HEMOSTASE & PATHOLOGIES PLAQUETTAIRES

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1 HEMOSTASE & PATHOLOGIES PLAQUETTAIRES

2 QUESTION 72 Orientation diagnostique et conduite à tenir devant un allongement du temps de céphaline kaolin ou activé (TCK, TCA), du temps de Quick, du temps de saignement I. ALLONGEMENT DU TEMPS DE SAIGNEMENT Le temps de saignement est un examen d'intérêt limité, dont les indications doivent être bien posées. Il ne s'agit pas d'un examen de dépistage du risque hémorragique, mais d'un examen complémentaire à intégrer dans une démarche diagnostique. Il est inutile de faire un temps de saignement lorsqu'on a la notion d'une thrombocytopénie <80 x 10 9 /L chez le patient: le temps de saignement sera habituellement allongé. D'ailleurs, même normal, il n'a aucun intérêt car il n'est pas d'une bonne valeur prédictive quand au risque hémorragique. Avant de pratiquer un temps de saignement, il faut s'assurer que le patient n'a pas pris de médicament antiagrégant :l'aspirine même à faibles doses, allonge le temps de saignement pendant 2 à 3 jours. D'autres anti-agrégants (ticlopidine) peuvent l'allonger de 8 à 10 jours. Chez ces patients, le temps de saignement apporte des renseignements d'interprétation non codifiée. De même, le temps de saignement est allongé en cas d'anémie profonde (Hb<8 g/dl), il sera donc d'interprétation délicate si l'hématocrite est bas. La découverte, par un interrogatoire bien conduit d'un syndrome hémorragique a même valeur qu'un temps de saignement allongé et peut souvent se substituer à lui. I.A. Réalisation du temps de saignement Cet examen n'est interprétable que s'il est bien fait. Plusieurs méthodes sont possibles / a - la méthode de Duke, à l'oreille doit être abandonnée. b - la méthode d Ivy-Borchegrevinck est la méthode de référence. L incision est réalisée à la face antérocubitale du bras sous une contre pression veineuse de 40 mm de mercure à l aide de dispositifs commerciaux qui standardisent la profondeur et la longueur de l entaille. Le recueil du sang sur un papier buvard s effectue toutes les 30 secondes. Il doit être précautionneux, à distance de la plaie. Le temps d écoulement normal est de 4 à 8 minutes. On décrit des variantes de ce test dont la méthode dite "Ivy 3 points" où le résultat correspond à la moyenne des temps obtenus au niveau de 3 brèches cutanées et la méthode Ivy quantitative qui consiste à mesurer le volume du sang écoulé. Chez le nouveau-né des contraintes techniques et physiologiques amènent à utiliser des dispositifs adaptés et à diminuer la contre pression au niveau de l avant bras. Il est par ailleurs difficile de fiabiliser ce test chez des personnes très agées. I.B. Quand parler d'allongement du temps de saignement Méthode d'ivy : si la normale est de 4 à 8 minutes, en pratique, on parle d'allongement du TS pour des valeurs supérieures à 10 minutes I.C. Interprétation Un temps de saignement ne s interprète jamais isolément mais dans un contexte clinique et biologique. Il s agit d un examen complémentaire dont le manque de sensibilité vis à vis de la prédiction du risque hémorragique l a fait éliminer du bilan préopératoire. Il est cependant un élément d appoint pour orienter vers une thrombopathie. L évaluation du contexte clinique est à la base de l orientation diagnostique I.C.1. Eliminer les causes d'erreur Mauvaise technique: incision trop profonde, vaso-dilatation induite par frottement, garrot trop serré Prise récente d'antiagrégant: aspirine et dérivés, ticlopidine Patient très anémique: un hématocrite bas allonge le temps de saignement

3 une thrombopénie (en pratique, <60 000/mm 3 ) induit habituellement un allongement du TS. C'est donc la première anomalie à rechercher devant un allongement du TS. En pratique, il est inutile de faire un TS lorsque l'on a la notion de thrombopénie chez un patient. Le bilan étiologique des thrombopénies est traité ailleurs (question 69) I.C.2. TS allongé avec numération plaquettaire normale I.C.2.a. Voir le bilan de coagulation (temps de Quick, TCa) Il peut permettre de diagnostiquer des maladies rares allongeant le temps de saignement: afibrinogénémie, déficit en facteur V, en facteur VII. I.C.2.b. En dehors de ces causes rares, dosage du facteur Willebrand La maladie de Willebrand est la plus fréquente des maladies hémorragiques. Il est inutile de poursuivre les investigations tant que l'on n'a pas le taux de facteur Willebrand dosé par son activité cofacteur de la Ristocétine (vwf Rco) et par une méthode antigénique (vwf Ag). I.C.2.c. TS allongé + TQ normal + TCa normal + vwf normal Etude des fonctions plaquettaires par agrégométrie. Cette technique est de réalisation délicate et réservée à certains laboratoires spécialisés. Elle permet de diagnostiquer les thrombopathies: thrombopathie congénitale (maladie membranaire: Glanzmann, Bernard-Soulier et maladies non membranaires). Elle peut être complétée par une étude des récepteurs membranaires effectuée par cytométrie en flux ou par d'autres tests plus spécialisés ; II. ALLONGEMENT ISOLE DU TEMPS DE CEPHALINE ACTIVE II.A. Définition ; TCA ou TCK? Le temps de céphaline activé est le temps de coagulation d un plasma déplaquetté recalcifié en présence de céphaline (substitut des phospholipides, apporté à une concentration optimale) d un activateur de la phase contact. Le terme TCA désigne le temps de céphaline activé ou Temps de Céphaline + Activateur. Divers activateurs du système contact sont possibles, dont le Kaolin (on parle alors de TCK), l'acide ellagique, la silice micronisée. Il est donc préférable d'utiliser le terme général de TCA. Ce test explore la voie endogène de la coagulation qui implique les facteurs contacts, XII, XI, IX,X,II,I et les cofacteurs V et VIII. Ce test est essentiellement sensible aux anomalies de la génération de thrombine (IIa). Les valeurs normales de TCA varient en fonction du réactif et de l appareillage et se situent en règle général entre 20 et 40 sec. Certains réactifs sont plus efficaces que d autres pour détecter une activité anticoagulante circulante (héparine, lupus anticoagulant). II.B. Quand parler de TCA allongé? Lorsque le rapport temps du malade/temps du témoin est supérieur à 1,2 chez l'adulte (1,3 chez l'enfant). Exprimé en temps, la zone d'allongement du temps de céphaline activé est plus difficile à déterminer : un temps de céphaline supérieur de plus de 10" au temps du témoin est pathologique. Entre 5 et 10", la normalité est difficile à déterminer car elle dépend du réactif utilisé. II.C. Interprétation d'un TCA allongé Il est inutile de vouloir interpréter un allongement du TCA sans tenir compte du temps de Quick et inversement. On peut considérer que: - le temps de céphaline + activateur (TCA) explore la voie intrinsèque : facteur XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I. - le temps de Quick (TQ) explore la voie extrinsèque : facteur VII, X, V, II, I, II.C.1. Rechercher la présence d'héparine Il s'agit d'une cause fréquente d'allongement du TCA. La présence d'héparine n'est pas toujours connue ou signalée: patient traité mais la demande de TCA ne comportait pas ce renseignement, ou bien le prélèvement a été contaminé par de l'héparine (cathéters centraux et rinçures héparinées) : c'est la raison pour laquelle le premier examen à faire est un temps de thrombine : II.C.1.a. TCA allongé + temps de thrombine allongé

4 Diagnostics possibles: présence d'héparine, ou anomalie de la fibrinoformation: présence d'antithrombine, anomalie du fibrinogène. En pratique, en l absence de cause évidente, faire un temps de reptilase (TR) : - temps de thrombine allongé + temps de reptilase normal: présence d'héparine - temps de thrombine allongé + temps de reptilase allongé: présence d'antithrombine (PDF), ou anomalie du fibrinogène. Il faut donc doser le fibrinogène II.C.2 TCA allongé + temps de thrombine normal voir le temps de Quick ; s il est allopngé, voir chapitre IV. Devant un bilan associant temps de céphaline + activateur allongé et temps de Quick normal, on peut considérer qu'il y a 5 diagnostics possibles: 1- Déficit en facteur VIII: hémophilie A ou déficit acquis par inhibiteur immunologique. Le diagnostic se fait pas dosage du facteur VIII. La recherche systématique d'un inhibiteur permet de différencier les déficits vrais des hémophilies acquises par anticoagulant anti Facteur VIII. 2- Déficit en facteur IX: hémophilie B ou déficit acquis par inhibiteur immunologique. Le diagnostic se fait pas dosage du facteur VIII. La recherche systématique d'un inhibiteur permet de différencier les déficits vrais des trsè rares hémophilies acquises par anticoagulant anti Facteur IX. 3- Déficit en facteur XI: ce déficit est rare, il peut s'accompagner d'un syndrome hémorragique modéré, de survenue tardive (age adulte). 4- Déficit en facteur XII (trait Hageman): ces déficits ne saignent pas même à l'état homozygote. 5- Anticoagulant lupique, appelé aussi lupus anticoagulant ou anticoagulant circulant antiphospholipide: appelé anciennement anti-prothrombinase. Cette dernière anomalie ne s'accompagne pas d'hémorragie mais au contraire souvent de thrombose. Le diagnostic peut être suspecté sur les test du mélange plasma malade + plasma témoin. Si l'ajout de plasma normal au plasma du malade ne corrige pas l'allongement du TCA, on parle d'anticoagulant circulant. Pour confirmer l'anticoagulant lupique, il faut avoir recours aux tests de correction par enrichissement en phospholipides (phase hexagonale) qui neutralisent l'anticoagulant lupique. En dehors de ces 5 circonstances, l'association TCa allongé, temps de Quick normal peut se voir lors des rares déficits en kininogène de haut poids moléculaire ou en pré-kallicréine (les facteurs XII, XI, le kininogène de haut poids moléculaire et la pré-kallicréine constituent les facteurs du système contact). III. INTERPRETATION D'UN ALLONGEMENT DU TEMPS DE QUICK ISOLE III.A. Définition ; Temps de Quick ou Taux de Prothrombine? Le temps de Quick est le temps de coagulation d un plasma citraté recalcifié en présence de thromboplastine tissulaire. Il explore les facteurs du complexe prothrombinique (VII, X, V, II) et est sensible aux variations extrèmes de fibrinogène. Remarque : Les fortes concentrations de facteur tissulaire apportées par la thromboplastine explique l insensibilité du test vis à vis des facteurs IX et VIII. L excès de phospholipides apporté explique également la faible sensibilité du test pour la mise en évidence de l anticoagulant lupique. Enfin la présence d un inhibiteur de l héparine dans le réactif rend ce test insensible aux concentrations thérapeutiques d héparine. Comme pour le TCA, l étape préanalytique est capitale pour interpréter correctement un allongement du TQ. L allongement d un TQ ne s interprète jamais isolément mais intégré au sein d une évaluation de paramètres de base du système de la coagulation que sont le TCA et le fibrinogène fonctionnel Le test réalisé par le laboratoire est le temps de Quick, qui s'exprime en secondes (10 à 13 secondes habituellement), et doit être exprimé par rapport au témoin. L'habitude, au moins en France est d'exprimer ce résultat en pourcentage, improprement appelé "taux de prothrombine". Ce mode d'expression a peu d'intérêt en fait. Il doit être banni lorsque le temps de Quick est utilisé pour surveiller les traitements par antivitamines K. Il pourrait être supprimé dans l'utilisation du temps de Quick en dépistage de maladie hémorragique. En outre, il est difficile de donner une normale pour le TP puisqu'elle dépend du réactif de laboratoire utilisé. L'expression en temps reste donc la meilleure pour cet usage. III.B. Quand parler de temps de Quick allongé? Le temps de Quick est souvent, hélas, exprimé en taux de prothrombine (TP). On parlera de temps de Quick allongé lorsque le rapport temps du malade / temps du témoin est supérieur à 1,2 ou éventuellement lorsque le temps de Quick est supérieur de 2 secondes à celui du temps du témoin. (Habituellement, ceci correspond à des TP à 70%).

5 III.B.1. Causes d'erreurs: * Présence d'un caillot dans le flacon, ceci allonge le temps de Quick * Conservation du tube au réfrigérateur à 4 C : ceci ne doit jamais être fait car le froid raccourcit le temps de Quick et peut donc normaliser le test qui aurait été anormal. III.B.2. TQ allongé avec TCA normal Il faut penser au très rare déficit en facteur VII : * déficit congénital (rare) * déficit acquis - par anticoagulant circulant ou un anticorps inhibant le facteur VII ce qui est tout aussi rare, - ou lors de la phase précoce d'un traitement par antivitamine K ou au début d'une carence en vitamine K (le facteur VII est en effet un des premiers facteurs à s'abaisser du fait de sa demi-vie courte). III.B.3. TQ allongé avec TCA allongé : voir IV. IV. ALLONGEMENT ASSOCIE DU TCA ET DU TQ. IV.A. Généralités Ceci peut être dû soit à une anomalie unique, souvent congénitale, de la voie finale commune: déficit en facteur X ou V ou II, ou I (fibrinogène), soit à des anomalies multiples siègeant à la fois sur la voie extrinsèque et la voie intrinsèque: il s'agit alors pratiquement toujours d'anomalies acquises. IV.B. Stratégies IV.B.1. Le premier examen à faire est le dosage du fibrinogène Il peut être couplé au temps de thrombine. - Un fibrinogène bas (inférieur à 1g/l) perturbe tous les temps de coagulation: nous verrons en V. le diagnostic de ces "syndromes de défibrination". IV.B.2. Si le fibrinogène est normal, doser les facteurs du complexe prothrombinique Il s'agit des facteurs intervenant dans le temps de Quick: facteur II, VII, V, X. Leur dosage est facile. Les anomalies les plus fréquemment rencontrées ici, seront les anomalies des facteurs dits vitamine K dépendant : en cas d'absence de vitamine K ou lors d'un traitement par antagonistes de la vitamine K, on a une baisse des facteurs II, VII, IX et X alors que le facteur V est normal. Par contre, en cas d insuffisance hépatique par exemple, on a une baisse des facteurs II, VII, IX, X mais aussi du facteur V. On doit se rappeler que le facteur IX est lui aussi vitamine K dépendant. Il ne fait par contre pas partie des facteurs du complexe prothrombinique. Son dosage doit donc faire l'objet d'une demande spécifique. V. FIBRINOGENE ABAISSE: Syndromes de défibrination V.A. Généralités On regroupe sous le nom de syndrome de défibrination les états dans lesquels est constatée une baisse majeure du taux de fibrinogène (< 1 g/l). Comme pour tous les facteurs de la coagulation, il existe deux types de dosage pour le fibrinogène: Les dosages dits fonctionnels, qui quantifient l'activité du facteur dans un système donné Les dosages immunologiques, qui apprécient la quantité de facteur présent. Nous engloberons sous le terme de "défibrination" tous les cas où le fibrinogène dosé par méthode fonctionnelle (dite méthode de Clauss) est inférieur à 1g/L Un taux bas de fibrinogène peut relever de 3 processus: - insuffisance de synthèse, congénitale (afibrinogénémie, hypofibrinogénémie, dysfibrinogénémie) ou acquise - consommation - destruction

6 Habituellement, dans les anomalies congénitales du fibrinogène, seul ce facteur est anormal alors que dans les anomalies acquises (insuffisance hépatique, CIVD, fibrinolyse), d'autres facteurs de la coagulation sont perturbés. V.B. LES MALADIES CONGENITALES DU FIBRINOGENE On en distingue deux types : * les hypo- ou afibrinogénémies dans lesquelles le fibrinogène est inférieur à 1 g/l, qu'il soit dosé par méthode de coagulation, par méthode fonctionnelle, ou par méthode immunologique. En dehors de certaines afibrinogénémies sévères, ces maladies sont habituellement bien tolérées, fréquemment même asymptomatiques. * les dysfibrinogénémies : ces anomalies sont la plupart du temps congénitale et correspondent à des modifications de la structure primaire du fibrinogène qui devient peu ou mal coagulable par la thrombine (d'où la baisse du fibrinogène procoagulant), alors que les dosages par méthode immunologique trouvent un taux normal de fibrinogène. Il existe cependant quelques cas de dysfibrinogénémies acquises. Elles sont à distinguer des maladies immunologiques avec auto-anticorps entraînant une anomalie de polymérisation de la fibrine par anticorps dits antipolymérases (rare). V.C. LA CIVD Voir question 315 V.D. LA FIBRINOLYSE AIGUE PRIMITIVE Il s'agit d'un syndrome rare résultant de l'activation du plasminogène en plasmine. La plasmine est l'enzyme responsable de la dégradation des caillots de fibrine. Le danger de la circulation de plasmine dans le plasma est la destruction aussi du fibrinogène. A l'état normal, la plasmine ne circule pas car elle est adsorbée sur le caillot où elle détruit les réseaux de fibrine. Lorsqu'elle est libérée dans le flux plasmatique, elle est inhibée par l'alpha 2 antiplasmine et les autres systèmes inhibiteurs plasmatiques. Une fibrinolyse aiguë primitive peut donc résulter soit d'une activation initiale massive du plasminogène en plasmine, soit d'un déficit en inhibiteur de la fibrinolyse. La conséquence de la fibrinolyse est la chute du fibrinogène, du facteur V, du facteur VIII, le raccourcissement excessif du temps de lyse des euglobulines. Par contre, les plaquettes ne sont pas touchées par le phénomène. Diagnostic biologique : Le tableau biologique de fibrinolyse primitive associe : - une numération plaquettaire normale, absence d'hémolyse par fragmentation, - un fibrinogène effondré (inférieur à 1 g/l), baisse du facteur V et du facteur VIII, - raccourcissement important du temps de lyse des euglobulines (test de von Kaulla). En outre les PDF sériques et plasmatiques sont très élevés.