Sucre. hypoglycémie post prandiale

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1 N 9 Sucre et hypoglycémie post prandiale Mythe ou réalité? Collection Sucre et Santé

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3 sommaire INTRODUCTION : UN CONTEXTE HISTORIQUEMENT CONFUS À QUEL NIVEAU SITUER L HYPOGLYCÉMIE? LA CONTROVERSE DES EXPLORATIONS BIOLOGIQUES HYPOGLYCÉMIES POST-PRANDIALES : DES ORIGINES TRÈS DIFFÉRENTES UNE PHYSIOPATHOLOGIE PARTIELLEMENT ÉLUCIDÉE PSYCHISME ET SYNDROME POST-PRANDIAL IDIOPATHIQUE : QUELLE RELATION? POUR LA PRATIQUE QUE RETENIR? POUR CONCLURE

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5 préface L hypoglycémie post-prandiale est souvent évoquée dans la vie courante et lors d une consultation médicale. Malgré la banalité apparente de cette symptomatologie dans l esprit de tous, il s agit d un diagnostic, ou plus souvent d une étiquette, floue et mal définie. Cette imprécision est d autant plus surprenante que la définition même de l hypoglycémie sous-entend un dosage biologique, la glycémie, largement diffusée, facile et fiable. La logique médicale voudrait donc, comme pour de nombreuses autres maladies métaboliques ou hormonales, qu un diagnostic biologique précis vienne confirmer l hypothèse évoquée sur les données cliniques. Finalement, rares sont les patients présentant des symptômes post-prandiaux, chez qui un diagnostic biologique rigoureux d hypoglycémie peut être posé. Parmi ces patients, la logique médicale conduit à rechercher un certain nombre de causes d hypoglycémie justifiant un traitement étiologique spécifique. Le plus souvent, l expression «hypoglycémie postprandiale» est employé dans la pratique courante, sans preuve biologique, pour désigner des symptômes dont la physiopathologie est probablement floue, hétérogène et seulement partiellement comprise. Le sens commun considérant cette symptomatologie comme bénigne car ne signifiant 5

6 pas une pathologie sous-jacente évolutive, l étiquette ainsi posée a alors l avantage d être rassurante, pour le patient comme pour le médecin. 6 Les progrès de la médecine visent, par une meilleure compréhension de la physiopathologie et l amélioration des explorations para-cliniques, à poser un diagnostic précis, dans le but de proposer un traitement étiologique adapté. La difficulté du terme «hypoglycémie post-prandiale» est de contenir un substratum physiopathologique, la baisse glycémique, donnant la fausse impression d une explication de son mécanisme et donc logiquement d une stratégie thérapeutique en découlant. Cette brochure permettra de replacer les symptômes évocateurs d hypoglycémie postprandiale parmi les différentes causes d hypoglycémie, et de percevoir les limites de nos connaissances et de la définition finalement très imparfaite de cette situation. Professeur J. Bertherat Service d endocrinologie et maladies métaboliques Hôpital Cochin - Paris

7 Introduction : Un contexte historiquement confus Depuis la première publication en 1924 par Harris 1, de cinq cas d hypoglycémies consécutives à un repas et qu il dénomma «reactive hypoglycemia», le sujet n en finit pas de susciter des controverses. Absence de consensus quant à la définition précise du syndrome, utilisation souvent inappropriée des explorations biologiques et notamment de l épreuve d hyperglycémie provoquée par voie orale, effet de mode nombreux sont les facteurs à l origine de ce débat 2. Le cadre nosologique de cette pathologie peut être décrit comme la survenue de signes compatibles avec une hypoglycémie, 2 à 5 heures après l ingestion d un repas riche en glucides 3. Les différences d opinion dans ce domaine sont, en partie, liées à la non spécificité des symptômes, essentiellement de type adrénergique, décrits par les patients. Signes cliniques d hypoglycémie 4 (quelle que soit l origine) : Symptômes adrénergiques : Tremblements Palpitations Sueurs Anxiété Pâleur Signes de neuroglucopénie : Troubles visuels Faiblesse, lipothymie Confusion Troubles du comportement Vertiges Diplopie Convulsion Trouble de conscience Coma 7 1 Harris S. Hyperinsulinism and dysinsulinism. J Amer Med Ass. 1924; 83: Brun JF, Fedou C, Mercier J. Postprandial reactive hypoglycemia. Diabetes and Metabolism. 2000; 26: Berlin I, Grimaldi A, Landault C, et al. Suspected postprandial hypoglycaemia is associated with ß-adrenergic hypersensitivity and emotional distress. J Clin Endodrinol Metab. 1994; 79: Bertherat J. Hypoglycémies de l adulte. EMC (Elsevier SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, E-10.

8 8 Un écueil majeur, réside aussi dans le fait que si les symptômes décrits conduisent à évoquer une authentique hypoglycémie, celle-ci est en fait très rarement documentée dans les situations post-prandiales, et surtout concomitamment aux signes cliniques. Abondance de dénominations nuit à la bonne compréhension Du fait de la «popularité» relative de cette pathologie, nombreux ont été les patients décrivant des signes d hypoglycémie sans que celle-ci soit en fait mise en évidence biologiquement. Cela a même conduit certains auteurs à proposer le terme de «non hypoglycémie» pour ces situations 5-6 Dans cet esprit, et dans la mesure où la relation entre glycémie basse et repas n était pas au rendezvous, il fut aussi tenté de faire disparaître toute référence à la glycémie et la dénomination «syndrome post-prandial idiopathique» fit son apparition. Pour mémoire, on citera les autres vocables ayant enrichi la confusion : hyperinsulinisme fonctionnel, hypoglycémie essentielle, hypoglycémie fonctionnelle, dysinsulinisme, fatigue hypoglycémique, hypoglycémie insulinogénique, hypoglycémie relative... En 1986, une conférence de consensus 7 a tenté de clarifier les bases de cette pathologie et a notamment mis en avant deux notions fondamentales : La mise en évidence d une hypoglycémie chez des patients présentant une symptomatologie évocatrice est importante, mais doit l être dans les conditions de la vie quotidienne, L épreuve d hyperglycémie provoquée par voie orale ne constitue pas un moyen diagnostique fiable. 5 Cahill GF, Soeidner JS. A non-editorial on a non-hypoglycemia. N Engl J Med. 1974; 291: Yager J, Young RT. Non-hypoglycemia is an epidemic condition. N Engl J Med. 1974; 291: Lefèbvre PJ, Andreani D, Marks V, et al. Statement on postprandial or reactive hypoglycaemia (Letter). Diabetes Care. 1988; 11: 439.

9 A quel niveau situer l hypoglycémie? La définition du seuil biologique d hypoglycémie est une donnée importante à considérer, d autant qu elle a évolué au cours du temps depuis la publication de Harris. Il a défini la limite inférieure de glycémie déclenchant des symptômes à 3,9mmol/l. Coefficient de conversion : mmol/l x 0,18 = g/l La valeur a fluctué depuis lors et, suite à différentes publications d études portant chez le sujet sain, il semble s être dégagé une sorte de consensus ambiant avec un seuil aux alentours de 3,3mmol/l, correspondant au déclenchement des mécanismes de contre régulation hormonale. Ce seuil peut sembler en contradiction avec la valeur couramment admise de 2,75 mmol/l. Malgré le faible risque de dommages neurologiques lié à ce seuil, il est probable que la survenue de symptômes entre 3 et 4mmol/l soit déjà en mesure d altérer significativement la qualité de vie. 9

10 La controverse des explorations biologiques 10 Pendant des années, le standard en matière d exploration biologique visant à diagnostiquer une éventuelle hypoglycémie réactionnelle a été l hyperglycémie provoquée par voie orale pratiquée sur 5 heures. Le diagnostic était établi si le malaise décrit par le patient, se trouvait reproduit avec la constatation d une glycémie basse. Cet examen a depuis été largement remis en cause sur tout un faisceau d arguments reposant sur différentes études cliniques. Parmi les publications les plus probantes, figure celle de Lev Ran et Anderson 8 qui ont étudié en hyperglycémie provoquée par voie orale une cohorte de 650 sujets «normaux» ne signalant aucune symptomatologie post-prandiale et de 118 sujets présentant des symptômes «d hypoglycémie fonctionnelle». Ils ont retrouvé un nadir glycémique dans la population «témoin» de 3,44 mmol/l en moyenne. 10% de cette population avaient un nadir glycémique inférieur à 2,6mmol/l et 2,5% présentaient des valeurs de glycémie inférieures ou égales à 2,15mmol/l. Inversement, dans la population étiquetée «hypoglycémie fonctionnelle», seuls 10% avaient des glycémies inférieures à 2,61 mmol/l et 6,8% des taux inférieurs à 2,17mmol/l. La reproductibilité de l examen et donc sa valeur diagnostique ont par ailleurs été battus en brèche notamment dans la série de Charlew (cité in 9 ), qui a prouvé que la pratique d un deuxième test chez des sujets supposés «malades», ne met pas en évidence d anomalie hypoglycémique plus d une fois sur trois. Une des raisons pouvant expliquer, dans ce domaine pathologique, la médiocre fiabilité diagnostique de l hyperglycémie par voie orale, réside dans le fait qu une charge de 75g de glucose constitue un stimulus d insulinosécrétion bien plus puissant et Le glucose : une responsabilité mise en cause Une étude d hyperglycémie provoquée par voie orale factice, a été réalisée chez des patients. L ingestion d une solution d édulcorant de synthèse par 16 sujets a provoqué des symptômes à type de malaises divers chez 14 d entre eux. Par ailleurs, aucun de ces patients n avait une glycémie inférieure à 3,06 mmol/l durant le test. Cette étude jette un doute certain sur l éventuel rôle déterminant du glucose dans la survenue des symptômes décrits 9 Nelson RL. Oral glucose tolerance test: Indications and limitations? Mayo Clinic Proc. 1988; 68: Lev Ran A, Anderson RW. The diagnosis of post-prandial hypoglycemia. Diabetes. 1981; 30:

11 beaucoup moins physiologique qu un repas mixte 10. La cinétique du glucose sanguin s en trouve modifiée en conséquence 11. Dans les années 80, un courant d auteurs a ainsi privilégié le repas test pour sa proximité relative avec les conditions habituelles de vie. Cependant, les études pratiquées avec cette méthodologie chez des patients étiquetés «hypoglycémie fonctionnelle» n ont quasiment jamais mis en évidence de baisse de glycémie contemporaine de la survenue des signes cliniques. Il n est pas exclu qu à l inverse de l hyperglycémie provoquée par voie orale, qui fait preuve d une sensibilité exagérée, l épreuve du repas mixte favorise, elle, des apports glucidiques trop équilibrés, prévenant en fait la survenue d une éventuelle hypoglycémie. C est sur cette hypothèse que l équipe de Brun a développé un repas test hyperglucidique (petit déjeuner apportant 75g de glucides), proche des conditions de vie habituelles des patients présentant un syndrome postprandial idiopathique. Il a ainsi étudié une série de 38 patients adressés pour suspicion de syndrome post-prandial idiopathique, comparés avec 43 témoins et une cohorte de 1193 sujets «sains» vus pour bilan de la glycorégulation. Une glycémie basse (<3,3mmol/l) a rarement été mise en évidence chez les contrôles et les sujets sains (2,2 et 1% respectivement) alors qu elle était observée chez 47,3% des «suspects» 12. Cet examen semble pouvoir constituer une alternative éventuelle au gold standard représenté actuellement par l autocontrôle glycémique ambulatoire. La façon la plus appropriée de confronter la valeur de la glycémie avec l occurrence des symptômes, parait être aujourd hui la pratique par le patient de l autocontrôle glycémique, dans ses conditions de vie habituelles. Dans sa série portant sur 28 patients ambulatoires étiquetés «hypoglycémie post-prandiale» et comparés à 17 sujets témoins, Palardy 13, a retrouvé des glycémies capillaires contemporaines de symptômes <3,3mmol/l chez 46% des patients et <2,8 chez 18% d entre eux. Il n a mis en évidence aucune corrélation significative entre le niveau de glycémie et Lefèbvre PJ. Heurs et malheurs de l hyperglycémie provoquée par voie orale. In : Journées Annuelles de Diabétologie de l Hotel-Dieu, Flammarion Médecine Science, Paris, Lefèbvre PJ, Luyckx AS. The breakfast tolerance test: a return to physiology. Diabetes Metab. 1976; 2: Brun JF, Fédou C, Bouix O, et al. Evaluation of a standardized hyperglucidic breakfast test in postprandial reactive hypoglycaemia. Diabetologia. 1995; 38: Palardy J, Havrankova J, Lepage R, et al. Blood glucose measurements during symptomatic episodes in patients with suspected postprandial hypoglycemia. NEJM. 1989; 321(21):

12 12 la survenue de symptômes tels que nausées, tremblements, sensation de faim, céphalées, sueurs, difficultés de concentration ou vertiges. Bien que cette méthode soit actuellement considérée comme la référence en matière de diagnostic, il arrive qu elle ne soit pas en mesure de mettre en corrélation symptômes et niveau de glycémie. Une hypothèse explicative peut résider dans le fait que les mécanismes de contre régulation hormonale sont déjà mis en action lorsque les signes d hypoglycémie sont ressentis par le patient. Le taux de glucose sanguin se trouve donc ainsi en cours de normalisation.

13 Hypoglycémies post-prandiales : des origines très différentes Outre des causes rares et généralement détectées tôt dans la vie, telles que les déficits congénitaux en enzymes du métabolisme des glucides (intolérance héréditaire au fructose, galactosémie) 14, on recense parmi les hypoglycémies post-prandiales : Les hypoglycémies réactionnelles après chirurgie digestive (type gastrectomie, gastroentérostomie, pyloroplastie ou by-pass). L incidence de l hypoglycémie chez ce type de patients varie de 5 à 37% selon les auteurs 15. La chute de la Une donnée récente : hyperplasie des cellules ß («nésidioblastome») de l adulte, en particulier après chirurgie bariatique Dans le cadre des rares hypoglycémies néonatales l hyperplasie diffuse ou focale des cellules ß (anciennement nommée «nésidioblastose») est une entité bien établie et relevant le plus souvent d une cause génétique (mutations des gènes Sur 1 et Kir 6.2). Plus récemment le concept d hyperplasie focale des cellules ß survenant chez l adulte et responsable d hypoglycémie fréquemment post-prandiale a été suggéré sur des données cliniques et histologiques (Service FG, J of Clin Endocrinol Metab 1999 et Thompson GB, Surgery 2000). Ces observations ont initialement été faites en dehors de tout contexte de prédisposition, en particulier génétique. Depuis «l épidémie» d obésité observée ces dernières années aux USA semble avoir eu des effets inattendus dans le domaine des hypoglycémies réactives post-prandiales. En effet, on observe un accroissement important du nombre d interventions de chirurgie digestive pour obésité morbide. En 2005, de nouveau l équipe de Service GJ 16 a publié 6 cas de diagnostic de nésidioblastomes (hyperplasie des cellules ß pancréatiques) déclarés dans les suites d interventions de gastrectomie type bypass (Roux en Y). Les patients présentaient des symptômes post-prandiaux de neuroglycopénie. Les auteurs ont évoqué un lien possible entre la chirurgie et l hyperplasie des cellules pancréatiques endocrines. Ils ont notamment avancé la possibilité d un rôle joué par le Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1), connu pour accroître la masse des cellules ß chez le rongeur via une néocytogénèse et une prolifération cellulaire, et une diminution de l apoptose des îlots chez l être humain. Pour les auteurs, il n est pas exclu que des facteurs trophiques pour les cellules ß aient été mis en jeu après la chirurgie et qu ils aient entraîné une hyperplasie et un hyperfonctionnement subséquent des cellules pancréatiques endocrines. Il sera cependant important avant de considérer l hyperplasie des cellules ß de l adulte comme une entité bien identifiée, que d autres équipes fassent la même observation Virally MJ, Guillausseau PJ. Hypoglycemia in adults. Diabetes & Metabolism. 1999; 25: John Service F. Hypoglycemias. West J Med. 1991; 154: Service GJ, Thompson GB, John Service F, et al. Hyperinsulinemic Hypoglycemia with nesidioblastosis after gastric-bypass surgery. N Engl J Med. 2005; 353:

14 14 glycémie est ici le résultat d une hyperinsulinémie précoce liée à la rapide absorption du glucose, et réalisée via une augmentation de la libération des hormones digestives insulinotropes (sécrétine, entéroglucagon, cholecystokinine, Gastric Inhibitory Peptide). Ce phénomène est à distinguer du Dumping Syndrome, occasionnant des symptômes proches mais qui survient dans l heure qui suit l absorption alimentaire, et n est jamais associé à une hypoglycémie. Les hypoglycémies «pré diabétiques», dont la première description remonte aux années cinquante 17, survenant 4-5h après le repas chez des sujets souvent obèses et à forte ascendance diabétique 18. La symptomatologie y est inconstante, comme l a montré l étude de Faludi 19 qui n a retrouvé de signes d hypoglycémie que chez moins de 5% des patients ayant une glycémie inférieure à 2,78mmol/l (4-5h après une charge orale glucosée). Les patients présenteraient un trouble de la tolérance glucidique se manifestant par un retard de sécrétion d insuline après absorption de glucose. L hyperinsulinisme est fréquent mais inconstant toutefois. Ces entités nosologiques ne font aujourd hui plus beaucoup parler d elles dans le monde de la diabétologie et leur existence même a été remise en cause. 17 Seltzer HS, Fajans SS, Conn JW. Spontaneous hypoglycaemia as an early manifestation of diabetes mellitus. Diabetes 1956; 5: Vialettes B. Sucre, glucides et hypoglycémie réactionnelle. In : Sucre et nutrition. Doin, Paris, 1992, pp Faludi G, Benderski G, Gerber P. Functional hypoglycemia in early latent diabetes. Ann NY Acad Sci. 1968; 148: 868.

15 L insulinome : «LE» diagnostic différentiel L insulinome, à l origine d hypoglycémies «organiques», est un diagnostic à éliminer devant une hypoglycémie, y compris si elle parait de nature «réactive». Il s agit d une tumeur rare du pancréas endocrine, quatre cas par million et par année, maligne dans seulement 5-10% des cas. La triade de Whipple (signes cliniques d hypoglycémie, glycémie basse et résolution des symptômes après administration de glucose) est la pierre angulaire du diagnostic clinique 20. Les signes sont plutôt de nature neuroglucopénique 21 avec communément des épisodes de confusion, des troubles du comportement, voire dans plus de 50 % des cas, des pertes de conscience et des épisodes d amnésie. Enfin un surpoids ou une obésité sont fréquents du fait des prises alimentaires répétées. Un hyperinsulinisme biologique doit être documenté avant de poser le diagnostic d insulinome. La constatation d une glycémie inférieure à 2,47mmol/l associée à une insulinémie non effondrée (supérieure à 5µU/ml avec un dosage classique RIA, sans doute plus bas encore avec les dosages actuels par IRMA) et un peptide C en rapport avec l insulinémie permettent d évoquer fortement un hyperinsulinisme d origine endogène. Dans un certain nombre de cas, la clinique est parlante et un hyperinsulinisme est établi sur un prélèvement réalisé en période de symptômes. Dans d autres situations, près de 50 % des cas, un prélèvement pratiqué le matin, après 12h de jeûne, met en évidence une hypoglycémie. Pour tous les autres cas, l épreuve de jeûne sur reste la clé de voûte du diagnostic d insulinome. Quel risque d erreur devant une «apparente» hypoglycémie réactive post-prandiale? L insulinome peut parfois présenter des difficultés diagnostiques, comme en témoigne ce cas de tumeur pancréatique endocrine ayant pris les traits d une hypoglycémie post-prandiale tardive, chez un patient ayant subi une gastrectomie subtotale 22. Il convient par conséquent de penser à ce diagnostic et de savoir pratiquer une épreuve de jeûne, devant une hypoglycémie réactive post-prandiale sévère et résistante aux mesures thérapeutiques John Service F, Dale AJD, Elveback LR, et al. Insulinoma: clinical and diagnostic features of 60 consecutive cases. Mayo Clin Proc. 1976; 51: Vea H, Jorde R, Sager G, et al. Pre- and postoperative glucose levels for eliciting hypoglycemic response in a patient with insulinoma. Diabetic Med. 1992; 9: Del Sindaco P, Casucci G, Pampanelli S, et al. Late post-prandial hypoglycaemia as the sole presentating feature of secreting pancreatic beta-cell adenoma in a subtotally gastrectomized patient. Eur J Endocrinol. 1997; 136(1):

16 Une physiopathologie partiellement élucidée Sur un plan général, certains auteurs ont mentionné une activité plus importante et une moins bonne estimation des besoins énergétiques comme pouvant être intéressants à considérer dans l'étiologie des symptômes 23. Par ailleurs, différents mécanismes «hormonaux», sous-tendant les hypoglycémies post-prandiales réactives, ont été proposés. Réponse insulinique excessive Cette hypothèse fut déjà proposée dès la première publication de Harris. Bien qu un lien plus évident rapproche hyperinsulinisme et insulinorésistance, des données de la littérature sont venues en appui de 16 Régulation de la glycémie : rappel des données de base Le système neuroendocrinien permet, dans des conditions normales, de maintenir le niveau de la glycémie dans une fourchette étroite (3-9mmol/l) tout au long du nycthémère. L insuline est le pivot du contrôle glycémique, particulièrement pour sa diminution. Ainsi, elle s oppose à la néoglucogenèse hépatique et à la glycogénolyse. Elle favorise la production de glycogène à partir du transport de glucose dans les tissus périphériques. L insulinosécrétion est sous la dépendance de différents facteurs et principalement le niveau de glycémie : lorsque celui-ci chute en dessous de 4,4mmol/l, la sécrétion d insuline est réprimée. A l inverse, le Gastric Inhibitory Peptide (GIP) et le Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1), peptides digestifs produits lors de l alimentation orale, stimulent la libération d insuline post-prandiale. Les hormones de la contre régulation glycémique entrent en jeu lorsque se produit une hypoglycémie (généralement de l ordre de moins de 3,8mmol/l) et s avèrent hyperglycémiantes. L hormone de croissance hypophysaire (GH) abaisse la sensibilité à l insuline et réduit l utilisation périphérique du glucose. Les catécholamines interviennent via une réduction de l utilisation périphérique du glucose et une stimulation de la néoglucogenèse. Elles s opposent par ailleurs à l insulinosécrétion et favorisent la production du glucagon. Celui-ci est un puissant facteur hyperglycémiant stimulant la néoglucogenèse ainsi que la glycogénolyse hépatique. Enfin le cortisol est lui aussi hyperglycémiant par l intermédiaire d une baisse de l utilisation périphérique du glucose et une augmentation de la néoglucogenèse hépatique. Ainsi, l inhibition de l insulinosécrétion et la montée en puissance du glucagon (ou à défaut de l adrénaline) sont les facteurs mis en jeu en priorité pour la prévention et la correction d une éventuelle hypoglycémie. La GH et le cortisol interviennent en «préventif» sur des délais plus longs (12h). 23 Simpson EJ, Holdsworth M, Macdonald I A.. Ambulatory blood glucose measurement, dietary composition and physical activity levels in otherwise healthy women reporting symptoms that they attribute to hypoglycaemia. Br J Nutr. 2006; 95:

17 cette hypothèse explicative. L étude de Luyckx et Lefèbvre 24 sur 47 patients souffrant d hypoglycémie réactionnelle, a rapporté une réponse insulinique exagérée comme déterminant majeur de la survenue de l hypoglycémie. De même, la publication d un cas surprenant d hypoglycémie réactionnelle avec hyperinsulinémie très prononcée (>1000µU/ml) et pour laquelle l explication privilégiée fut une réponse exagérée au Glucagon-Like Peptide (GLP-1) 25. Enfin, le lien entre hyperinsulinisme et hypoglycémie réactionnelle avec signes adrénergiques pourrait aussi passer par un accroissement de la sécrétion des catécholamines et du cortisol lorsque la glycémie baisse 26. Cependant la moitié environ des patients a une réponse insulinique strictement normale 27 Sensibilité accrue à l insuline. Ce cas de figure semble pouvoir refléter 50 à 70 % des hypoglycémies réactionnelles Tamburrano et son équipe ont pratiqué une étude de clamp glycémique chez 16 patients présentant une hypoglycémie réactionnelle. Les auteurs ont mis en évidence une insulinosensibilité augmentée ainsi qu une déficience dans la sécrétion de glucagon. Cette insulinosensibilité anormale, observée chez plus de 50 % des patients étudiés, a aussi été la conclusion de la série de Brun. Par ailleurs, le Glucagon-Like Peptide (GLP-1), connu pour favoriser le stockage du glycogène musculaire (via le métabolisme non-oxydatif du glucose), et dont il a été montré qu il était augmenté chez les sujets souffrant d hypoglycémie réactive, pourrait jouer aussi un rôle dans l accroissement de la sensibilité à l insuline. Déficience des mécanismes de contre régulation glycémique. Dans le cadre des hypoglycémies réactives, les anomalies de la contre régulation glycémique portent essentiellement sur le Luyckx AS, Lefèbvre PJ. Plasma insulin in reactive hypoglycemia. Diabetes. 1971; 20: Owada K, Wasada T, Miyazono Y, et al. Highly increased insulin secretion in a patient with post-prandial hypoglycemia: role of Glucagon-like peptide-1 (7-36) amide. Endocr J. 1995; 42: Davis MR, Mellman M, Shamoon H. Physiologic hyperinsulinemia enhances counterregulatory hormone response to hypoglycaemia in IDDM. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76: Hofeldt FD, Lufkin EG, Hagler L, et al. Are abnormalities in insulinsecretion responsible for reactive hypoglycemia. Diabetes. 1974; 23: Tamburrano G, Leonetti F, Sbraccia P, et al. increased insulinsensitivity in patients with idiopathic reactive hypoglycaemia. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69: Brun JF, Bouix O, Monnier JF, et al. Increased insulinsensitivity and basal insulin effectiveness in post-prandial reactive hypoglycaemia. Acta Diabetologica. 1996; 33:1-6.

18 Le concept de balance homéostatique insulinosensibilité / insulinosécrétion Ce concept, développé par Bergman RN et son équipe 30, postule qu il existe un équilibre entre la sensibilité à l insuline et l insulinosécrétion, de telle sorte que lorsque l insulinosensibilité augmente, l insulinosécrétion diminue et inversement) 31. Ainsi la survenue d une hypoglycémie ferait suite à la rupture de cet équilibre. glucagon, les autres hormones ayant curieusement été peu étudiées. Différentes publications ont évoqué des troubles dans la sécrétion de cette hormone ainsi que des défauts au niveau de la sensibilité du récepteur au glucagon Bergmann RN. Toward physiological understanding of glucose tolerance. Diabetes. 1986; 38: Kahn SE, Prigeon RL, Mc Culloch DK, et al. Quantification of the relationship between insulinsensitivity and b-cell function in human subjects. Diabetes. 1993; 42: Leonetti F, Foniciello M, Iozzo P, et al. Increased non oxydative glucose metabolism in idiopathic reactive hypoglycemia. Metabolism. 1996; 45: Leonetti F, Morviducci L, Giaccari A, et al. Idiopathic reactive hypoglycemia : A role for glucagon? J Endocrinol Invest. 1992; 15: Ahmadpour S, Kabadi UM. Pancreatic -cell function in idiopathic reactive hypoglycemia. Metabolism. 1997; 46:

19 Psychisme et syndrome post-prandial idiopathique : quelle relation? Les débats récurrents qui ont eu lieu au cours des années sur l origine du syndrome post-prandial idiopathique, recouvrant des symptômes non spécifiques et des hypoglycémies postprandiales très inconstamment associées, ont bien évidemment débordé sur une éventuelle composante psychique. Parmi les séries ayant étudié cette composante, celle de Ford chez trente patients, qui s étaient par ailleurs eux-mêmes «diagnostiqués» hypoglycémiques, a retrouvé pour la moitié de l effectif, des troubles d ordre psychiatrique et des traits de personnalité de type hystérique 35. D autres équipes ont évalué les patients sur le plan psychique et ont trouvé des traits concordants comme des scores au test Minnesota Multiphasic Personnality Inventory (MMPI) compatibles avec des troubles hypochondriaques et des traits de personnalité hystérique selon les cas Enfin des auteurs ont avancé un lien entre syndrome post-prandial idiopathique et attaques de panique sans qu il ait été possible de l établir objectivement 39. Hypersensibilité adrénergique + détresse émotionnelle = syndrome post-prandial idiopathique?? Cet item, un peu provocateur, fait en fait référence à une étude française qui s est attachée à évaluer, chez des sujets présentant un tableau en faveur d un syndrome post-prandial idiopathique, l impact d une charge orale de glucose sur les paramètres du système adrénergique et de l homéostasie glucidique, comparativement à des sujets témoins. La série a d autre part quantifié le niveau de détresse émotionnelle des patients, toujours par comparaison aux témoins. Les sujets «malades» ont montré plus de signes de type adrénergique que les témoins alors que leurs glycémies était comparables. Les taux de catécholamines plasmatiques étaient, eux aussi, similaires après une charge orale de glucose posant la question d une éventuelle hypersensibilité de type ß adrénergique chez les sujets avec syndrome post-prandial idiopathique. Enfin l évaluation psychiatrique au moyen du questionnaire SCL-90R (Symptom Check List) a permis de mettre en évidence un niveau de détresse émotionnelle significativement supérieur chez les «malades», avec des scores d anxiété, de somatisation, de dépression et de troubles obsessionnels-compulsifs plus élevés Ford CV, Bray GA, Swerdloff RS. A psychiatric study of patients with diagnosis of hypoglycaemia. Am J Psychiatry. 1976; 133: Anthony D, Dippe S, Hofeldt FD, et al. Personality disorder and reactive hypoglycemia. Diabetes. 1973; 22: Anderson RW, Lev Ran A. Hypoglycemia : the standard and the fiction. Psychosomatics. 1985; 26: Johnson DD, Dorr KE, Swenson WM, et al. Reactive hypoglycemia. JAMA ; 243 : Uhde TW, Vittone BJ, Post RM. Glucose tolerance testing in panic disorder. Am J Psychiatry. 1984; 141:

20 Pour la pratique que retenir? 20 Dans le cadre d un entretien, le Professeur Jérôme Bertherat, endocrinologue à l Hôpital COCHIN à PARIS, a donné son avis sur la conduite pratique à tenir devant un patient se présentant pour des symptômes évocateurs d un syndrome post-prandial idiopathique. Professeur Bertherat, quelle est, selon vous, l attitude la plus cohérente à observer devant un patient présentant des symptômes évocateurs d hypoglycémie post-prandiale? A mon sens, la chose fondamentale à privilégier est tout d abord l interrogatoire. En effet, la nature des symptômes décrits, leur ancienneté, leur évolution au cours du temps constitue déjà une base inestimable pour orienter la démarche diagnostique. On n aura pas la même attitude devant un patient se plaignant de signes purement adrénergiques non spécifiques, que devant des signes de neuroglucopénie avec des troubles de conscience et une diplopie (signe d ailleurs pas toujours évident à identifier par le patient). De même, des symptômes évoluant depuis une quinzaine d années avec des phases de rémission asymptomatique et des «rechutes», ne nous orientera pas sur le même chemin que des signes évoluant de façon constante depuis quelques temps et a fortiori allant en s aggravant. D autre part, une chose est très utile à étudier : c est la courbe de poids du patient ; une prise de poids progressive peut faire évoquer un insulinome (patients mangeant plus souvent) alors qu un poids stable dans le temps est plutôt en faveur de l étiologie «idiopathique». L horaire est aussi un élément important, les symptômes sont-ils uniquement post-prandiaux ou surviennent-ils aussi à jeun ou lors de l effort physique? L horaire uniquement post-prandial est en général rassurant mais ne doit pas faire oublier que certaines étiologies d hypoglycémie, y compris l insulinome, peuvent entraîner des manifestations après les repas. Comment étayer la suspicion de diagnostic? C est en fait très difficile. C est difficile, avant tout, parce que la majorité de patients vus en consultation décrivent des symptômes alors que l on ne documente pas d hypoglycémie concomitante. Une glycémie à jeun basse d emblée peut constituer un élément d orientation vers un substratum «organique» et en cas de doute, des explorations plus complètes voire une épreuve de jeûne seront indiquées. Mettre en évidence une glycémie capillaire non abaissée au moment d un «malaise» ne permettra en tout état de cause que de poser un «non

21 diagnostic» d hypoglycémie. Si elle est juste un peu abaissée, ce résultat ne suffira pas en lui-même à confirmer biologiquement le diagnostic d hypoglycémie. Que faire si on objective une hypoglycémie? Avec une glycémie en dessous de 2,78mmol/l et ce, quel que soit le moment de la journée, il conviendra de chercher une étiologie à l hypoglycémie. On éliminera un insulinome et on n oubliera pas de chercher une origine médicamenteuse (y penser chez les patients âgés poly-médicamentés parfois, de plus, porteurs de tares viscérales). Quelle prise en charge pour ces patients? Chez ces patients qui n ont «rien d objectivable», on commence, en pratique courante par donner des conseils diététiques : fractionnement des repas, choix préférentiel d aliments à index glycémique bas, cela peut paraître paradoxal de prodiguer de tels conseils alors que l on se trouve dans une situation théorique de baisse de glycémie, mais en pratique on procède souvent de cette façon dans la mesure où l on sait que la majorité des patients n a pas de véritable hypoglycémie. Ces conseils peuvent suffire, mais il arrive que l on revoie le patient plusieurs fois et qu il soit nécessaire de modifier la prescription. On peut être amenés à essayer les ß bloquants, pour réduire les symptômes, voire l acarbose sur certains profils pour retarder l absorption digestive des glucides. Ces thérapeutiques peuvent présenter une efficacité relative à court terme, mais le long cours est incertain. Enfin il n est pas rare que des patients nécessitent une psychothérapie de soutien. 21

22 Pour conclure : La prise en charge des patients présentant un syndrome post-prandial idiopathique n est pas une chose aisée. Le diagnostic tout d abord est délicat puisque le principal élément à documenter, l hypoglycémie post-prandiale concomitante des signes cliniques, ne l est quasiment jamais, et que les symptômes sont pour le moins non spécifiques. La thérapeutique n est pas plus facile, dans la mesure où la plupart des mesures prises (diététiques voire médicamenteuses), ont une efficacité souvent limitée, du moins dans le temps. A cet égard, la diabolisation du sucre, via le glucose, ne constitue pas une solution au problème, contrairement à ce qu il parait au premier abord. L étude d hyperglycémie provoquée per os factice a bien montré que le nœud du problème ne résidait pas là. Reste la prise en charge psychologique qui est en mesure parfois d apporter une réponse à un problème qui serait probablement dans ce cas, non métabolique. 22

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24 L hypoglycémie post-prandiale est souvent évoquée dans la vie courante et lors d une consultation médicale. Malgré la banalité apparente de cette symptomatologie dans l esprit de tous, il s agit d un diagnostic, ou plus souvent d une étiquette, floue et mal définie. Cette brochure permettra de replacer les symptômes évocateurs d hypoglycémie post-prandiale parmi les différentes causes d hypoglycémie, et de percevoir les limites de nos connaissances et de la définition finalement très imparfaite de cette situation. Collection Sucre et Santé : 1 Sucres et caries 2 Sucres et régulation pondérale 3 Sucres et mémoire 4 Sucres et activité physique 5 Sucres et diabète 6 Sucres et saveur sucrée 7 Sucre et addiction 8 Sucres et prise alimentaire 9 Sucre et hypoglycémie post prandiale. Mythe ou réalité? CENTRE D ÉTUDES ET DE DOCUMENTATION DU SUCRE (CEDUS) 30, rue de Lübeck, Paris Tél. : cedus@cedus.fr la meilleure source d information sur le sucre et les produits sucrés Rédaction Dr Dumoussaud - Conception Christine Besson Édition 2007 Document destiné aux professionnels