérapeutique. Syndrome néphrotique: échec fréquent des corticoïdes et/ou des immunodépresseurs, parfois tentés. Les antiinflammatoires non stéroïdiens réduisent la protéinurie et sont parfois essayés, car on a peu à perdre pour un risque thérapeutique modéré et supportable. 8

9 Evolution insensible à tout traitement, presque toujours rapidement défavorable. Hypertension souvent précoce, insuffisance rénale progressive, présente dès la dé couverte ou apparaissant dans les mois qui suivent. Lésion histologique Forme primitive Formes secondaires SN à lésions minimes Oui Hémopathies Lupus Glomérulite extramembraneuse Oui Hémopathies, cancers Médicaments Toxicomanies Maladies virales, parasitaires Lupus Glomérulosclérose avec hyalinose segmentaire et focale Oui Purpura rhumatoïde Glomérulite membranoproliférative Lésions spécifiques Oui Non II.2- Syndromes néphrotiques secondaires Quand parle-t-on de SN secondaire? Néphropathie diabétique Néphropathie gravidique Néphropathie lupique Amylose Lorsque deux conditions sont réunies: Existence concomitante d'une entité pathologique précise, Existence d'une relation de cause à effet entre cette maladie et le SN. Deux situations sont possibles: Histologie identique à celle des formes primitives. Des lésions identiques à celles décrites précédemment dans le cadre des SN primitifs peuvent être observées aussi dans des SN survenant au cours d'une affection précise, et qualifiés pour cela de secondaires (seule l existence d une étiologie fait la différence). Il s agit habituellement: - d un SN à lésions glomérulaires minimes; - ou d une glomérulite extramembraneuse. 10 Histologie spécifique. II.2.1- En l absence de lésions anatomiques spécifiques. Quelles sont les affections pouvant être responsables d un SN non spécifique? Au cours des hémopathies et des néoplasmes. Lymphomes, maladie de Hodgkin, leucémie lymphoïde chronique, cancer du côlon. L atteinte rénale (en dehors de toute infiltration tumorale) est rare, mais de grand intérêt physiopathologique et diagnostic. 11 Causes allergiques, toxiques et médicamenteuses. 10 Sur le plan anatomoclinique, rien ne distingue les formes secondaires des formes primitives. Ceci démontre le caractère non spécifique du mécanisme immunologique sousjacent. 11 L enquête étiologique doit être systématique en cas de SN chez un adulte: Le SN peut précéder en effet l'éclosion clinique d'une hémopathie ou d'un cancer, et mener ainsi à sa découverte. Ne pas surestimer toutefois la fréquence de ces associations. La disparition du SN lors de la rémission thérapeutique de la maladie sanguine ou du cancer (chirurgie) a été observée. Inversement, la réapparition du SN peut annoncer une récidive. 9

10 - Néphropathie des sels d or: risque classique du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, justifiant la recherche régulière d'une protéinurie. - Autres produits incriminés occasionnellement: pénicillamine, anti-inflammatoires non stéroïdiens, sels de mercure, sels de bismuth, antiépileptiques. - Au cours des toxicomanies. Mécanisme non éclairci. Réaction immunologique probable à des antigènes bactériens non déterminés. Evolution sévère vers l'insuffisance rénale. Causes infectieuses et parasitaires. SN au cours de plusieurs affections: - Hépatite à virus B, - SIDA, - endocardites subaiguës, - paludisme. Purpura rhumatoïde. Vascularite d expression rénale fréquente, mais le plus souvent modérée: hématurie microscopique, souvent protéinurie Un SN n'est observé que dans moins d un quart des cas. - Evolution cependant possible vers l'insuffisance rénale, souvent après plusieurs poussées. II.2.2- Existence de lésions spécifiques. Quels sont les états responsables d un SN s accompagnant de lésions spécifiques? Des maladies générales s accompagnent assez régulièrement d un SN: Diabète sucré Connectivites Maladie amyloïde Cas particulier de la grossesse Que signifie l apparition d une protéinurie massive au cours de la grossesse? C est l un des signes de la toxémie gravidique. La pré-éclampsie correspond à l'apparition: - d'une hypertension artérielle, - d'une protéinurie parfois massive; - d'œdèmes. Des lésions rénales très spécifiques ont été constatées. Un exemple de SN secondaire à lésions spécifiques: la néphropathie diabétique Le SN du diabète sucré est la cause la plus fréquente de SN secondaire en France. Il constitue une complication sévère de la maladie diabétique. Sa signification pronostique est redoutable, car: - il est devenu en peu d années une cause majeure d insuffisance rénale chronique - il prélude à une évolution inéluctable vers la dialyse, dont il est devenu en France, avec l'âge, la cause essentielle. 13 Etude clinique. La néphropathie diabétique se constitue en trois temps au cours de l'évolution d'un diabète sucré. Apparition successive: - d'une microalbuminurie excessive, dite pathologique, - puis d'une protéinurie modérée, 12 L'histologie est celle d'une glomérulite segmentaire et focale; les lésions sont d'autant plus sévères qu'un SN est associé. 13 Favorisée par le vieillissement de la population concernée, la néphropathie diabétique constitue à présent plus de 10% des causes d IRC. 10

11 - enfin au bout de 10 à 20 ans d'évolution d un syndrome néphrotique constamment impur: protéinurie massive, oedèmes, hypertension artérielle, insuffisance rénale progressive. Autres complications. Elles sont spécifiques à la maladie diabétique, et presque toujours associées. Elles grèvent le pronostic (atteinte multiviscérale). - Rétinopathie - Neuropathie périphérique Biologie. Pas de particularités en dehors du diabète, le plus souvent mal équilibré. Anatomie pathologique. Existence d'une lésion spécifique, la glomérulosclérose ou lésion de Kimmelstiel-Wilson. Sclérose glomérulaire et vasculaire, avec: - Fibrose périglomérulaire - Dépôts hyalins. 14 Des signes non spécifiques de vieillissement artériel (néphroangiosclérose) sont souvent associés. Pathogénie. Le mécanisme de la néphropathie diabétique est double. Rôle du déficit en insuline et/ou de l'hyperglycémie. Le mauvais équilibre thérapeutique du diabète favorise par lui-même l'apparition de la complication rénale. 15 Rôle délétère d'une hyperfiltration glomérulaire. Cette anomalie, présente à la phase initiale, a été invoquée dans le diabète de type I. Autres facteurs incriminés: - Rôle possible d un facteur de croissance: transforming growth factor bêta 1 - Rôle possible de l angiotensine II (d où l effet favorable postulé des IEC). Conduite à tenir. L apparition de la néphropathie diabétique et sa progression vers l IRC (avant le stade du SN) ne sont pas inéluctables. Cette évolution peut être tout au moins ralentie. Une chance à saisir: la néphropathie diabétique est l une des rares causes évitables d insuffisance rénale chronique. Les mesures sont avant tout préventives: - Equilibre le plus parfait possible du diabète (l insulinothérapie devient en règle obligatoire). - Correction de l HTA encore plus stricte que pour l HTA essentielle. Recommandations de l ANAES Abaissement du seuil d intervention thérapeutique. Dans le diabète sucré, des valeurs de PA réputées normales (PA dite normale haute, entre 130 et 139 mmhg pour la PAS, 85 à 89 mmhg pour la PAD) suffisent à justifier une intervention thérapeutique. Un objectif thérapeutique plus strict. L existence d un risque vasculaire multiviscéral élevé 14 Les premières lésions précèdent de plusieurs années l apparition de la protéinurie. Microscopie optique: évolution en trois temps: - épaississement précoce de la MBG, - augmentation de la matrice mésangiale, - formation typique mais inconstante de nodules volumineux de substance hyaline PAS positive, refoulant les anses encore perméables, avec fibrose massive (fibrohyalinose) entraînant la destruction des glomérules. - Atteinte diffuse: 80% des cas. - Atteinte nodulaire: 20% des cas. - Lésions interstitielles et artériolaires associées. Microscopie électronique: absence de dépôts spécifiques. Immunofluorescence: négative. 15 De façon plus surprenante, on a aussi décrit l existence d une néphropathie typique (clinique et histologie), alors que n existent encore que des troubles infracliniques de la glycorégulation. 11

12 (étude HOT) commande une prise en charge particulièrement énergique, en sachant aller jusqu à la limite de la tolérance. Bien que le niveau tensionnel optimal à atteindre chez un patient diabétique hypertendu pour prévenir la survenue de complications micro et macroangiopathiques ou éviter leur progression ne soit pas connu, un objectif de 80 mmhg pour la PAD est recommandé. 16 Recommandation de l ANAES. En cas de diabète sucré associé à une HTA, il est recommandé d utiliser en première intention: un bêta bloquant cardiosélectif, ou un IEC, ou un diurétique à faible dose (ce qui ne perturbe pas la glycémie). Dans le diabète de type 1 avec protéinurie, la prescription d un IEC est recommandée. 17 A condition d être précoce, l administration de certains IEC paraît avoir un effet néphroprotecteur, susceptible de ralentir l évolution vers l IRC. Cet effet est distinct de l effet antihypertenseur des IEC. Il est probable qu il est partagé par l ensemble des IEC, et par les antagonistes de l angiotensine. La prévention de la néphropathie diabétique repose sur la prescription d un IEC même en l absence d hypertension artérielle. Evolution. Le critère d aggravation de la néphropathie diabétique est l évolution de la protéinurie. Son augmentation progressive est péjorative. Elle témoigne du développement des lésions anatomiques, avant même d observer la diminution de la clairance de la créatinine. Elle commande de renforcer les mesures préventives. Le dosage de la microalbuminurie au moins une fois par an est indispensable chez tout sujet diabétique non protéinurique. Ce dosage devient inutile lorsqu une protéinurie repérable par bandelette est déjà apparue. - Diabète de type I: progression inexorable vers le stade ultime de l'insuffisance rénale en 6 à 8 ans, dès lors qu une protéinurie a fait son apparition. La greffe rein-pancréas a été tentée. - Diabète de type II: évolution variable. Quelles sont les connectivites (collagénoses) responsables d un SN? Essentiellement le lupus érythémateux aigu dissséminé. Les connectivites (maladies de système, collagénoses) ont un grand intérêt physiopathologique, mais sont des maladies relativement rares. Le lupus est la plus fréquente, et celle qui est la plus fréquemment associée à un SN. L atteinte rénale, presque toujours présente, peut révéler la maladie. Pour en savoir plus. L ATTEINTE RENALE DANS LE LUPUS L'atteinte rénale est une détermination fréquente du lupus érythémateux disséminé (LED), maladie de système (collagénose ou connectivite) prédominant chez la femme jeune. Elle est engendrée par le dépôt dans les glomérules de complexes immuns DNA/anti-DNA formés in situ ou dans la circulation. 16 Dans le diabète de type 2, une diminution de 10 mmhg de la PAD entraîne une réduction de 15% du risque cardiovasculaire (étude UKPDS). 17 La supériorité de deux antagonistes de l angiotensine a été également rapportée dans le diabète de type 2. 12

13 a) Etude clinique. L'atteinte rénale est déjà présente dans 70 % des cas au moment du diagnostic du lupus, sous des formes variables: protéinurie isolée, syndrome néphrotique, syndrome néphritique aigu avec parfois insuffisance rénale aiguë (voir plus loin: Néphrites). Le SN constitue un épisode, soit de l évolution, soit inaugural et révélateur. Il est toujours impur (hématurie, insuffisance rénale précoce). b) Biologie. Taux du complément abaissé. Anomalies immunologiques spécifiques du lupus: cellules de Hargraves, anticorps anti-dna. Présence de complexes immuns circulants. c) Anatomie pathologique. Les lésions conditionnent la gravité évolutive. La biopsie rénale est systématique dans tout LED, même sans protéinurie, et a fortiori si un SN est déjà présent. Microscopie optique: tous les types de lésion sont possibles, des lésions minimes à la prolifération diffuse endo et extracapillaire. Aspect caractéristique mais inconstant d anses en fil de fer du fait de thrombus fibrinoïdes intracapillaires. Microscopie électronique: dépôts denses mésangiaux sous-endothéliaux ou sousépithéliaux. Immunofluorescence: ces dépôts sont constitués surtout d'igg, d'iga, d'igm et de C3. d) Evolution sous traitement. Corticothérapie intraveineuse initiale, puis per os, prolongée et à forte dose; immuno-dépresseurs ou plasmaphérèses en cas d échec ou de poussée. Evolution variable, fonction des lésions histologiques: extinction de la poussée évolutive (donc du SN), ou aggravation avec passage en insuffisance rénale progressive (avec poussées subaiguës plus ou moins sévères). Caractère défavorable de la présence d'une hypertension artérielle. Cependant, du fait de la possibilité d une survie prolongée en épuration extrarénale, l'atteinte rénale ne constitue plus la cause importante de mortalité qu'elle était dans le LED. Cette survie a transformé le pronostic, en révélant l'extinction secondaire possible (guérison?) de la maladie lupique (une transplantation rénale a même pu être tentée par la suite). Quel est le profil de l atteinte rénale dans la maladie amyloïde ou amylose? Cette maladie générale d origine dysimmunitaire est une cause assez fréquente de glomérulopathie, en particulier chez les sujets âgés. L'évolution constante vers l'insuffisance rénale terminale fait préconiser l'abstention thérapeutique (autre que le traitement symptomatique). Cette affection est dite: Pour en savoir plus. LA MALADIE AMYLOIDE soit primitive (formes familiales possibles, prédisposition ethnique parfois trouvée, association possible avec la maladie périodique); soit secondaire: myélome, polyarthrite rhumatoïde, suppurations prolongées, cancers viscéraux. La survenue d un SN est souvent révélatrice. Des colorations spéciales, orientées par la découverte de dépôts en microscopie optique, révèlent la présence d une substance amyloïde dans les espaces intercapillaires, avec envahissement possible de tout le floculus. Malgré la suppléaance extrarénale, le pronostic ultérieur reste défavorable en raison des autres déterminations viscérales de la maladie, notamment cardiaques. 13