+ + La Mucoviscidose. Gène codant la protéine CFTR. CFTR: protéïne multifonctionnelle. Mucoviscidose

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1 La Mucoviscidose Mucoviscidose Affection héréditaire à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations d origine caucasienne Incidence estimée : 1 ~ sur 4000 naissances Nombre de personnes atteintes en France ~ Mutations du gène Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator Age médian de survie (ans) Transmission autosomique récessive, petit rappel codant la protéine Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator identifié en 1989 Situé sur le bras long du chr 7 (7q31) Code pour la protéine Protéïne : protéïne multifonctionnelle Cl - ATP Cl - - ENaC P2R ORCC + + Na + Cl- ORCC : outward rectifying chloride channel P2R : récepteurs purinergiques 1

2 Les mutations du gène Classes de mutations du gène Plus de mutations répertoriées I II Classes III IV V - VI Delta F 508: 70% des mutations Différentes mutation= maladies différentes? Sévérité variable NORMAL non formée G542X 2.4% non mature F508 68% Régulation e G551D 1.6% Conductance e R117H <1% formée en faible quantité 5,7,9T <1% Mécanismes de l atteinte l pulmonaire Les mutations du gène Réduction isotonique du liquide de surface des voies aériennes ORCC + - ENaC Na+ Défaut sécrétion chlore Hyperabsorption sodium Hyperabsorption de sel et d eau Déshydratation du liquide de surface Altération de la clairance muco-ciliaire Dans la plupart des épithéliums: - Absorption excessive de Na+ - Absorption excessive de liquide et/ou - Diminution de la sécrétion de liquide Mucus épais et deshydraté ++ Au niveau des glandes sudoripares, flux inversé : - Inhibition de l'absorption Na+: perte de sel, «baisé salé» - Augmentation du chlore sudoral = test diagnostic Atteinte respiratoire dans la mucoviscidose : mécanismes muté Mécanismes de l atteinte l pulmonaire Altération de l élimination des pathogènes Mucus défectueuse Mucus Diminution de la dégradation Des bactéries Augmentation de l adhérence des bactéries Cellule épithéliale Facteurs de défense d non spécifique diminués Inflammation infection Adaptation des bactéries à l environnement mucoviscidosique (ex: Pseudomonas aeruginosa, souches mucoïdes) Destruction tissulaire pulmonaire 2

3 Atteinte digestive dans la mucoviscidose : Mécanismes muté défectueuse Sécrétions es Malabsoption Transit Atteinte hépato- biliaire Dénutrition, diabète te,, complications aigues Diagnostic Le test de la sueur: Dosage du chlore sudoral Positif si Taux chlore> 60 mmol/l Test de référence: test de Gibson et Cooke, basé sur le dosage des ions chlorures dans la sueur recueillie par iontophorèse à la pilocarpine. Si Poids >4kg (poids de sueur de 100 mg) Méthode Orion : électrode spécifique dosant les ions chlorures dans la sueur à même la peau. Etude génétique Recherche des mutations les plus fréquentes Atteinte respiratoire et prise en charge Atteinte respiratoire dans la mucoviscidose Conditionne le pronostic : Responsable de 90 % des décès Développement progressif d'une insuffisance respiratoire Chronique Présentation clinique Jeune enfant: peu spécifiques : bronchites récidivantes, toux persistante Enfant plus âgé: Toux grasse chronique, expectoration mucopurulente, cyanose, hippocratisme digital Hippocratisme digital Déformation thoracique 1.Clinique: Evaluation fonctionnelle(1) Recherche d une poussée de surinfection Toux: Apparition ou recrudescence Expectoration: Modification de l'aspect de Dyspnée: apparition ou aggravation, diminution de la tolérance à l'effort Auscultation: Modification par rapport à l état de base Altération de l état général: Asthénie Perte de poids anorexie, baisse de l'appétit 3

4 2.EFR Evaluation fonctionnelle(1) Evaluation de l'obstruction bronchique par les courbes débitsvolumes (VEMS) Surveillance de la saturation en 02 Test d'effort 3.Evaluation radiologique Radio thorax, tomodensitométrie Distension pulmonaire Bronchectasies, bouchons muqueux 10 ans: VEMS 86 %, CVF 93% Evaluation microbiologique Principaux germes Staphylococccus aureus Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa Autres germes gram négatifs Largement répandus dans l'environnement Résistants aux antibiotiques Burkholderia cepacia Alcaligenes xylosoxidans 13 ans: VEMS 96 %, CVF 91 % Stenotrophomonas maltophilia Traitement de l atteinte respiratoire Kinésithérapie quotidienne ++++ Antibiothérapie: Orale cures IV répétées Inhalée Anti inflammatoires: Corticothérapie inhalée?, Per Os, Macrolides (zythromax 3 fois par semaine) DNase recombinante Oxygénothérapie Ventilation mécanique Transplantation pulmonaire Atteinte digestive dans la mucoviscidose 4

5 1. Atteinte Pancréatique 2. Atteinte hépatobiliaire 85% des patients++ Accumulation de bouchons muqueux dans les canaux pancréatiques: - obstruction canalaire - dégénérescence du tissu pancréatique ( atrophie et transformation graisseuse) Insuffisance pancréatique exocrine puis endocrine ----> - Maldigestion et malabsorption ( Selles fréquentes, abondantes et graisseuses) - Intolérance glucidique voire diabète DENUTRITION ET CARENCES 10 % des enfants vers 10 ans Accumulation d'un matériel granuleux dans les canalicules biliaires intra-hépatiques : Obstruction = cholestase Anomalies biologiques précoces Développement progressive d'une cirrhose hépatique 3. Manifestations intestinales Ileus méconial Troubles de la motricité digestive: Période néonatale: Iléus méconial (10% des nouveaux nés Puis épisodes de douleurs abdominales et de syndrome subocclusif avec distension abdominale Fréquence de l'existence d'un reflux gastro-oesophagien Complications aigues: rares (invagination, sténose ) Alimentation 4. Traitement Hypercalorique, adaptée au goût de l enfant % protéine % graisses (graisses végétales) % glucides Parfois nécessité d une assistance nutritionnelle (nutrition entérale, voire parentérale) Extraits pancréatiques Créon, juste avant le repas Supplémentation en vitamines liposolubles: A,D,E Autres atteintes dans la mucoviscidose Atteinte hépatique Acide biliaire : ursodesoxycholique (URSOLVAN) pour le traitement de la cholestase 5

6 Atteinte métabolique Deshydratation hyponatrémique par perte de sel: supplémentation en cas de forte chaleur Atteinte cardiaque: Cœur plumonaire chronique avec HTAP Atteinte endocrinologique Retard pubertaire Stérilité masculine Dépistage Prise en charge psychologique, accompagnement, rôle des soignants++ Dépistage néonatal: Mesure de la trypsine immunoréactive (TIR) Mesure dans le sang sur buvard à J3 Taux est toujours très élevé (> 900 µg/l) chez l enfant atteint, même chez le prématuré. Taux de faux négatifs: 10 % Taux de faux positifs: 1 à 2 % Confirmation par un test de la sueur indispensable. Après 6 mois, ce test n a plus de valeur (faux négatifs ++). Organigramme de dépistage Depuis 2004 Les avancées thérapeutiques Thérapie protéique pour la mutation DF508 muté défectueuse Inflammation infection Mucus Thérapie génique ADN ARNm Molécules chaperones stabilisant la protéine F508 maturation défectueuse de la protéine reticulum endoplasmique Destruction pulmonaire F508 membrane 6

7 Les avancées thérapeutiques muté défectueuse Mucus Inflammation infection Thérapeutiques ciblant les transports s Destruction pulmonaire 7