Pharmacocinétique des agents anesthésiques halogénés (AAH) TISSOT-2007

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1 Pharmacocinétique des agents anesthésiques halogénés (AAH) TISSOT-2007

2 Introduction Liquides volatils Vapeurs anesthésiques Hydrocarbures : CnHm Atomes halogènes : Fluor, Chlore, Brome Relation structure-activité

3 Historique 1846 : Morton : Ether 1847 : Snow : Chloroforme 1950 : Halothane 1960 : Méthoxyflurane 1973 : Enflurane 1984 : Isoflurane 1990 : Desflurane 1996 : Sévoflurane

4 Structure chimique

5 Loi de Dalton Pression partielle d un gaz : Ptot = Pp Pp = Ptot. Fgaz (% Ptot) Fraction inspirée de gaz : Fi Fraction alvéolaire de gaz : FA Exemple : Air inspiré PiO2 = Patm. FiO2 = % = 160 mmhg

6 Facteurs de volatilité Evaporation Equilibre Ebullition Pvap(T) Psat(T) = Pvap(T) Psat(T) > Pamb

7 Facteurs de volatilité Pression de vapeur saturante : Plus elle est élevée plus le liquide est volatil Point d ébullition : Plus il est bas plus le liquide est volatil Calibration des vaporisateurs standards Champion du monde : Desflurane Vaporisateur thermostaté et pressurisé

8 Facteurs de volatilité PVS à 20 C (mmhg) Point d'ébullition ( C) Halothane Enflurane Isoflurane Sévoflurane Desflurane ,2 56,5 48,5 58,5 23,5

9 Facteurs de volatilité Calculez les concentrations maximales * : Halothane : (244 / 760). 100 = 32% Desflurane : (664 / 760). 100 = 87% * à 20 C et 1 atm

10 Solubilité des gaz Solubilité des gaz : Loi de Henry C = λ. P C : concentration de gaz dissous λ : coefficient de solubilité dans le liquide P : pression partielle du gaz dans l atmosphère Coefficients de (ré)partition : Huile / gaz (λh) : Solubilité dans l huile Sang / gaz (λs) : Solubilité dans le sang Tissu / gaz (λtiss) : Solubilité dans les tissus

11 Solubilité des gaz

12 Solubilité des gaz Halothane Enflurane Isoflurane Sévoflurane Desflurane Huile / gaz (λh) , ,4 27 Sang / gaz (λs) 2,4 1,78 1,38 0,68 0,42

13 Solubilité des gaz

14 Puissance d action CAM : Concentration Alvéolaire Minimale CAM50 : «50% des patients anesthésiés» Intérêt essentiellement pharmacologique Effets additifs des associations : 70% de NO2 réduit la CAM des AAH de 50% Loi de Meyer-Overton : Plus un gaz est liposoluble plus il est puissant Plus un gaz est puissant plus sa CAM est basse

15 Puissance d action CAM (% Patm) * Halothane Enflurane Isoflurane Sévoflurane Desflurane 1 0,75 1,68 1,15 2 7,25 * En oxygène pur chez un adulte jeune

16 Finalement Solubilité sanguine d un AAH détermine : Vitesse d action (cinétique rapide) Solubilité lipidique d un AAH détermine : Puissance d action (CAM basse)

17 Analogie hydraulique de Mapleson. Pharmacocinétique

18 Pharmacocinétique

19 Pharmacocinétique Description : Analyse de la relation FA / Fi Existence d un «pseudo-plateau» Vitesse d obtention du «pseudo-plateau» : Constantes de temps

20 Constante de temps α = V / Q V (L) C0 C Q (L / min) C = C0. (1 e t / α )

21 C / C0 (%) Exemple Pseudo-plateau au bout de 3 constantes de temps 95 86,5 63,2 α 2α 3α Temps (min)

22 Constante de temps α = 2 min V = 4 l C0 C Q = 2 l / min

23 Constante de temps α = 1 min V = 4 l C0 C Q = 4 l / min

24 Pharmacocinétique De quoi dépendent les constantes de temps?

25 Pharmacocinétique Trois étapes : Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

26 Pharmacocinétique Trois étapes : Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

27 Etape pulmonaire α = CRF / VA V = CRF Fi FA Q = VA FA = Fi. (1 e t / α )

28 Etape pulmonaire α = 0,4 min CRF = 2 l Fi FA VA = 5 l / min FA = Fi. (1 e t / α )

29 Etape pulmonaire α = 0,2 min CRF = 2 l Fi FA VA = 10 l / min FA = Fi. (1 e t / α )

30 Etape pulmonaire L équilibre s accélère (FA / Fi ) si : La ventilation alvéolaire augmente Autolimitation en cas de surdosage : Apnée

31 Pharmacocinétique Trois étapes : Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

32 Etape circulatoire Diffusion alvéolocapillaire : Captation = λs.q. (FA - FV) Autres paramètres de la diffusion : Masse molaire du gaz anesthésique Épaisseur de la membrane alvéolocapillaire Surface alvéolaire Situations pathologiques

33 Etape circulatoire L équilibre s accélère (FA / Fi ) si : L AAH est peu soluble dans le sang Le débit cardiaque diminue Aggravation en cas de surdosage : Défaillance cardiaque

34 Pharmacocinétique Trois étapes : Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

35 Etape tissulaire α = (Vtiss / Qtiss). ( λtiss / λs) V = Vtiss. λtiss Fa Fv Q = Qtiss. λs Fv = Fa. (1 e t / α )

36 Etape tissulaire : Vtiss / Qtiss Définition Vtiss / Qtiss < 5 min Vtiss / Qtiss < 60 min Vtiss / Qtiss > 60 min Dénomination TRV : Viscères TM : Muscles-peau TG : Graisse Vtiss / Qtiss (min) 1,5 28, Compartiments de l organisme (d après Mapleson)

37 Etape tissulaire : Vtiss / Qtiss Tissus / Organes Temps d équilibration TRV 5 15 min TM min TG h Equilibration des anesthésiques par inhalation dans différents tissus

38 Etape tissulaire : λtiss / λs λs TRV λtiss / λs TM TG Halothane 2,4 2,55 3,5 60 Enflurane 1,78 1,79 1,7 36 Isoflurane 1,38 2, Sévoflurane 0,68 1,7 3,6 55 Desflurane 0,42 1,3 2,3 30 Coefficients de partage sang / gaz (λs) et tissu / sang (λtiss / λs)

39 Etape tissulaire L équilibre s accélère (FA / Fi ) si : Le tissu est richement vascularisé L AAH est peu soluble dans l organisme

40 Pharmacocinétique De quoi dépend le pseudo-plateau?

41 Pharmacocinétique Niveau du pseudo-plateau : VA Q. λs

42 Pharmacocinétique Les trois étapes sont simultanées : Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

43 Pharmacocinétique

44 Pharmacocinétique Le rapport FA / FI évolue en 3 phases : Montée rapide : Balayage de la CRF Phase intermédiaire : Saturation des TRV Pseudo-plateau : Participation des TM Au stade de pseudo-plateau : Equilibre viscères-alvéole FA Fcérébrale Fe Fraction télé-expiratoire Monitorage au site effet (analyseur de gaz)