Fruit d un long travail dirigé par l Institut national

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1 Nouvelles recommandations pour les frottis : que doit-on en retenir? New guidelines for pap-smears: take home messages J. Marchetta*, G. Legendre*, E. Hudon*, C. Lefebvre-Lacoeuille*, L. Catala*, P.E. Bouet*, P. Descamps* * Service de gynécologie obstétrique, Pôle femme-mère-enfant, CHU d Angers. Fruit d un long travail dirigé par l Institut national du cancer (INCa) depuis janvier 2014, les nouvelles recommandations professionnelles sur La conduite à tenir devant une femme ayant une cytologie cervico-utérine anormale ont vu le jour en décembre 2016 (publiées officiellement en janvier 2017). Le groupe de travail comportait des anatomopathologistes, des gynécologues et aussi des virologues et des biologistes. Les précédentes recommandations avaient été publiées par l Agence nationale d accréditation et d évaluation en santé (Anaes) en septembre 2002, puis reprises par la Haute Autorité de santé (HAS) en juillet 2010, s inscrivant dans le Plan cancer Les recommandations actuelles, faisant usage des nouveaux systèmes de détection, fournissent aux praticiens de nouveaux arbres décisionnels pratiques. Leurs objectifs sont également d éviter les surinvestigations, les surtraitements, en parti culier les conisations en excès chez des femmes jeunes en âge de procréer ; conisations dont on connaît la morbidité obstétricale. Ces recommandations s inscrivent également dans le Plan cancer (1), dont les objectifs sont de favoriser les diagnostics plus précoces, de faire reculer les inégalités face au cancer du col utérin, et de réduire son incidence. Le but de cet article n est pas de faire une présentation exhaustive de tous les arbres décisionnels qui pourront être consultés sur le site Internet (2), mais de mettre en évidence les aspects positifs de ces recommandations modernes, les points qu elles ont pu faire évoluer par rapport aux recommandations antérieures, mais aussi leurs contraintes, voire leurs défauts. Principes généraux Fréquence des frottis Elle reste identique à celle préconisée par les recommandations de l Anaes de 2002, c est-à-dire qu un frottis doit être effectué à toutes les femmes de 25 à 65 ans, tous les 3 ans, après 2 cytologies normales à 1 an d intervalle. Il est vraiment fondamental d insister sur le respect de l âge du premier frottis, afin d éviter chez la femme jeune la spirale frottis-colpo scopie-biopsietraitement provoquant excès de stress, sur traitement et surcoût, alors qu à 22 ans par exemple, une pathologie de bas grade a 91 % de chance de régresser et de disparaître spontanément en 36 mois (3). Le taux attendu de cytologies anormales est de 3,9 % par an avec un nombre de lésions précancéreuses évalué à femmes par an. Terminologie préconisée C est toujours la terminologie de Bethesda 2001 qui reste en vigueur avec les dénominations ASC -US, ASC-H, LSIL, HSIL, AGC. Il est tenu compte de la modification Bethesda 2014 (4) : l âge à partir duquel la présence de cellules endométriales doit s accompagner d une biopsie de l endomètre est de 45 ans au lieu de 40. Test HPV Bien entendu, un test HPV dit positif ne concerne que la découverte de 1 ou plusieurs HPV à haut risque oncogène. 18 La Lettre du Gynécologue N mai-juin 2017

2 Points forts Les recommandations INCa de 2016 établissent de nouveaux arbres décisionnels à la lumière de tous les outils utiles dans la pathologie du col. La conduite à tenir la plus progressive concerne la grossesse, au cours de laquelle aucune exploration n est recommandée pour les frottis de bas grade ou ASC-US. La réaction en cas de frottis ASC-US devient univoque : réalisation d un test HPV réflexe sur frottis en phase liquide après 30 ans (possibilité du double marquage p16/ki67 avant 30 ans). Le test HPV reste non indiqué dans le triage des frottis de bas grade. Il est utile dans le suivi évolutif. L AGC est simplifiée : test HPV (et biopsie de l endomètre après 45 ans). Quelques nuances manquent toutefois comme le typage de HPV. Mots-clés cervico-utérine Test HPV Frottis ASC-US Grossesse Douze génotypes sont retenus dans le groupe 1, correspondant aux virus ayant la plus forte oncogénicité : 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59. Le HPV 66, qui appartenait antérieurement à ce groupe, a été reclassé dans le groupe 2B et ne doit plus être considéré comme un génotype à haut risque. Elle représente la pierre angulaire de la stratégie diagnostique et de prise en charge des précurseurs du cancer du col (5). Il importe donc que des critères de qualité minimaux soient respectés. En France, une Charte de qualité en colposcopie a été mise au point par une commission issue de plusieurs sociétés savantes : Société française de colpo scopie et de pathologie cervico-vaginale (SFCPCV), Collège national des gynécologues et obstétriciens français (CNGOF), Fédération nationale des collèges de gynécologie médicale (FNCGM), Société française de gynécologie (SFG). Les fondements et les structures de cette charte, à laquelle tout gynécologue peut adhérer, sont consultables sur les sites Internet de ces 4 sociétés. Nous allons proposer ci-dessous une analyse critique de ces recommandations. Rappelons que notre objectif n est pas d exposer tous les arbres décisionnels. Nous convions, en revanche, le lecteur à en prendre connaissance préalablement pour une meilleure participation à cet exposé. Côtés positifs des nouvelles recommandations Certains arbres décisionnels sont simplifiés Grossesse C est surtout dans la prise en charge des frottis pathologiques en début de grossesse que la simplification des recommandations est la plus spectaculaire (signalons que la recommandation HAS de 2010, à savoir que toute femme enceinte doit bénéficier d un frottis au premier trimestre, reste toujours indiquée dans les nouvelles recommandations). En cas de cytologie ASC-US ou LSIL, la simplification des recommandations est telle que l attitude validée est de ne pas faire d exploration du col pendant la gestation, et de ne réaliser une nouvelle cytologie que 2 à 3 mois après l accouchement. L ancienne recommandation de la HAS de 2010 reposant sur un arbre décisionnel complexe variant selon les situations colposcopiques ZT1-2 ou ZT3 est donc balayée. La réalisation d un test HPV n est pas recommandée. Bien sûr, les frottis ASC-H, AGC ou HSIL doivent toujours être explorés par une colposcopie. Cette exploration, si elle est satisfaisante et normale, doit être contrôlée par une nouvelle colposcopie 3 mois après ; si l examen est anormal, une biopsie s impose dont le but exclusif est la recherche d une invasion. Frottis ASC-US Importantes simplifications dans la conduite à tenir. Les 3 bras décisionnels, bien connus depuis les recommandations de la HAS de 2010, sont abolis (il existait en effet la possibilité d effectuer un test HPV, ou une colposcopie immédiate ou une cytologie dans un délai de 6 mois). La colposcopie et la cytologie répétée ne sont plus recommandées en première intention. Seule reste recommandée actuellement la réalisation d un test HPV (test dit réflexe, c est-à-dire effectué systématiquement lorsque le frottis est prélevé en phase liquide, qui devient ainsi la technique qu il convient de privilégier). Il est donc important qu une convention soit établie entre le praticien qui effectue le frottis et le cytologiste auquel il adresse le prélèvement pour que ce test HPV réflexe soit réalisé sans nécessiter un accord au coup par coup (figure 1, p. 20). La négativité du test HPV conduit à la pratique d un contrôle cytologique à 3 ans. En revanche, un test positif oriente vers une colposcopie immédiate avec biopsie en cas d anomalie. Cet arbre décisionnel doit concerner surtout les femmes de plus de 30 ans. Nous verrons qu avant 30 ans, d autres options existent, car C. Bergeron (6) a bien montré la faible valeur discriminante du test HPV pour cette population. Nous approfondirons ultérieurement ce sujet. Keywords Pap-smear Colposcopy HPV Test ASCUS Pregnancy La Lettre du Gynécologue N mai-juin

3 Nouvelles recommandations pour les frottis : que doit-on en retenir? M36 ASC-US initiale après 30 ans Négatif à 3 ans Test HPV* Positif Voir figure 3 pour la prise en charge dans cette situation et cytologies répétées non recommandées en première intention * Par un test réflexe si frottis initial en milieu liquide. Figure 1. Arbre décisionnel devant un frottis ASC-US pour les femmes âgées de plus de 30 ans. Des barrières pertinentes sont posées C est ce qui concerne en particulier le frottis ASC-H. Le test HPV se révélant peu performant en triage dans cette catégorie, puisque sa spécificité n est que de 45 %, il n est pas recommandé, et c est une colposcopie première qui s impose. La conisation diagnostique n est pas recommandée en première intention. La place de la colposcopie est valorisée La réalisation d une colposcopie de qualité reste le fondement des explorations du col utérin lorsque les frottis sont LSIL ou HSIL. Frottis LSIL C est la colposcopie qui est recommandée en première intention et non le test HPV. Positif dans 83 % des frottis de bas grade, ce dernier n a aucune valeur en matière de triage. En revanche, si la colposcopie pour LSIL est normale, il est recommandé d effectuer une cytologie de contrôle ou un test HPV à 12 mois. Ce délai, finalement assez long, signifie qu il faut être capable d affirmer qu une colposcopie est normale, ce qui impose une forte exigence de qualité pour le colposcopiste. Faire une colposcopie pour un bas grade est un moment volontiers pathétique pour le colposcopiste qui, souvent, n a pas la bouée de sauvetage de la conisation diagnostique, s agissant fréquemment de femmes jeunes nulli- ou pauci pares. Le bas grade est de ce fait souvent plus difficile à gérer en colposcopie que le haut grade, d autant que de nombreux auteurs reconnaissent qu il y a 18 % de lésions de haut grade parmi les frottis de bas grade. Il convient donc d être absolument certain qu il ne s agit que d un bas grade. Frottis HSIL Il est recommandé une colposcopie obligée. La colposcopie est ici encore la pierre angulaire de l arbre décisionnel et les signes de gravité doivent être parfaitement connus du colposcopiste. Il est inutile et dangereux de refaire un second frottis. Si la colposcopie est non satisfaisante ou ZT3, une conisation diagnostique est autorisée, en tenant compte toutefois de l âge de la patiente et de ses projets obstétricaux. La place du test HPV est renforcée En cas de frottis ASC-US Le test HPV réflexe devient, comme nous venons de le voir, la seule et unique recommandation en première intention. De plus, soulignons qu en cas de négativité, un contrôle cytologique n est indiqué qu après un délai de 3 ans. Cette notion donne au test HPV une valeur prédictive négative très puissante concernant le risque de pathologie néo plasique intraépithéliale sur le col. En cas de frottis LSIL Le test HPV a trouvé droit de cité dans la démarche secondaire pour gérer les bas grades. En effet, le test HPV n est pas indiqué en première intention, la colposcopie étant la seule indication. Le test HPV est effectué après un délai de 1 an dans le cas où la colposcopie initiale est normale et satisfaisante. Il s agit d une évolution et d un progrès importants par rapport aux précédentes recommandations, dans lesquelles le test HPV était fantomatique. En s intégrant dans la gestion secondaire des bas grades persistants, il permet de cibler la population la plus à risque de progression puisque la puissance oncogène des différents génotypes de HPV est maintenant bien connue (cf. Génotypage de HPV ). On y verra un grand intérêt dans le suivi des bas grades, en particulier chez les femmes jeunes et nulligestes pour lesquelles les recommandations précisent dans la rubrique des indications thérapeutiques : Un traitement sera proposé uniquement en cas de persistance de la pathologie de bas grade supérieure à 24 mois. 20 La Lettre du Gynécologue N mai-juin 2017

4 Le frottis AGC Le test HPV est recommandé en première intention, ce qui est encore dans ce contexte une importante innovation de la nouvelle recommandation. Parallèlement et en plus du test HPV, une exploration utéroannexielle (échographie + biopsie d endomètre) est indiquée si la patiente est âgée de plus de 45 ans. Certains points attirent des remarques Des tests particuliers Dans le frottis ASC-US par exemple, et concernant les patientes de moins de 30 ans, plutôt que la réalisation d un test HPV, les recommandations proposent d effectuer un double immunomarquage p16/ki67, lorsque le frottis initial a été effectué en milieu liquide. Cette proposition peut paraître complexe techniquement, alors qu elle ne concerne qu une population en fait restreinte (jeunes femmes entre 25 âge du premier frottis et 30 ans). Pourtant, cette attitude ne manque pas de fondement objectif (7). Nombreuses publications (8) mettent en évidence la très forte prévalence du HPV avant 30 ans (figure 2). En cas de frottis ASC-US, J. Musa (9) retrouve 61,2 % de tests positifs avant 30 ans contre 22,4 % après. Cela impacte très défavorablement la sensibilité du test HPV en triage ainsi que sa spécificité diagnostique avant 30 ans. En effet, l objectif de sélectionner une population à risque n est pas atteint si le nombre de patientes HPV+ est trop important. En revanche, la technique p16/ki67 permet la sélection d une population susceptible de présenter des lésions transformantes, donc véritablement précancéreuses. La proposition des nouvelles recommandations est donc, en cas de frottis ASC-US, de poser une indication absolue de test HPV après 30 ans, mais de recourir à un outil beaucoup plus pertinent avant 30 ans : le double immunomarquage p16/ki67 (figure 3). Prévalence spécifique selon le type de HPV (%) HPV16 HPV31 HPV18 HPV Âge Figure 2. Prévalence entre les types de HPV et l âge chez les femmes ayant une cytologie normale ( cas). ASC-US initiale avant 30 ans Option* et cytologies répétées non recommandées en première intention Test HPV** Double immunomarquage p16/ki67 réflexe Négatif Positif Positif Négatif M12 M36 à 3 ans Voir figure 6 pour la prise en charge dans cette situation à 12 mois * Possible uniquement si frottis initial en milieu liquide. ** Par test réflexe si frottis initial en milieu liquide. Figure 3. Arbre décisionnel devant un frottis ASC-US pour les femmes âgées de moins de 30 ans. La Lettre du Gynécologue N mai-juin

5 Nouvelles recommandations pour les frottis : que doit-on en retenir? Taux d incidence cumulée de CIN3 (%) Groupe 1 HPV à haut risque 16, 15,31, 33, 35, 45, 52 et 58 Groupes de HPV Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 ou HPV * Femmes < 30 ans. HPV16+ HPV18+/HPV16 HPV+/HPV16/18 HPV Si ce double immunomarquage est négatif, une cytologie pourra être effectuée à 12 mois alors qu en cas de positivité, la colposcopie s impose. Génotypage HPV 4, ,5 Durée de suivi (mois) Figure 4. Incidence de survenue de lésions de grade CIN3 sur une période de 10 ans selon le type de HPV : prédominance des HPV 16 et 18. Trois groupes de HPV Groupe 2 HPV à haut risque 39, 51, 56, 59 et 68 Probabilité de progression sur 5 ans (%) 20,5 (*16,9) 6,0 (*0) 1,7 (*0) Groupe 3 HPV à bas risque Probabilité de régression sur 2 ans (%) Figure 5. Probabilité de progression ou de régression des lésions de grade CIN2 selon les types de HPV et l âge. 51,6 68,7 77,4 Les nouvelles recommandations n introduisent pas la notion de relativité des différents types de HPV et ne relativisent pas en fonction du génotype. Il existe pourtant une très importante disparité de la puissance oncogène des différents HPV. Le HPV 16 est assurément le génotype le plus péjoratif, ainsi d ailleurs que le HPV 18. Le schéma de Khan (figure 4) montre une différentielle extrêmement importante dans la survenue des CIN3 sur 10 ans entre ces 2 types de HPV et les autres génotypes (10). Dans l étude de K. Matsumoto (11), dans laquelle les génotypes sont connus et groupés en 3 catégories (figure 5), le groupe 1 comportant les HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 et 58 apparaît de valeur pronostique beaucoup plus péjorative que les autres types de HPV, aussi bien pour la probabilité de progression sur 5 ans que pour la probabilité de régression sur 2 ans. Avant 30 ans, les patientes infectées par les HPV du groupe 1 ont un risque de progression des lésions de 17 % sur 5 ans, alors que ce risque est nul pour le groupe 2 (39, 51, 56, 59, 68) et, bien évidemment, pour le groupe 3 à bas risque oncogène. Des délais de contrôle paraissant longs On constate, dans le cadre d un frottis ASC-US, qu en cas de négativité du test HPV, la réalisation d un contrôle cytologique est proposée à 3 ans. Il n est pas évident que l on parvienne à faire respecter ce long délai par l ensemble des praticiens, et les patientes seront peut-être elles-mêmes les premières demandeuses d un contrôle plus précoce. Même constat et même réflexion concernant le frottis LSIL : si la colposcopie est normale et satisfaisante, un contrôle par test HPV ou cytologie doit être fait à 12 mois. Pour que ce délai soit acceptable, il convient que le colposcopiste soit absolument certain que son exploration colposcopique est normale, ce qui oriente vers les objectifs de la Charte de qualité en colposcopie. Les recommandations ne précisent pas la conduite à tenir si la colposcopie n est pas satisfaisante. On remarque également que si le test HPV de contrôle à 1 an est négatif, la prochaine étape est de faire une cytologie à 3 ans (figure 6)! Concernant le traitement des CIN1, celui-ci sera uniquement proposé en cas de persistance d une lésion histologique de bas grade supérieure à 24 mois. Il faudra fortement motiver les praticiens pour respecter cette recommandation! Conclusion Dans leur ensemble, les nouvelles recommandations INCa de 2016 ont apporté des avantages importants aux conduites à tenir en cas de cytologie cervicoutérine anormale. 22 La Lettre du Gynécologue N mai-juin 2017

6 LSIL initiale après colposcopie M12 normale et satisfaisante Test HPV ou cytologie à 12 mois Lésion histologique Prise en charge selon recommandations HPV normale HPV + ou cytologie anormale à 3 ans à 12 mois Figure 6. Arbre décisionnel en cas de frottis LSIL : délais selon la colposcopie et selon le test HPV. On remarquera en particulier la forte simplification des conduites à tenir en cas de grossesse (en particulier les frottis ASC-US et ceux de bas grade qui ne déclencheront plus aucune exploration cervicale pendant la gestation). Ces recommandations ont également l énorme mérite de mettre à leur juste place un certain nombre de moyens d exploration tels que le test HPV, dont l utilisation est bien pondérée surtout dans les situations de bas grade, la valeur de la colposcopie qui retrouve ses lettres de noblesse, certaines innovations comme le double immunomarquage p16/ki67. Références bibliographiques Certaines situations restent toutefois délicates, notamment en ce qui concerne les délais de contrôle proposés dans des cas comme l ASC-US qui peuvent paraître très (pour ne pas dire trop ) longs, ou encore la nécessité d apporter certaines nuances dans les conduites à tenir avec une utilisation du génotypage des HPV. Concernant le test HPV, il est bon de rappeler qu il s agit d un marqueur de risque potentiel et non d un marqueur de réalité lésionnelle. Cela n est pas toujours simple à expliquer aux patientes car il faudra faire comprendre qu un frottis ASC-US n est pas certain d être anormal et que la positivité du test HPV ne veut pas dire qu elles ont quelque chose! Les auteurs n ont pas précisé leurs éventuels liens d intérêts. 1. Consultable sur le site Internet de l INCa : Plan-cancer/Plan-cancer priorites-et-objectifs 2. Consultables sur 3. Moscicki AB, Shiboski S, Hills NK et al. Regression of lowgrade squamous intra-epithelial lesions in young women. Lancet 2004;364(9446): Nayar R, Wilbur DC. The pap test and Bethesda The reports of my demise have been greatly exaggerated (after a quotation from Mark Twain). Acta Cytologica 2015;59(2): Mitchell MF, Schottenfeld D, Tortolero-Luna G et al. Colposcopy for the diagnosis of squamous intra epithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;91(4): Bergeron C, Cas F, Fagnani F. Évaluation du test de détection des papillomavirus humains en milieu liquide Cyto-screen après diagnostic d atypies des cellules malpighiennes de signification indéterminée. Effet de l âge. Gynecol Obstet Fertil 2006;34(4): Bergeron C, Ikenberg H, Sideri M et al. Prospective evaluation of p16/ki-67 dual-stained cytology for managing women with abnormal cytology. Papanicolaou cytology: PALMS study results. Cancer Cytopathol 2015;123(6): Coupé VM, Berkhof J, Bulkmans NW et al. Age-dependent prevalence of 14 high-risk HPV types in the Netherlands: implications for prophylactic vaccination and screening. Br J Cancer 2008;98(3): Musa J, Taiwo B, Goldsmith S et al. Predictors of atypical squamous cell of undetermined significance cervical cytology with high-risk human papillomavirus genotypes. Arch Gynecol Obstet 2011;283(2): Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 2005;97(14): Matsumoto K, Oki A, Furuta R et al. Predicting the progression of cervical precursor lesions by HPV genotyping: a prospective cohort study. Int J Cancer 2011;128(12): La Lettre du Gynécologue N mai-juin