CHAPITRE 5 STRATEGIE DE PRISE EN CHARGE DES DOULEURS D ORIGINE CANCEREUSE

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1 CHAPITRE 5 STRATEGIE DE PRISE EN CHARGE DES DOULEURS D ORIGINE CANCEREUSE Nathalie Cantagrel, Jean-Christophe Sol Plan du chapitre 1. Epidémiologie 2. Physiopathologie de la douleur cancéreuse 2.1.La douleur nociceptive 2.2 La douleur neuropathique 2.3 La douleur idiopathique 2.4 La douleur et l inconfort liés aux soins 2.5 Les accès douloureux paroxystiques 3. Syndromes douloureux (SD) liés au cancer 3.1 La douleur osseuse 3.2 Les SD liés à des lésions nerveuses néoplasiques 3.3 Les douleurs d origines viscérales 4. Syndromes douloureux liés aux traitements du cancer 4.1 Les neuropathies post-chimiothérapiques 4.2 Les complications de la radiothérapie 4.3 Les douleurs post-chirurgicales 5. Les traitements anticancéreux dans la prise en charge de la douleur 5.1 La chirurgie oncologique 5.2 Oncologie radiothérapique 5.3 Oncologie médicale : les traitements médicaux spécifiques 6. Stratégies thérapeutiques générales 6.1 Principes généraux 6.2 Les coantalgiques 6.3 La rotation des opioïdes 6.4 Les voies alternatives d administration de la morphine orale 6.5 Méthodes relevant d équipes spécialisées

2 1- EPIDEMIOLOGIE Chaque année 5 millions de personnes meurent d un cancer à travers le monde et 7 millions de nouveaux cas sont diagnostiqués. En France nouveaux cas ont été portés en 2000, ce qui représente décès par an et personnes qui vivent actuellement avec un cancer. La prévalence de la douleur au moment du diagnostic et au début du traitement est de 50 %, celle-ci va aller en augmentant au décours de la maladie pour atteindre 75 % en fin de vie. En moyenne près de 80 % des patients cancéreux en évolution présentent des douleurs intenses, en majorité liées directement au cancer avec souvent plusieurs localisations douloureuses. La douleur est souvent liée à la maladie cancéreuse. Elle peut la révéler, apparaître au cours de son évolution comme signe d une récidive locale ou d une métastase ou survenir pendant ou après une procédure thérapeutique ou diagnostique. Un traitement antalgique bien conduit permet le maintien d une vie relationnelle de qualité. La survenue d une douleur chez un patient cancéreux doit entraîner une réponse rapide et adaptée. Cela nécessite une bonne évaluation initiale et une connaissance des médicaments et techniques disponibles de nos jours. Les douleurs en cancérologie sont le plus souvent chroniques et instables. Elles peuvent se présenter sous différentes formes : douleurs par excès de nociception, douleurs neuropathiques ou mixtes le plus souvent. La connaissance sémiologique permettant de reconnaître le mécanisme physiopathologique de la douleur est un élément fondamental de la stratégie antalgique. 2- PHYSIOPATHOLOGIE DE LA DOULEUR CANCEREUSE Trois facteurs principaux contribuent à la pathogénèse de la douleur chez le patient douloureux : la nociception, des mécanismes neuropathiques, des processus psychologiques. A ces facteurs s ajoutent des causes quotidiennes de majoration des douleurs comme peuvent l être certain soins ou situations (mise sur brancard, fauteuil, toilette ) qui peuvent facilement être pris en charge. A la douleur de fond continue présente chez le patient cancéreux s y associent fréquemment des douleur aiguës intercurrentes La douleur nociceptive La douleur nociceptive somatique est décrite comme aiguë, continue, pulsatile ou comme une pression. La douleur nociceptive viscérale est plutôt mal localisée, avec la sensation d être rongé ou tenaillé lorsqu un viscère creux est atteint, ou bien continue, ou fulgurante si elle est due à une lésion capsulaire ou mésentérique. La douleur nociceptive réagit bien aux traitements morphiniques et non-morphiniques ou bien aux techniques anesthésiques La douleur neuropathique Elle résulte d un fonctionnement anormal du système somatosensoriel central ou périphérique. Elle est le plus souvent en rapport avec des lésions de nerfs périphériques, secondaires à la tumeur, à une intervention chirurgicale, à une chimiothérapie ou une radiothérapie. Le diagnostic repose sur la découverte d anomalies neurologiques et de manifestations sensorielles comme des dysesthésies (sensation anormale et désagréable, spontanée ou provoquée), une allodynie (douleur causée par un stimulus qui n entraîne normalement pas de douleur) ou une hyperalgésie (réponse exagérée à une stimulation normalement douloureuse). La topographie de ces symptômes correspond à une distribution compatible avec une systématisation périphérique ou centrale.

3 Ce sont des douleurs qui répondent mal aux opiacés, elles sont surtout sensibles aux coantalgiques et sont traitées essentiellement par les antiépileptiques et les antidépresseurs La douleur idiopathique Il s agit d un symptôme qui ne s explique par aucune pathologie organique. Une évaluation psychologique peut être utile si les symptômes psychologiques et comportementaux semblent jouer un rôle important. C est avec prudence qu il faut parler de troubles idiopathiques chez le cancéreux car leur douleur a presque toujours un lien avec la pathologie organique sous-jacente La douleur et l inconfort liés aux soins Les douleurs engendrées par les soins comme celles résultant de gestes à visée diagnostique ou thérapeutique doivent être détectées, évaluées, anticipées et traitées. Des gestes répétés, souvent jugés anodins par les soignants, peuvent être source de douleur et donc des facteurs d épuisement pour le malade. Réitérer ces gestes, souvent sans aucune précaution, est délétère autant chez l enfant que chez l adulte car facteurs de stress qui favorisent épuisement, troubles psychologiques (anxiété, dépression) et souffrance. Il est donc important de ne pas négliger l angoisse et la douleur qu ils peuvent engendrer. Ainsi, les ponctions lombaires, les ponctions osseuses (aspiration et biopsie), les ponctions artérielles radiales pour les mesures des gaz du sang et les ponctions veineuses chez l adulte et chez l enfant atteints d un cancer font l objet de Standards d Options et de Recommandations Les accès douloureux paroxystiques La stratégie thérapeutique doit prendre en compte l instabilité des douleurs et notamment la présence d accès douloureux paroxystiques (ADP) qui existent selon les enquêtes chez 50 à 89 % des patients atteints de cancer. Ces ADP correspondent à des douleurs plus ou moins sévères qui se manifestent sur un fond douloureux contrôlé. Ils surviennent en quelques secondes ou minutes et durent en moyenne 15 minutes bien que chez certains patients ils puissent persister plusieurs heures. Le nombre d ADP est en général de 4 par jour. Ils sont souvent déclenchés par les mobilisations. Leur localisation est souvent similaire à celle des douleurs de fond. Il est important dans l évaluation de la douleur du patient cancéreux de savoir rattacher le symptôme à l évolution de la maladie elle-même (85 à 92 % des cas), aux thérapeutiques employées (20 % des cas) ou parfois rechercher une autre étiologie que le cancer lui-même. 3- SYNDROMES DOULOUREUX LIES AU CANCER L ensemble des syndromes douloureux les plus fréquents provoqués par une atteinte tumorale directe est donné dans le tableau 1. Les métastases osseuses, nerveuses et viscérales sont les sites les plus souvent associés à une douleur chronique en rapport avec un cancer La douleur osseuse Elle est la source de douleur cancéreuse la plus fréquente. Des métastases osseuses se manifestent chez 30 à 70 % des cancéreux. Les cancers les plus souvent métastatiques à l os sont : le poumon, la prostate et le sein (80 % des métastases osseuses). Il existe aussi des douleurs osseuses par envahissement loco-régional (extension sacrée du cancer du colon, envahissement des côtes par néoplasies pulmonaires). Les douleurs représentent le mode de révélation le plus fréquent des métastases osseuses ; à côté de l atteinte neurologique, la fracture pathologique, la tuméfaction osseuse ou de plus en plus rarement de l hypercalcémie. Vingt-cinq pour cent des métastases osseuses sont asymptomatiques. La douleur osseuse est normalement située dans une zone correspondant à la lésion sous-jacente, mais elle peut aussi être projetée (la douleur au niveau du genou révélatrice d une localisation à la hanche). La douleur osseuse est sourde, continue et profonde : elle peut être permanente mais elle est souvent aggravée par le mouvement et par certaines postures. La douleur due

4 aux métastases vertébrales, avec ou sans compression de la moelle épinière épidurale, est aggravée en position allongée et calmée en position assise. On note une sensibilité particulière au niveau de la colonne vertébrale associée à des contractures musculaires de la région atteinte Les syndromes douloureux liés à des lésions nerveuses néoplasiques Les neuropathies périphériques sont fréquentes chez les patients cancéreux (Tableau 2). Leur incidence varie en fonction de la nature du cancer et des critères diagnostiques utilisés, pouvant atteindre 100 % dans les cancers du poumon à un stade avancé. L analyse d une neuropathie périphérique (NP) chez un patient cancéreux doit prendre en compte plusieurs paramètres : - la nature du cancer primitif, son siège et son extension locale et systémique - les traitements reçus ou en cours - les données du bilan neurologique et la nature évolutive des symptômes. Une cause métastatique doit être systématiquement éliminée avant de considérer les causes non métastatiques. Les patients cancéreux peuvent aussi développer des NP qui n ont aucun rapport avec le cancer (diabète, alcool, etc..) Tableau 2 : principales causes des neuropathies liées au cancer Neuropathies périphériques au cours des cancers : Métastatiques Compression ou infiltration des nerfs crâniens, des nerfs périphériques et des plexus Méningites carcinomateuses Métastases hématogènes Non métastatiques Syndromes paranéoplasiques Complications iatrogènes (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) Désordres métaboliques et/ou carentiels Complications vasculaires Lorsqu une tumeur solide entraîne une NP, un mécanisme de compression chronique du nerf est le plus souvent en cause plus rarement une infiltration des nerfs par extension de cancers locaux. Cette compression induit alors en fonction de la localisation, des névralgies, des plexopathies ou des radiculopathies. Les plexopathies les plus fréquentes sont brachiales et lombosacrées. La douleur est la manifestation inaugurale dans plus de 75 % des cas. Sa description est souvent imprécise, impossible à décrire en termes de territoire nerveux. Elle siège habituellement dans l épaule ou dans l aisselle irradiant dans le cou et la face interne du bras pour le plexus brachial. Typiquement, elle est unilatérale et de siège proximal dans la région lombaire, le pelvis, la hanche ou la fesse. Elle s aggrave en position allongée et est partiellement soulagée par la flexion de la cuisse dans le plexus lombosacré. Les méningites carcinomateuses (MC) sont dues au développement multifocal ou diffus de cellules métastatiques dans les espaces sous-arachnoïdiens. L atteinte du SNP est due à une infiltration, à une compression des racines ou à une sécrétion de facteurs neurotoxiques par les cellules tumorales, elle s associe souvent à des signes centraux. Les cancers les plus souvent incriminés sont : les mélanomes, les cancers du sein et du poumon, les leucémies et les lymphomes. Le terme de syndrome neurologique paranéoplasique désigne un ensemble de troubles neurologiques associés à un cancer et dont la cause est inconnue. Ils sont rares et préférentiellement associés au cancer du poumon (52 % des cas) Les douleurs d origines viscérales L infiltration viscérale est la deuxième source de douleur chez le cancéreux. Ces syndromes sont souvent provoqués par des tumeurs situées sur les cavités thoraciques, abdominales ou pelviennes. Ils peuvent entraîner des douleurs oesophagiennes, des gastralgies, des hépatalgies. L augmentation de la taille du foie entraînerait une douleur du fait de la distension de la capsule de Glisson. Il s agit d une douleur sourde et profonde localisée dans l hypochondre droit et dans le flanc, qui se projette, du même coté, vers l omoplate, l épaule et le cou. Un saignement ou une chimio-embolisation à visée thérapeutique peuvent engendrer des exacerbations aiguës. La douleur d origine viscérale peut être provoquée par

5 l infiltration directe des nerfs pancréatiques afférents, l obstruction des voies pancréatiques responsables d une pancréatite, une occlusion biliaire ou une infiltration duodénale susceptible de réaliser une occlusion intestinale complète ou partielle. Les douleurs du pancréas sont décrites par 67 % des patients comme des douleurs diffuses de l abdomen. L alimentation exacerbe en général cette douleur qui peut aussi irradier vers le dos. L occlusion intestinale est l évolution souvent terminale de nombreuses tumeurs, surtout les cancers abdominaux et pelviens. Elle peut se voir jusque dans 25 % des cancers de l ovaire et dans 15 à 20 % des tumeurs colorectales. La douleur ressemble souvent à une colique, mais peut aussi être constante du fait de la distension de l intestin ou présenter un aspect sourd et continu lorsqu elle est associée à une carcinose péritonéale. 4- SYNDROMES DOULOUREUX LIES AUX TRAITEMENTS DU CANCER Quelle que soit la proposition thérapeutique, il existe toujours un risque de voir se développer des douleurs induites, iatrogènes (dans 19 à 25 % des cas) indépendamment de l évolution de la maladie cancéreuse elle-même. Aux Etats-Unis le nombre de survivants du cancer a été multiplié par 3 sur les trente dernières années, concernant près de 10 millions de personnes. Prolonger la durée de vie sans tenir compte de la qualité de celle-ci serait actuellement une aberration. Il est donc indispensable de prendre en charge précocement les douleurs puisque l on sait que l un des facteurs de chronicisation de la douleur est l intensité et la durée du syndrome douloureux initial. Les douleurs induites par les traitements qui visent à guérir le patient peuvent être source de douleurs qui risquent de durer toute la vie restante du patient. Elles vont alors amputer sa qualité, limitant ses possibilités de réinsertion sociale et professionnelle. Bien les connaître pour pouvoir les identifier tôt afin de les prévenir ou tout au moins les prendre en charge précocement est donc une nécessité. Les principales douleurs induites sont liées au traitement chirurgical, chimiothérapique ou radiothérapique Les neuropathies post-chimiothérapiques Les NP sont une complication fréquente de la chimiothérapie, avec une prévalence estimée entre 4 et 76 %. L association concomitante de plusieurs agents neurotoxiques, ou la réalisation dans le même temps de radiothérapie va augmenter le taux de prévalence. La préexistence de lésions nerveuses dues à un diabète, un alcoolisme ou un syndrome paranéoplasique peut aussi favoriser la survenue d une NP. Principaux agents chimiothérapiques susceptibles de se compliquer de neuropathies périphériques. Agents incidence Présentation Alcaloïdes Vincristine Vinblastine Vindésine Paclitaxel Docétaxel Podophyllotoxine VM-26 et VP-16 Antimétabolites Ara-C 5-azacytidine Alkylant Cisplatine PNSM dysautonomie PNSM PNSM PNS PNS PNSM PNSM PNM PNS Surdité Dysautonomie Neuropathie optique PNSM PNS Procarbazine hexaméthylmélanine Autres agents Suramine PRN

6 Nitromidazole Interféron Interleukine-2 cyclosporine Incidence : rare ; fréquent PNSM : polyneuropathie sensitivomotrice ; PNS : polyneuropathie sensitive ; PNM : polyneuropathie motrice ; PRN : polyradiculonévrite. PNS PNSM Plexopathie brachiale PRN Ces neuropathies sont sensorielles (et parfois motrices), doses dépendantes ce qui limite donc la poursuite de ce type de thérapeutique. Elles sont symétriques, siègent essentiellement au niveau des pieds et des mains. Elles entraînent des brûlures intenses, des paresthésies dans 50 % des cas. A l examen clinique, on retrouve fréquemment une allodynie ou une hyperesthésie (sensibilité exagérée à une stimulation). Classiquement, on oppose les formes aiguës qui sont réversibles en quelques jours (Vincaalcaloïdes, Oxalyplatine ) aux formes cumulées non réversibles qui sont les plus fréquentes dans l atteinte neuropathique périphérique (Cisplatine, taxanes). Dès l apparition des premiers signes d atteinte neurologique il faudra discuter de l espacement des chimiothérapies, de la diminution des posologies voire de l arrêt définitif de la molécule incriminée Les complications de la radiothérapie Les effets toxiques de la radiothérapie sont divisés en précoces et tardifs. Les effets aigus ou précoces incluent : les nausées, les réactions cutanées, la diarrhée et la neutropénie. Les effets tardifs incluant la fibrose post-radique, les dommages nerveux et les cancers secondaires apparaissent longtemps après la radiothérapie. Les symptômes peuvent apparaître entre 6 mois et 20 ans après la fin des rayons, avec une majorité de patients qui présentent des douleurs à 3 ans. Une atteinte précoce du plexus brachial survient en moyenne 4 mois après la radiothérapie des régions sus claviculaires, infraclaviculaires ou axillaires, le plus souvent pour un cancer du sein, des poumons, ou une maladie de Hodgkin. Elle se manifeste par des paresthésies, associées parfois à des douleurs et à un déficit moteur de distribution de C6 à D1. L évolution est en général favorable et spontanée en quelques mois. Les atteintes tardives des plexus brachiaux apparaissent pour une dose totale supérieure à 60 gray et un fractionnement supérieur à 2 Gy. La plexopathie brachiale se manifeste en moyenne 40 mois après le traitement par des paresthésies, une hypoesthésie et un déficit moteur, souvent associé à un lymphoedème et à une induration palpable dans la fosse supraclaviculaire. L évolution se fait vers une stabilisation ou une aggravation. Le diagnostic différentiel est celui d une infiltration tumorale. La plexopathie lombosacrée complique l irradiation des cancers de l utérus, des ovaires, des testicules, du rectum ou des lymphomes. Elle est moins fréquente que la plexopathie brachiale. Précoce, elle se manifeste par des paresthésies transitoires des membres inférieurs. Tardive, elle se traduit par une perte progressive de la force musculaire d un ou des deux membres inférieurs, non douloureuse associée à un déficit sensitif au second plan. Conséquences délétères de la radiothérapie Lésion élective des fibres MYELINISEES Douleur neuropathiques Hypoesthésie / Anesthésie Allodynie Troubles moteurs distaux tardifs Syndromes associés dus à l irradiation Lymphoedème Algodystrophie Ostéoporose Radionécrose Toute modification dans l évolution et/ou la tonalité de ces douleurs, doit faire envisager la possibilité de rechute. Il faut donc envisager la possibilité d une récidive tumorale, de métastases ou de tumeurs des gaines (tumeurs neurogéniques radio induites) qui se caractérisent par des douleurs à type de brûlure radiculaire et qui peuvent survenir jusqu à 40 ans après l irradiation.

7 4.3. Les douleurs post-chirurgicales N importe quelle chirurgie peut entraîner des douleurs chroniques. Les facteurs favorisant la survenue de douleurs chroniques sont : l intensité de la douleur en préopératoire, le nombre de chirurgie, la fragilité psychologique, les lésions nerveuses et l association précoce à de la chimiothérapie ou de la radiothérapie. Incidence des douleurs chroniques post-chirurgicales Type de chirurgie Incidence de douleur chronique Amputation de la jambe % Thoracotomie % mastectomie % Il s agit de douleurs consécutives à la chirurgie du cancer, elles sont dues à des lésions nerveuses. On peut aussi retrouver des douleurs fantômes après amputation d un sein ou d un membre. L explication la plus communément admise du syndrome douloureux post-mastectomie (SDPM) est une atteinte du deuxième nerf intercostobrachial lors de la chirurgie mammaire avec curage axillaire. Cela se traduit par une hypoesthésie de la base de l aisselle et de la partie supérieure de la face interne du bras. Une paralysie du nerf grand dentelé s observe dans 5 à 10 % des cas après mastectomie radicale. Les douleurs post-thoracotomies apparaissent au décours de l intervention et se manifestent par des dysesthésies de type brûlure le long de la cicatrice opératoire. 5- LES TRAITEMENTS ANTICANCEREUX DANS LA PRISE EN CHARGE DE LA DOULEUR Les traitements spécifiques visent à détruirent les cellules tumorales et à réduire la cause des douleurs directement dues au cancer. Dans une étude portant sur 1423 malades cancéreux présentant des douleurs depuis plus de deux semaines, une réponse partielle ou totale des douleurs par des traitements spécifiques a été rapportée pour 75 % d entre eux. Le choix d une technique et l intérêt de sa réalisation dans l évolution de la maladie se décident lors des réunions pluridisciplinaires de concertation La chirurgie oncologique La chirurgie dans le but de soulager le patient va concerner essentiellement : - la chirurgie d exérèse tumorale lors de douleurs par tumeur primitive, en particulier les sarcomes osseux et des parties molles : par métastases cutanées ou ganglionnaires compressives et/ou surinfectées ; par tumeur primitive ou métastases cérébrales ; par métastases hépatiques accessibles à une hépatectomie partielle, - la chirurgie de consolidation osseuse lors de douleurs par métastases vertébrales et des os longs, - la chirurgie de dérivation des organes creux lors de douleurs d un organe creux par irritation au siège de la tumeur ou par sténose Oncologie radiothérapique On dispose actuellement de plusieurs méthodes d irradiation à visée antalgique : - la radiothérapie externe (RTE) ou transcutanée où la source d irradiation est à l extérieur du patient. Elle bloque l évolution tumorale dans le secteur irradié, elle agit sur les infiltrations inflammatoires des métastases compressives ou algogènes. Le mécanisme antalgique est mal élucidé mais l efficacité de ce traitement se traduit par une diminution de la douleur de 60 à 90 %. La réponse peut apparaître dès la 48 ème heure et pour des doses de 4 Gy. En cas de localisations multiples ou étendues, on a recours à l irradiation hemicorporelle avec 73 à 83 % de réponse avec une seule fraction de 6 Gy. Mais la toxicité est fréquente (60 %) entraînant nausées, vomissements, diarrhées, pneumopathies et dans 10 % des cas une myelosuppression significative. - la radiothérapie métabolique (RTM) repose sur l utilisation d un vecteur qui transporte des radio isotopes émetteurs de rayonnements bêta avec une spécificité de

8 reconnaissance pour une cible tumorale spécifique. Les métastases sont irradiées à partir des zones d ostéocondensation où se sont fixés les radiopharmaceutiques ostéotropes. La fixation scintigraphique est donc un élément prédictif de la distribution osseuse de ces médicaments de même que l aspect condensant à la radiographie. Actuellement sont utilisés en France : le chlorure de 89 Sr (Métastron ) pour les métastases osseuses algiques des cancers de la prostate et le ethylenediaminetetramethylenephosphonate 153 Sm (Samarium ) dont l indication est étendue aux métastases des cancers du sein. Ce type de traitement administré de manière précoce pourrait retarder l apparition de nouveaux sites douloureux. L effet antalgique est de 65 à 75 % avec 20 % environ de réponse antalgique complète, le délai de réponse varie de 1 semaine ( 153 Sm) à 3-4 semaines ( 89 Sr) avec une durée de réponse variable de 4 à 6 mois. Une recrudescence transitoire des douleurs (10 à 20 %) est classiquement décrite (pain flair up) dans des délais variables selon le médicament (48 h pour le 153 Sm et 7 jours pour le 89 Sr) Oncologie médicale : les traitements médicaux spécifiques Les trois principales armes thérapeutiques utilisées par les oncologues sont actuellement la chimiothérapie anticancéreuse, l hormonothérapie et l immunothérapie. L action antalgique intrinsèque indépendante de l action antitumorale de certains traitements médicaux spécifiques est une possibilité difficile à démontrer. Tout effet antalgique semble lié à une réduction tumorale visible ou microscopique. La réapparition de douleurs initialement dues au cancer sous un traitement spécifique annonce toujours un échappement tumoral plus ou moins rapide. Il est donc impératif de toujours maintenir un traitement antalgique adapté en attendant l effet bénéfique potentiel d un traitement spécifique qui détruira totalement ou partiellement la tumeur. 6- STRATEGIES THERAPEUTIQUES GENERALES 6.1. Principes généraux La majorité des douleurs d origine cancéreuse est soulagée par les traitements médicaux (80 à 90 % des cas). La base de l utilisation des médicaments antalgiques a été éditée par l Organisation Mondiale de la Santé (OMS ou WHO) en 1996 et fait toujours référence aujourd hui. L efficacité de la prise en charge de la douleur selon l OMS est dû essentiellement à l utilisation des antalgiques en fonction de l intensité de la douleur avec une introduction rapide de la morphine selon l évaluation du symptôme et non plus en fonction de l évolution de la maladie. Cette approche est bien sûr à moduler en fonction de la physiopathologie de la douleur puisque l on sait que les douleurs neuropathiques répondent mal aux opioïdes. Les trois paliers de l OMS sont donc adaptés aux douleurs nociceptives. Cinq principes essentiels sont à connaître et à appliquer. Ils ont été rédigés sous forme de Standards, Options et Recommandations en 2002, et font actuellement référence: - prescription par voie orale - prescription à intervalle régulier - prescription en respectant l échelle à trois niveaux de l OMS - prescription personnalisée - prescription avec un constant souci du détail La prescription doit être écrite et expliquée, anticiper les accès douloureux spontanés ou provoqués et les effets indésirables et être réévaluée régulièrement. Le délai d évaluation et de changement de niveau doit être adapté à la durée d action de l antalgique et à l intensité de la douleur. Il ne faut pas utiliser simultanément deux produits de la même classe pharmacologique ayant la même cinétique. L utilisation de coantalgiques doit être envisagée à chaque niveau. L introduction de la morphine se fera selon les modalités citées dans le chapitre précédent. Toute prescription de morphine à libération prolongée (LP) doit s accompagner de la prescription de morphine à libération immédiate (LI) afin de notamment prévenir les accès douloureux paroxystiques. La dose de la morphine LI dépend de la dose de la morphine LP, elle se situe entre 1/10 ème à 1/6 ème de la dose des 24 heures.

9 6.2. Les coantalgiques Ce sont des médicaments ou des techniques utilisés en association avec les traitements antalgiques afin d en potentialiser l efficacité. Les corticoïdes : ils sont utilisés comme antalgiques en raison de leur action antioedémateuse, mais aussi pour leurs effets sur d autres symptômes comme la cachexie ou l anorexie. Indication des corticoïdes chez le patient cancéreux Compression médullaire Hypertension intracranienne Plexopathie et douleur neuropathique par compression ou infiltration tumorale Lymphoedème Douleur en rapport avec un effet de masse de la tumeur (foie, ORL, médiastin, pelvis) Métastases osseuses Syndrome cave supérieur Les biphosphonates : ils sont utilisés dans les douleurs osseuses avec ou sans hypercalcémie. Leur action antalgique est liée à leur effet anti-ostéoclastique. Les anxiolytiques : les benzodiazépines, lorsque un syndrome anxieux est authentifié chez un patient doivent être introduites de façon prudente. Elles risquent d induire ou de majorer la survenue d effets secondaires indésirables (somnolence). Il est donc recommandé de mettre en place dans un premier temps un traitement antalgique adéquat (la douleur étant génératrice d anxiété) et seulement ensuite de traiter l anxiété si elle persiste (anxiolytique, mais aussi relaxation, psychothérapie de soutien ). Les antidépresseurs : le malade cancéreux a de multiples raisons d être déprimé (douleur, handicap, approche de la mort ). Un avis spécialisé s avère souvent utile. Les techniques coantalgiques : elles font appel à la kinésithérapie respiratoire lors de lésion tumorale costale, aux contentions et orthèses d immobilisation lors de lésions tumorales douloureuses à la mobilisation etc 6.3. La rotation des opioïdes La rotation des opioïdes se définit par le changement d un opioïde par un autre et se pratique en cas de diminution du ratio bénéfice/risque. Son indication principale est la survenue d effets indésirables rebelles (troubles des fonctions cognitives, hallucinations, myoclonies et nausées) malgré un traitement symptomatique adéquat. L autre indication, exceptionnelle, est la survenue d un phénomène de résistance aux opioïdes, définit par une absence d antalgie mais aussi d effets secondaires malgré une augmentation massive et rapide des doses (Tableau 3) La rotation des opioïdes est purement empirique en raison de la connaissance imparfaite des mécanismes physiopathologiques des douleurs cancéreuses et du mode d action intime des opioïdes. Trois hypothèses justifient le recours à cette pratique : - des mécanismes d action différents selon les opioïdes : les différents opioïdes interagissent différemment sur les principaux récepteurs mu, delta et kappa. Ceci pourrait s expliquer par une action sur des sous-types de récepteurs différents (mu 1 ou mu 2). Il est donc envisageable qu en fonction du type de douleur et du contexte un opioïde soit plus pertinent qu un autre, - un métabolisme différent selon les opioïdes : les opioïdes n ont pas les mêmes voies de biotransformation et les différents métabolites pourraient avoir un rôle non seulement dans les effets antalgiques mais aussi dans les effets indésirables. L accumulation des métabolites en raison d une insuffisante rénale ou hépatique favorise la survenue d effets indésirables comme la somnolence, la confusion, les hallucinations, les nausées ou les vomissements. - La tolérance croisée partielle entre opioïdes : la tolérance ou l accoutumance se définit comme la nécessité d augmenter les doses d un opioïde donné pour obtenir le même effet. Le développement d une tolérance vis-à-vis de l effet antalgique des

10 opioïdes reste limité mais peut conduire à une augmentation progressive des doses avec pour conséquence l apparition ou l aggravation de certains effets indésirables. Les mécanismes en cause dans le développement de cette tolérance sont complexes mais laissent envisager la possibilité soit d une modification des récepteurs opioïdes soit de la mise en jeu de peptides «anti-opioïdes». Il est possible de réaliser une rotation des opioïdes entre tous les agonistes purs. En cas de survenue d effets indésirables ou de tolérance à l effet antalgique de la morphine, les données actuelles ne permettent pas de recommander un ordre de rotation ou un opioïde plutôt qu un autre. La rotation doit tenir compte des doses équianalgésiques. Il est toujours conseillé de privilégier la sécurité à la rapidité d action en prenant la valeur la plus faible des coefficients de conversion. Lors du passage morphine-hydromorphone ou morphine-oxycodone, la première prise d hydromorphone ou d oxycodone se situe à l heure théorique de la prise suivante de morphine en remplacement de celle-ci à dose équianalgésique selon le tableau 3. Dans le sens inverse la morphine sera débutée douze heures après la dernière prise d hydromorphone ou d oxycodone. La rotation avec le fentanyl transdermique est plus délicate. Dans le cas d un passage morphine-fentanyl, l application du patch de fentanyl se fera au moment théorique de la prise du traitement antalgique antérieur (12 heures après la dernière prise de morphine à libération prolongée) en prévoyant une couverture par de la morphine à libération immédiate. Dans le cas d un passage fentanyl-morphine, il est préconisé d attendre environ 12 heures après le retrait du patch pour la première administration de morphine LP et d accroître la surveillance pendant les 24 heures Les voies alternatives d administration de la morphine orale La voie orale est une des meilleures voies d administration de la morphine et doit être privilégiée. Elle a cependant ses limites en particulier dans les cas suivants : - le malade est mal soulagé malgré un traitement oral correct - le malade présente une symptomatologie digestive à type de : o difficultés de déglutition : lésions des muqueuses buccales et oesophagiennes, fistules oesotrachéales, compression oesophagienne etc o anoréxie, polymédications orales o malabsorption digestive : fistule, grêle radique, diarrhées o sub-occlusion ou occlusion chronique : carcinose péritonéale, obstacle digestif o nausées ou vomissements non contrôlés après vérification d absence de trouble métabolique (natrémie, calcémie, créatininémie), absence d œdème cérébral. o Trouble de la conscience gênant la prise de morphine par voie orale Lorsque la voie orale est inutilisable le recours à la voie transcutanée, intraveineuse ou sous cutanée est indiquée. Ces traitements sont choisis en fonction des caractéristiques des douleurs, notamment intensité et stabilité, des possibilités thérapeutiques et techniques et seulement après vérification des points suivants : - L indication de la morphine est bien posée - le mode d emploi et les posologies ont été expliqués, compris et observés - les traitements préventifs et/ou correcteurs des effets indésirables ont été suivis - les coantalgiques adaptés ont été prescrits La voie sous-cutanée Elle est utilisée de préférence par perfusion continue, à défaut les injections seront intermittentes toutes les 4 heures. Il existe des doutes sur sa fiabilité dans des situations où la résorption peut être altérée (malnutrition, oedèmes ). La dose sous cutanée des 24 heures est égale à la moitié de la dose orale en équivalent dose de morphine. La voie intraveineuse

11 La voie veineuse est possible si le patient est porteur d une chambre implantée sous la peau ou d un cathéter veineux central. L administration se fait par perfusion continue avec possibilité de bolus. La voie intraveineuse en injection directe est à proscrire si le patient n a jamais reçu de morphine. La dose intraveineuse des 24 heures est égale à un tiers de la dose orale de morphine des 24 heures. L antalgie auto-controlée (Patient Controlled Analgesia) La PCA est une technique qui permet au malade de s auto-administrer à l aide d une pompe programmable des doses prédéterminées d antalgie par voie parentérale, intraveineuse ou sous cutanée. Elle associe débit de base et bolus ou interdoses. La voie intraveineuse sera préférée dans les circonstances suivantes : - voie déjà en place ou espérance de vie pouvant justifier la pose d une voie veineuse centrale - équipe entraînée au maniement des voies veineuses centrales - absence de risques infectieux importants - absence d administration simultanée par la même voie de médicaments et/ou de nutrition incompatibles avec la morphine. Si plusieurs médicaments sont perfusés en même temps par plusieurs tubulures, la morphine sera raccordée le plus près possible de l abord sous cutané ou intra veineux. Elle est en général perfusée de façon continue avec la possibilité pour le patient de s autoadministrer, selon l intensité de ses douleurs des doses supplémentaires de morphine. La programmation de la pompe et le remplissage des réservoirs sont effectués par le médecin ou l infirmière. La prescription médicale concerne les paramètres suivants : - la quantité totale de morphine à mettre dans le réservoir et le volume du réservoir - la concentration de morphine en mg/ml - le débit de base de la perfusion morphinique en mg/h - la valeur des interdoses ou bolus en milligrammes et l intervalle de temps minimal entre deux interdoses en minutes (période réfractaire). Ces réglages peuvent être établis selon deux modalités : o valeur égale au débit horaire et intervalle de 10 à 20 minutes o valeur égale à 10 % de la dose journalière et intervalle de 20 à 30 minutes - selon les modèles de pompes pourront être précisés le nombre maximal de bolus par heure et/ou la dose limite autorisée par heure ou par 4 heures Méthodes relevant d équipes spécialisées En cas d échec des techniques antalgiques citées ci-dessus, on pourra envisager d autres méthodes dont les indications sont rares et font appel à des équipes spécialisées, dotées du plateau technique adéquat. Il s agit de la morphinothérapie par voie centrale (intrathécale, péridurale, intracérébroventriculaire), de l utilisation d antagonistes des récepteurs NMDA, d anesthésiques locaux, de techniques neurochirurgicales ou radiointerventionnelle. La voie intrathécale Un cathéter flottant dans le liquide céphalo-rachidien, introduit en général au niveau lombaire, est «tunnélisé» sous la peau et relié si possible à un réservoir sous-cutané. Une infusion continue peut-être réalisée par une pompe portable externe ou des injections régulières peuvent être faites dans la chambre implantée. Cette voie est préconisée dans les douleurs chroniques sous-diaphragmatiques. Elle procure une antalgie puissante. La voie péridurale Elle n offre aucun intérêt par rapport à la voie intrathécale dans ces douleurs chroniques. La pose du cathéter est plus délicate, son efficacité est plus aléatoire et inférieure, il existe un risque d arachnoïdite inflammatoire au long cours. La voie intracérébroventriculaire Un cathéter introduit par un trou de trépan, dans un des deux ventricules latéraux cérébraux est relié à un réservoir extériorisé. C est une voie d exception en cas de douleurs généralisées mais surtout de cancers ORL avancés.

12 Les indications neurochirurgicales (chirurgie de section, blocs neurolytiques, neurostimulations) sont rares et nécessitent l intervention de structures spécialisées. Certains blocs neurolytiques peuvent être indiqués de façon précoce : douleur sévère bien localisée, douleur du plexus coeliaque dans le cancer du pancréas. La destruction des métastases hépatiques par embolisation, alcoolisation ou l utilisation de la radiofréquence, ainsi que la cimentoplastie dans les métastases osseuses sont d autres méthodes antalgiques qui peuvent être envisagées dans certains cas. Pour en savoir plus : «la chirurgie de la douleur» 1. Indications générales a. Echec du traitement pharmacologique (et physique) b. Identification du mécanisme générateur (nociceptif, neuropathique) c. Résultat d un essai (bloc anesthésique, test percutané, ) 2. méthodes a. techniques d interruption des voies anatomiques de la douleur :essentiellement à l étage radiculo-médullaire - la radicotomie postérieure sélective (ou drez-tomie) section limitée des fibres nociceptives à la jonction radiculo-médullaire - la cordotomie cervicale percutanée = interruption du faisceau spino-thalamique en C1-C2 - bloc neurolytique : alcoolisation du plexus coeliaque indication : douleur des cancers sus-mésocoliques b. techniques conservatrices =activent des mécanismes neurophysiologiques - la neurostimulation électrique médullaire chronique = bloque l hyperactivité des neurones nocicepteurs au niveau spinal indication : douleurs neuropathiques avec désafférentation partielle alternative : stimulation corticale quand la désafférentation est complète - l administration intrathécale chronique de morphine = action directe des opioïdes sur les récepteurs indication : douleurs nociceptives des cancers évolués méthode : implantation de pompes reliées à un cathéter péri-médullaire REFERENCES Binhas M, Krakowski I, Marty J. Douleurs cancéreuses par excès de nociception chez l adulte : mise au point sur les recommandations concernant les traitements antalgiques médicamenteux. Ann Fr Anesth Rea 2007 (26) : Bouchet P, Leger JM, Valat JM. Neuropathie périphériques : polyneuropathhies et mononeuropathies multiples, volume1, DOIN Brasseur L, Chauvin M, Guilbaud G. Douleurs.Paris, Maloine, 1997 pp : Burton AW et col. Chronic pain in the survivor : a new frontier. Pain medicine,2007 (8) : Chang HM. Cancer Pain Management. Med Cl N Am 1999 ; 83 (3) : Cleeland CS and co. Pain and its traitment in out patients with métastatique cancer. N Engl J Med 1994 ; 330 : Grond S, Zech D et col. Assessment of cancer pain : a prospective evaluation in 2266 cancer patients referred to a pain service. Pain 1996 ;64 : Hanks GW ert col. Morphine and alternative opioids in cancer pain : the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001, 84(5) : Judith A and al. Intraspinal morphine for chronique pain : a retrospective, multicenter study. J Pain Symptom Manage (2) : 71-80

13 Karavelis A and al. Intraventricular administration of morphine for control of in tractable cancer pain in 90 patients. Neurosurgery 1996, 39(1) : Kastler B et col. Nouvelles techniques interventionnelles radiologiques dans le traitement des douleurs d origine cancéreuse : infiltration, alcoolisation, vertébroplastie, cimentoplastie, radiofréquence bipolaire. Douleur et Analgésie, 2007(20) ;1 : Larue F and col. Multicentre study of cancer pain and its treatment in France. Br Med J 1995,310 : Lazorthes Y and al. Intracerebroventricular administration of morphine for control of irreductible cancer pain. Neurosurgery (3) : Perron V and R Schonwetter. Assesment and management of pain in palliative care patients. Cancer 2001,vlo. 8(1) : Portenoy PK. Cancer pain pathophysiology and syndromes. Lancet, 1992 ; 339 : ). Ripamonti C and E Bruera. Rectal, buccal and sublingual narcotics for the management of cancer pain. J Palliat Care 1991 ;7 :30-35). Standards, Options et Recommandations 2002 sur les traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de nociception chez l adulte. John Libbey Eurotext, Montrouge Ventafrida V, Tamburini M. Comprehensive treatment in cancer pain. Adv Pain Res The :

14 ANNEXES Tableau 1 : Syndromes douloureux liés à une atteinte tumorale directe Infiltration tumorale des os et articulations Syndrome de la base du crâne Syndromes vertébraux Douleurs osseuses diffuses - provoquée par des métastases osseuses multiples - provoquée par une infiltration ou un envahissement tumoral de la moelle osseuse Douleur osseuse localisée Infiltration viscérale par une tumeur Douleur médiastin ale d origine oesophagienne Douleur d une épaule liée à une infiltration diaphragmatique Douleur épigastrique provoquée par une tumeur pancréatique ou de la partie supérieure de l abdomen Douleur du quadrant supérieur droit secondaire à une distension de la capsule hépatique Douleur abdominale diffuse secondaire à une maladie abdominale ou péritonéale avec ou sans occlusion Infiltration pleurale Perforation digestive Occlusion biliaire Occlusion urétérale douleur sus-pubienne due à une infiltration de la vessie Douleur périnéale due à une infiltration du rectum ou du tissus péri rectal. Infiltration tumorale des tissus mous et syndromes divers Infiltration de la peau et des tissus sous-cutanés Infiltration des muscles et fascia de la paroi thoracique ou abdominale Infiltration des muscles et fascia des membres Infiltration des muscles et fascia de la tête et du cou Infiltration de muqueuses (orales, vaginales, rectales) Infiltration ou distension du tissu rétro péritonéal - syndrome rétropéritonéal médian rostral - syndrome rétropéritonéal latéral Infiltration tumorale ou compression des tissus nerveux Syndrome des nerfs périphériques Radiculopathie - provoquée par une lésion vertébrale - provoquée par une atteinte méningée Polyneuropathie douloureuse - paranéoplasique - autre (myélome) Plexopathie Lésion des nerfs crâniens - trijumeau - glosso-pharyngien Compression médullaire Céphalée liée à une tumeur - lésion crânienne autre que les syndromes de la base du crâne - céphalée provoquée par une tumeur intracrânienne

15 Tableau 3 : Conduite à tenir devant un patient ayant des douleurs cancéreuses, intolérant ou résistant à la morphine Analgésie insuffisante réévaluer la posologie envisager une mauvaise observance au traitement traiter efficacement les pics douloureux rechercher l existence de douleur neuropathiques traiter l anxiété et/ou la dépression associée évaluer la possibilité d une action antalgique spécifique (chimiothérapie, radiothérapie, ) Bilan négatif Effets indésirables traitement symptomatique adapté éliminer le rôle d un autre médicament rechercher une interaction médicamenteuse éliminer un trouble métabolique et hypercholestérolémie (déshydratation, anémie, hypercalcémie ) éliminer une infection rechercher des métastases cérébrales Bilan négatif Rotation d opioïde

16 Tableau 4 : table de conversion des morphiniques

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