Traitement des cancers du sein groupe qualité pharmacien

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1 Traitement des cancers du sein groupe qualité pharmacien Docteur Elisabeth Luporsi Centre Alexis Vautrin 29 mai 2007

2 Traitement locorégional premier des cancers invasifs localisés : indications et limites du traitement conservateur OBJECTIFS : Réaliser une exérèse en berges saines avec un résultat esthétique satisfaisant et associer une irradiation

3 Recommandations pour le bilan 1) Bilan local pré-thérapeutique mammographie complète et échographie bilatérales biopsies percutanées à visée diagnostique l IRM n est pas recommandée, sauf cas particuliers à discuter en RCP (certains CLI, maladie de Paget du mamelon, adénopathie axillaire métastatique apparemment isolée )

4 Recommandations pour le bilan 2) Bilan d extensiond pré-op opératoire : pas d indication d pour les patientes asymptomatiques post-op opératoire : - non recommandé pour les pt1n0 - recommandé si pn2 - à discuter en RCP pour les cas intermédiaires avec indication de chimiothérapie

5 Recommandations pour la réalisation de la chirurgie conservatrice repérage préopératoire des lésions infra-cliniques exérèse glandulaire du tissu sous-cutané jusqu au pectoral, avec une zone de tissu sain latéral de 1cm autour de la lésion (macroscopique ou radiologique) Radio per-opératoire de la pièce pour lésions non palpables orientation de la pièce opératoire par le chirurgien selon un protocole pré-établi établi (chirurgien-pathologiste) repérage du lit opératoire par des clips comblement du défect glandulaire

6 Recommandations pour la réalisation de la radiothérapie irradiation du volume mammaire 2 2 faisceaux opposés tangentiels par séance décubitus dorsal dose totale de 50 Gy en 5 semaines fractionnement quotidien : 1.8 à 2,25 Gy cas particuliers: adaptation du positionnement et du fractionnement si surimpression nécessaire : 10 à 16 Gy sur le lit tumoral

7 indications et limites du traitement conservateur phase préopératoire ne sont pas des contre-indications - la taille tumorale jusqu à 5 cm, si le volume du sein le permet - la topographie lésionnelle l (centrale) - le type histopathologique (lobulaire) est une contre-indication : tumeurs multiples inaccessibles à une exérèse monobloc indications à discuter au cas par cas : - patiente avec mutation génétique g (cf( groupe à risque) - technique oncoplastique pour traitement conservateur - faisabilité de l irradiationl

8 Indications et limites du traitement conservateur phase post-opératoire opératoire état microscopique des berges L exérèse allant de la sous peau au pectoral, seules les berges latérales sont considérées pour le contingent invasif et le contingent intracanalaire associé: - on ne peut actuellement définir une marge optimale - si berges envahies reprise chirurgicale La présence de carcinome lobulaire in situ non pleiomorphe au contact des berges n est pas une indication de reprise opératoire En cas de reprise opératoire, la technique est fonction des possibilités sibilités de deuxième chirurgie conservatrice et peut faire appel aux techniques oncoplastiques

9 Indications et limites de l irradiation après chirurgie Sont recommandées - l irradiation de toute la glande mammaire - la surimpression du lit tumoral En cas de comorbidité importante, ou pour les patientes âgées à faible risque de RL (pt1n0 RH+), l abstention d irradiation sera discutée par le radiothérapeute

10 Recommandations pour l information des patientes On doit exposer à la patiente : Le risque plus élevé de récidive locale en cas de traitement conservateur par rapport à une mastectomie L équivalence des deux traitements en terme de survie globale et de risque de métastase

11 Les traitements adjuvants

12 A qui proposer un traitement adjuvant? Le concept précédent en 2005: Le traitement adjuvant était indiqué en fonction du pronostic de la maladie. Le concept actuel: Le traitement adjuvant est indiqué selon le bénéfice individuel attendu pondéré par la toxicité.

13 Application à la chimiothérapie En 2005 Nous avions choisi de poser l indication de la chimiothérapie adjuvante si le risque de décès en rapport avec l évolution du cancer du sein dans les 10 ans était 10 %. En 2007 Nous choisissons de poser l indication de la chimiothérapie en tenant compte des facteurs prédictifs de réponse, du bénéfice escompté et de la toxicité du traitement.

14 Application à l hormonothérapie En 2005 Nous avions choisi de poser l indication de l hormonothérapie adjuvante si la tumeur était hormonosensible (RO ou RP positif). En 2007 Nous choisissons de poser l indication de l hormonothérapie en tenant compte des facteurs prédictifs de réponse, du bénéfice escompté et de la toxicité du traitement.

15 Plan Facteurs prédictifs de réponse aux traitements adjuvants Définition des populations à traiter Bénéfices escomptés des traitements adjuvants Toxicité des traitements adjuvants Traitements adjuvants recommandés

16 Facteurs prédictifs - Hormonothérapie HT au moins un des 2 récepteurs positif ( 10%) TAM Oncotype restreint aux N - IA versus TAM Aucun

17 Facteurs prédictifs - Chimiothérapie Anthra vs rien Index mitotique élevé Anthra vs CT sans anthra HER2 surexprimé ou amplifié Topoisomérase IIα amplifié Anthra + taxanes vs Anthra sans taxane KI67 élevé (docétaxel( docétaxel)

18 Facteurs prédictifs - Herceptin HER 2 surexprimé HER2 amplifié

19 Groupes définis selon les facteurs prédictifs RH et HER2 HER2 + HER2 - RH + 10 % des ptes 60 % des ptes RH - 10 % des ptes 20 % des ptes

20 Bénéfice escompté Le bénéfice escompté grâce au traitement adjuvant est idéalement basé sur la survie sans événement est basé en pratique sur la survie sans rechute à 10 ans calculé par AdjuvantOnline

21 Toxicités Toxicités graves Evénements cardio-vasculaires Leucémies secondaires et syndromes myélodysplasiques Dégradation de la qualité de vie immédiate à moyen et long terme» Troubles ostéo-articulaires» Fonctions cognitives» Sexualité

22 Bénéfices escomptés sur la survie sans rechute Nous recommandons la CT si Le bénéfice absolu apporté par la CT est 5 % Nous recommandons l HT si Le bénéfice absolu apporté par l HT est 2 %

23 Hormonothérapie Tumeurs RH +, quelque soit HER2 Patiente non ménopausée TAM TAM + analogue LHRH analogue LHRH +/- TAM après CT Patiente ménopausée Tout schéma comportant un IA Les AMM diffèrent selon les IA Prolongation au delà de 5 ans de TAM par IA pour les N+ Le TAM 5 ans reste une option pour les patientes à très bon pronostic

24 Chimiothérapie Tumeurs HER2 -,, quelque soient les RH Schéma avec anthracyclines et taxanes 6 6 TAC 3 3 FEC TXT 4 4 AC + 12 TXL hebdo 4 4 AC + 4 TXT Schéma avec anthracyclines sans taxane 6 6 FEC 100 ou 4 AC Schéma avec taxanes sans anthracyclines 4 4 TC

25 Chimiothérapie Tumeurs HER2 +, quelque soient les RH Chimiothérapie Schéma avec anthra et taxanes en privilégiant un schéma séquentiel» 3 FEC TXT» 4 AC + 12 TXL hebdo» 4 AC + 4 TXT» 6 TAC reste une option Herceptin Débuté après les anthra,, pendant 1 an

26 Modalités et application de la décision RCP Recueil des facteurs prédictifs de réponse Calcul du risque de rechute sur AdjuvantOnLine Calcul du bénéfice absolu du traitement adjuvant Évaluation du risque toxique lié au traitement et aux co-morbidités Proposition thérapeutique Consultation d annonce Décision partagée

27 Les traitements ciblés

28 DETERMINATION DES CIBLES POUR UNE APPLICATION THERAPEUTIQUE

29 Glossaire Cible : biomarqueur cellulaire contre lequel on peut développer des médicaments Cibles listées : RH, HER2, Topo2A, P53, c-myc,, PTEN, VEGF, HER1 (EGFR), tubuline, pher2, mtor,, Cox2, tau. Cibles retenues : RH, HER2 «A suivre» : Topo2A

30 Détermination des récepteurs hormonaux SCORE Seul le marquage nucléaire est à considérer Seuil de positivité recommandé en France > 10% Expression : en % de cellules marquées et intensité. Préciser le caractère homogène ou non du marquage. Techniques par PCR ou Western Blot non validées à ce jour en pratique clinique

31 Impact de la détermination des RH SITUATION ADJUVANTE TAM : patientes non ménopausées ou aménorrhée spontanée depuis moins de 1 an IA : patientes ménopausées spontanément depuis 1 an IA : Aménorrhée chimio-induite induite depuis 2 ans SITUATION NEO ADJUVANTE On recommande le dosage des RH sur la tumeur primitive et sur le reliquat tumoral SITUATION METASTATIQUE La réévaluation des RH doit être envisagée (selon l accessibilité des sites métastatiques et le caractère peu invasif des techniques de prélèvement : aspiration à l aiguille fine, microbiopsie) ) en cas d indication potentielle d une hormonothérapie surtout pour les tumeurs primitives initialement RH négatif

32 Détermination de HER2 CRITERES DE POSITIVITE Seuil de positivité (>30%) (recommandation ASCO, CAP 2006) Intensité de marquage IHC : 3+ (marquage intense et complet >30%) 2+ (marquage d intensité moyenne et complet > 30%) 1+ (marquage incomplet) FISH/CISH : comptage d au moins 40 cellules» Amplification FISH monosonde > 6 copies FISH double sonde HER2/CHR17 > 2.2 CISH nombre de copies de HER2 > 6» Cas ambigus FISH monosonde compris entre 4 et 6 copies FISH double sonde HER2/CHR17 compris entre 1.8 et 2.2 CISH nombre de copies de HER2 compris entre 4 et 6 copies

33 Détermination de HER2 SITUATION METASTATIQUE La réévaluation de HER2 doit être envisagée (selon l accessibilité des sites métastatiques et le caractère peu invasif des techniques de prélèvement : aspiration à l aiguille fine, microbiopsie)

34 Impact de la détermination de HER2 Une thérapeutique anti HER2 est recommandée pour les tumeurs HER2 positif IHC-3+ et/ou FISH+/CISH+ IHC-2+ et FISH+/CISH+ Situation adjuvante Si indication thérapeutique de chimiothérapie, trastuzumab en association avec chimiothérapie. Durée totale du trastuzumab 1 an*. Situation néo adjuvante Si indication de chimiothérapie néoadjuvante,, pour obtenir une réponse clinique et histologique optimales, trastuzumab en association avec chimiothérapie. *Inclusion dans les essais portant sur la durée d administration du trastuzumab

35 Impact de la détermination de HER2 SITUATION MÉTASTATIQUE Le choix entre chimiothérapie et hormonothérapie se fait selon les l critères classiques. L association avec la thérapeutique anti-her2 provient du statut HER2 positif Première ligne métastatique» Association trastuzumab à chimiothérapie Deuxième ligne métastatique» Maintien d une thérapeutique anti HER2 Association lapatinib à Capecitabine Association trastuzumab à une deuxième ligne de chimiothérapie En cas de choix d une hormonothérapie» Association trastuzumab à anastrozole

36 Recommandations sur les critères de validation des nouveaux marqueurs Adoption consensuelle d une méthodologie standardisée d évaluation des nouveaux marqueurs L utilisation clinique sera basée sur le niveau de preuve et l utilité clinique

37 Les cancers métastatiques

38 Remarques préliminaires Le cancer du sein métastatique Devient une «maladie chronique» lié aux nombreux agents thérapeutiques disponibles La finalité de la prise en charge d une patiente présentant un cancer du sein métastatique : Améliorer la survie en préservant la qualité de vie

39 Les facteurs pronostiques Peu d études, anciennes et descriptives

40 Facteurs pronostiques retenus Cliniques Patiente» PS TTT antérieur» CT adjuvante» Durée de l intervalle libre sans Métastase Métastase» Nombre de sites» Localisation viscérale Biologique Tumeur» RH Patiente» LDH

41 Facteurs prédictifs de réponse Hormonothérapie Trastuzumab Statut RE et/ou RP positifs en IHC Statut HER2+

42 Les différentes situations cliniques Pas de facteurs de mauvais pronostic : indication d hormonothérapie première Facteurs de mauvais pronostic : indication de chimiothérapie première Pas de donnée contredisant ces résultats pour les patientes HER2 (+)

43 Femme non ménopausée Différentes situations rencontrées 1. Castration 2. Patiente naïve de TAM 3. Patiente avec TAM en adjuvant

44 Femmes non ménopausm nopausées Castration CASTRATION = Traitement Historique Type de Suppression de la Fonction Ovarienne pas de différence entre Chirurgie ou Agoniste LHRH

45 Femme non ménopausée naïve de TAM TAM + castration > castration seule TAM non inférieur à la castration TAM vs TAM + castration Pas de données Recommandation : TAM + castration

46 Femme non ménopausée TAM en adjuvant Pas de standard Recommandation : - Suppression ovarienne plus ou moins IA

47 Femme ménopausée Différentes situations rencontrées 1. Patiente naïve d IA ou TAM en adjuvant 2. Patiente avec TAM en adjuvant 3. Patiente avec IA en adjuvant

48 Femme ménopausée naïve d IA en adjuvant ou TAM en adjuvant Standard inhibiteurs de l aromatase de 3ème génération Option Fulvestrant

49 Femme ménopausée avec IA non stéroïdiens Pas de standard en adjuvant Options Fulvestrant Exemestane Tamoxifène

50 Hormonothérapie pour patientes RH+ et HER2+ Pas de standard Options : Anastrozole + trastuzumab Hormonothérapie seule

51 Qui doit bénéficier d un traitement par trastuzumab? Standard : Chimiothérapie + trastuzumab Durée du traitement du d trastuzumab (phase de consolidation) Jusqu à progression

52 Existe-t-il il une corrélation dose-réponse et un schéma d administration optimale (1s vs 3s)? Standard : hebdomadaire (AMM) Option : Toutes les 3 semaines

53 Schémas d associations avec la chimiothérapie? Recommandation : pas d association aux anthracyclines (cardiotoxicité) Schémas reconnus Docétaxel /3 semaines Paclitaxel-Carboplatine 3 semaines Paclitaxel-Carboplatine hebdomadaire

54 Patientes HER2(-) selon chimiothérapie adjuvante Différentes situations cliniques métastatiques d emblée ou sans anthracyclines adjuvantes prétraitées par anthracyclines sans taxane prétraitées par anthracyclines et taxanes Questions posées Monothérapie ou association? Schéma d administration d séquentiel ou concomitant? Durée de traitement

55 Patientes HER2(-) Mono versus polychimiothérapie Pas de standard Options : Polychimiothérapie Mono chimiothérapie séquentielle programmée Mono chimiothérapie séquentielle à progression Pas d indication de chimiothérapie intensive

56 Patientes Her2(-) durée de la chimiothérapie Pas de standard Options : Chimiothérapie continue jusqu à progression Arrêt de la chimiothérapie après obtention d un bénéfice clinique optimal (4 à 6 mois minimum)

57 Patientes her2(-) métastatiques d emblée ou sans anthracyclines adjuvantes Pas de standard Si choix de monothérapie Anthracycline ou Taxane Séquentiel programmé ou à progression Anthracycline suivi de Taxane Si choix d association Anthracycline + Taxane 5FU + Anthracyclines + Cyclophosphamide

58 Patientes HER2(-) prétraitées par anthracylines sans taxane Standard : Taxane Si choix de Mono chimiothérapie Docetaxel toutes les 3 semaines Paclitaxel heddomadaire Si choix d associations Docetaxel Gemcitabine Paclitaxel- Gemcitabine Docétaxel Capécitabine Thérapies ciblées Paclitaxel Bevacizumab non recommandé (études supplémentaires requises)

59 Pas de standard Patientes HER2(-) anthracylines et taxane en adjuvant Options : Si association Gemcitabine + Vinorelbine (phase III) Capecitabine + Vinorelbine Thérapies ciblées Paclitaxel Bevacizumab non recommandé (études supplémentaires requises) Si monothérapie Capecitabine Gemcitabine Reprise taxane ou anthracyclines selon l intervalle l libre