Pharmacocinétique des immunosuppresseurs

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1 Pharmacocinétique des immunosuppresseurs Pr. Gilles Paintaud Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie CHU de Tours Equipe 7 UMR CNRS 6239 Pharmacologie des anticorps thérapeutiques et investigations cliniques

2 Il existe une relation dose - effet des médicaments chez l homme (à l échelle d une population) Dose très élevée Dose optimale Effets très importants (toxiques) Effets souhaités Dose très faible Pas d effets

3 Relation dose - effet des immunosuppresseurs Rejets aigus et chroniques malgré le traitement Dose dépendance : rejet aigu Effets indésirables à court ou long terme Dose dépendance (exemple : anticalcineurines) : Néphrotoxicité Neurotoxicité Risque infections et cancers Dose dépendance (exemple : sirolimus) : Hyperlipidémie

4 Variabilité inter-individuelle de la relation dose - effet Effets indésirables dose-dépendants Dose de médicament Effets souhaités Inefficacité thérapeutique

5 Variabilité inter-individuelle de la relation dose - effet Effets indésirables dose-dépendants Dose de médicament C Effets souhaités Inefficacité thérapeutique

6 Etude de la relation dose - concentration - effet pharmacocinétique relation concentration effet Dose administrée Concentration sanguine Effets

7 Cette variabilité inter-individuelle est expliquée par des facteurs génétiques et non génétiques? Dose Effets

8 Physiologie et pathologie : - Facteurs génétiques - Insuff. hépatique, rénale, médullaire - Etat inflammatoire et immunologique Effets indésirables dose-dépendants Dose de médicament Effets souhaités Médicaments : - Immunosuppresseurs associés - Médic. pathologies antérieures - Médic. complications transplantation Inefficacité thérapeutique

9 Pharmacocinétique des immunosuppresseurs pharmacocinétique relation concentration effet Dose administrée Concentration sanguine Effets

10 700 Corrélation dose - concentration CICLOSPORINE n = Conc. (ng/ml) Dose (mg)

11 Dose nécessaire pour obtenir T 0 de tacrolimus = ng/ml après 1 mois Anglicheau D et al., J Am Soc Nephrol 2003

12 Devenir des médicaments dans l organisme Libération (Galénique) Absorption (Passage dans le sang circulant si voie extravasculaire) Distribution (Passage dans les tissus) Métabolisme (Biotransformations) Excrétion (Elimination sous forme inchangée)

13 Weinshilboum 2003

14 Laurent Becquemont

15 Laurent Becquemont

16 P-glycoprotéine Protéine tranporteur assurant l efflux de composés endogènes et de xénobiotiques.

17 Absorption : sources de variabilité des substrats de la Pgp et du CYP3A Médicament Lumière intestinale Absorption passive ou active Transport actif (P-gp) Médicament Métabolisme (CYP3A4) Veine porte Médicament Métabolisme (P450 dont CYP3A4) Sang Inactif Entérocyte Foie Feces

18 N N N N N N N N N Lumière intestinale bile Urines Entérocytes Hépatocytes TCP P-gp BHE CD56+ L. Becquemont

19 Polymorphismes Pgp et pharmacocinétique tacrolimus Anglicheau D et al., J Am Soc Nephrol 2003

20 Cytochrome P450 3A (CYP3A4-CYP3A5) Variabilité activité : de 1 à 10. Substrats : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, midazolam, lidocaïne, certains macrolides, inhibiteurs calciques (dihydropyridines), ethylmorphine, méthadone, alfentanil, codéine, stéroïdes hormonaux (corticoïdes). Inhibiteurs : antifongiques imidazolés (kétoconazole), certains macrolides (érythromycine), inhibiteurs calciques jus de pamplemousse Inducteurs : rifampicine, dexaméthasone, phénobarbital.

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22 P-glycoprotéine Substrats : Inhibiteurs : P450 3A4 Inducteurs :

23 Ciclosporine : polymorphismes génétiques CYP3A5 Hesselink DA et al., Clin Pharmacol Ther 2004

24 Tacrolimus et CYP3A5*3 P<0.03, Kruskall Wallis P=0.01, Kruskall Wallis Tacrolimus Daily Dose (mg/kg/d) ns 0.02 ns Concentration / Dose ratio ns 0.02 < *1/*1 (n = 4) *1/*3 (n = 9) *3/*3 (n = 67) 0 *1/*1 (n = 4) *1/*3 (n = 9) *3/*3 (n = 67) Les patients porteurs de l allèle CYP3A5*1 (exprimant le CYP3A5) nécessitent des doses plus élevées de tacrolimus pour atteindre les concentrations cibles Thervet at al. Transplantation 2003:1233.

25 Pharmacogénétique du sirolimus Rapports C0/Dose évalués chez 69 transplantés rénaux CYP3A4*1/*1B CYP3A5*1/* < ns *1/*1 (n=62) *1/*1B (n=5) CYP3A4 genotype *1B/*1B (n=2) 0 Expressors *1/*1 + *1/*3 (n=11) CYP3A5 genotype Non-expressors *3/*3 (n=58) Les patients exprimant le CYP3A5 (CYP3A5*1) nécessitent des doses plus élevées de rapamycine pour atteindre les concentrations cibles par rapport aux patitents CYP3A5*3/*3 n exprimant pas l enzyme CYP3A5 Anglicheau et al. Am J Transplant 2005

26 Azathioprine Particularités pharmacocinétiques Azathioprine 6-mercaptopurine Thiopurine méthyl transférase Xanthine oxydase Métabolites inactifs Thioguanines Inhibition synthèse ADN et ARN Nitro-imidazoles Radicaux libres altérant ADN

27 Azathioprine Particularités pharmacocinétiques 3 voies métaboliques : TPMT : métabolite inactif. 89 % forte activité 11 % activité "intermédiaire" 1/300 pas d'activité (2 allèles mutés) de TPMT Xanthine oxydase : métabolite inactif (danger allopurinol). Transformation intracellulaire : nucléotides de la thioguanine, incorporés dans l'adn.

28 Mycophénolate : pharmacocinétique

29 Mycophénolate Particularités pharmacocinétiques Après absorption : transformé en métabolite actif, l'acide mycophénolique (MPA). Pharmacocinétique variable : Inter-individuelle : 1-10 en transplantation rénale. Variabilité dans le temps. Interactions médicamenteuses Ciclosporine diminue concentrations de MPA Aciclovir : augmentation des concentrations respectives

30 Estimation de l AUC de mycophénolate par RML ou méthode Bayésienne : selon les médicaments associés Concentration de mycophénolate (mg/l) Temps (h) J14 + sirolimus + ciclosporine Büchler M et al., Clin Pharmacol Ther 2005

31 MMF Cycle entérohépatique Fécès INTESTIN Acide mycophénolique Ciclosporine _ MRP2 FOIE Acide mycophénolique UDP-glucoronosyl transférase métabolite (?) CYP 450 UDP-glucosyl transférase UDP-glucoronosyl transférase MPAG 7-O-glucoside (M1) Acyl-glucuronide (M2)

32 Mycophénolate Sources variabilité? Biotransformation hépatique : glucuronide par UGT. Métabolisme intestinal. Cycle entéro-hépatique. Fixation aux protéines plasmatiques. Excrétion < 1 % sous forme inchangée.

33 Suivi thérapeutique pharmacologique Dose initiale (Pharmacocinétique individuelle) Concentrations observées Effets observés Estimation pharmacocinétique individuelle Adaptation posologique individuelle Concentrations souhaitées Effets souhaités

34 Ciclosporine Suivi Thérapeutique Pharmacologique Justification STP : Variabilité pharmacocinétique Effet clinique difficile à apprécier Faible index thérapeutique Connaissance relations concentration - effet

35 Facteurs influençant le risque de rejets sous acide mycophénolique Hale MD et al., Clin Pharmacol Ther 1998

36 Relation concentration - effet Effets (unités arbitraires) Effet thérapeutique Effet indésirable 0 0,5 1 1,5 2 2,5 Concentration sanguine (unité arbitraire)

37 Concentrations au cours du temps 28 C oncentrations (m g/l) Administration répétée C max C min Temps (h)

38 Concentrations au cours du temps Concentrations (m g/l) Administration répétée Temps (h) AUC (ASC)

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40 Modes d estimation de l exposition à la ciclosporine (C 0 ) C2 AUC : Méthode des trapèzes

41 Concentrations au cours du temps Concentrations (mg/l) Estimation de l AUC par la méthode des trapèzes AUC = Σ ( [(C 1 +C 2 )/2 ] x [t 2 -t 1 ] ) Temps (h)

42 Cinétique de la ciclosporine Nom : L. Date cinétique : 18/05/2002 Prenom : C. Forme galénique : Néoral Service : Néphro Greffe Posologie actuelle: 100 mg x 2 Date de naissance : 24/03/1950 Depuis le : Heure prise : 08:00 Heures Temps (h) C (ng/ml) Aires 08: : : : : / / / / Ciclosporinémie (ng/ml) Temps (h) Aire sous courbe jusqu'au dernier temps = 3838 ng.h/ml Si t12 = t0 ==> Aire sous courbe t0-t12 = 4596 ng.h/ml Concentration moyenne = 383

43 Modes d estimation de l exposition à la ciclosporine (C 0 ) C 2 AUC : Méthode des trapèzes Régression multilinéaire AUC = a C 0 + b C 1 + c C 2 + d

44 Estimation de l'aire sous la Courbe (AUC) de la CICLOSPORINE Nom : G. Date cinétique : 06/03/06 Prenom : M. Forme galénique : neoral Service : Néphro Pèd H 24 Posologie actuelle: Date de naissance : 01/01/90 Depuis le : Date début ciclosporine : Temps (h) C (ng/ml) Temps T h00 T h10 AUC estimée sur 12 heures = 4486 ng.h/ml T h10 Concentration moyenne/12h (Css) = 374 ng/ml

45 Estimation de l AUC de la CsA par régression multilinéaire («Limited Sampling Strategy) LSS-estimated CsA AUC (ng.h.ml- 1) AUC = 10.5 C C C r 2 = A LSS-estimated CsA AUC (ng.h.ml- 1) AUC = 1.17 C 20 min C C r 2 = B Reference CsA AUC (ng.h.ml-1) Reference CsA AUC (ng.h.ml-1)

46 Modes d estimation de l exposition à la ciclosporine (C 0 ) C 2 AUC : Méthode des trapèzes Régression multilinéaire AUC = a C 0 + b C 1 + c C 2 + d Modélisation compartimentale et estimation Bayésienne.

47 Estimation Bayésienne de l AUC de ciclosporine à partir de 3 prises de sang Bourgoin H et al., Br J Clin Pharmacol 2005

48 STP des autres immunosuppresseurs : tacrolimus Tacrolimus : C 0 AUC préférable si faible exposition Tacrolimus LP :?

49 STP du mycophénolate Relations concentration - effet démontrées. Orientation d emblée vers AUC : mg.h/l (ou mg.h/l en EMIT) Rôle fixation protéique plasmatique (mais pas d intérêt à mesurer la forme libre). AUC > C 0 Trapèzes, régression ML ou estimation Bayésienne. Pour Myfortic : méthode des trapèzes seulement.

50 STP du mycophénolate

51 Sirolimus Variabilité pharmacocinétique Mc Donald, Clinical Therapeutics, 22, B101, 2000

52 Sirolimus Suivi Thérapeutique Pharmacologique Concentrations cibles C0 : 8-12 ng/ml

53 Etat d équilibre T ½ 4 T ½ = 94% plateau Ciclosporine 13 h 2 j Tacrolimus 16 h 3 j Sirolimus 62 h 10 j Mycophénolate 17 h 3 j

54 Suivi Thérapeutique Pharmacodynamique Ciclosporine : inhibition de la calcineurine Mycophénolate : inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH)

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56 Relation biomarqueur - rejet (C > 0,2 µg/ml) basiliximab o Sans rejet Un ou + rejet(s) Kovarik JM et al, Transplantation 1999

57 Relation biomarqueur - rejet (C > 0,2 µg/ml) Un rejet Plusieurs rejets basiliximab Kovarik JM et al, Transplantation 1999

58 Relations entre biomarqueurs et critère clinique ( clinical endpoint ) Intervention thérapeutique Modifie Biomarqueur Mesuré en substitut à Critère clinique Effets bénéfiques ou indésirables non mesurés par biomarqueur Biomarkers Definitions Working Group Clin Pharmacol Ther 20001

59 Conclusion Médicaments à index thérapeutique faible. Variabilité pharmacocinétique + cinétique complexe. STP indispensable (mais études nécessaires pour rationaliser choix concentrations cibles.) STPD : intérêt non établi. Difficulté d étudier les relations concentration - effet à long terme (rejet chronique, cancer).