YAN GRIMARD. Mémoire présenté a la Faculté des études supérieures de l'université Laval

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1 YAN GRIMARD PRODUCTION D'UN NOUVEL &QUIVALENT MAMMAIRE TRIDIWENSIOIIIIOEL : &TUDES MORPHOLOGlQuES ET FONCTIONNELLEIS Mémoire présenté a la Faculté des études supérieures de l'université Laval pour l'obtention de grade de maître ès sciences (MSc.) Microbiologie-Immunologie FACULT~ DE M~DECINE UNIVERSIT* LAVAL Mai 1999

2 National Library Acquisitions and Bibliographic Services Bibliothèque nationale du Canada Acquisitions et sewices bibliographiques 395 Wellington Street 395. rue Wellington Ottawa ON KI A ON4 Ottawa ON KfA ON4 Canada Canada The author has granted a nonexclusive licence allowing the National Library of Canada to reproduce, loan, distribute or sel1 copies of this thesis in microfom, paper or electronic formats. The author retains ownership of the copyright in this thesis. Neither the thesis nor substantial extracts fiom it may be printed or othenilse reproduced without the author's permission. L'auteur a accordé une licence non exclusive permettant à la Bibliothèque nationale du Canada de reproduire, prêter, distribuer ou vendre des copies de cette thèse sous la forme de microfiche/fih, de reproduction sur papier ou sur format électronique. L'auteur conserve la propriété du droit d'auteur qui protège cette thèse. Ni la thèse ni des extraits substantiels de celle-ci ne doivent être imprimés ou autrement reproduits sans son autorisation.

3 Le but principal de cette étude est de produire par ingénierie tissulaire un équivalent mammaire in vitro de cette glande, nous permettant d'étudier le phénomène de cancérisation mammaire. Pour ce f&e, des cellules épithéliales et mésenchymateuses mammaires ont été isolées à partir de biopsies de tissus mammaires normaux et cancéreux. Ces cellules ont servi pour des études sur culture en monocouche, et pour la production de tissus mammaires in vitro. Nos travaux montrent que l'équivalent produit représente bien l'environnement de la glande mammaire car les cellules que nous y avons incluses ont adopte une organisation semblable à celles des canaux galactophores de la glande mammaire. De plus, nous avons observé l'expression de protéines caractérisant le phénotype des différentes populations cellulaires de la glande mammaire. Nous avons aussi vérifié les interactions entre les fibroblastes et les cellules épithéliales mammaires cancéreuses pour ce qui est de la sécrétion de métalloprotéinases (MMP-3,MMP-9).Les fibroblastes stimulés par les cellules épithéliales cancéreuses ont produit différentes métalloprotéinases qui peuvent faire partie du processus de métastase lors du développement du cancer du sein.

4 REMERCIEMENTS Je tiens à remercier premièrement le Dr Mahmoud Rouabhia pour m'avoir donné la chance de faire ma maitrise dans son laboratoire avec son équipe. Il m'a permis de développer et d'améliorer mes compétences dans une ambiance de travail des plus agréables. Je ne peux passer sous silence l'aide indispensable que m'a apportée son assistante de recherche, Geneviève Ross. Sa camaraderie et son entrain ont été trës motivants. Je l'en remercie énormément. Je voudrais aussi remercier tous mes collègues de travail. Robert, Nadine, Marieile, Mélanie, Vickram ainsi que les étudiants du LOEX qui ont fait de ce passage à la maîtrise une expérience des plus plaisantes et aussi enrichissantes. Un gros merci aussi au personnel du LOEX et de llbq pour l'aide apportée au niveau technique et pour les heures de plaisir. Je remercie aussi Claude Marin pour son aide dévouée au niveau photographique et humoristique. Un gros merci aussi a ma copine Isabelle et à mes parents pour leur soutien et leurs encouragements. Yan Grimard

5 INTRODUCTION :...~... 7 STRUCTURES... ANATOMIQUES DE LA GLANDE MAMMAIRE: 8 FONCTIONS DE LA GLANDE MAMMAIRE:... 9 DÉVELOPPEMW HORMONAL DE LA GUNDE MAMMAlRE : DYSFONCTIONNEMENT DE LA GLANDE MAMMAIRE : CANCER MAMMAIRE: CARACTÉRIS~QUES DU CANCER MAMMAIRE: LA C A ~ S ND E : FACTEURS IMPUQ& DANS LE D~!VELOPPEMENT DU CANCER MAMMAIRE: Facteurs homonau : L 'ûge: L 'hérédité et les gènes impliqués dam le cancer du sein: Gènes de susceptibilité : L 'alimentation: O DIAGNOSTIC: 1.Il 'TIWTEM- : Chin~gie : Chimiothérapie : Radioth&apie : Honnonoth&apie : : LES DFF&EN?S MOD- D ~ ~ E Culture en monocouche : Modèk murin :... 3I CAIW&RISIIQUES DES CELLULES CAN-SES : LIMITES DES MOD~LES:. +33

6 2.1. MATÉRIEL...., I Solutions et milieux de culture f. 2 Anticorps utihis : M~HODES Extraction et punrcation da populations cellulaires: Culture de cellules épithéliales et m&enchymateuse.s en monocouche: Culture sur lamelle: Production de 1 'équivalent mammaire Prise de biopsies: Analyse immunohistochimique: Effet du milieu conditionné de cellufes épithéliales mummairec sur fa prol$iration de fibroblastes mammaires nonnaux et cancéreux et sur la production de métalloprotéinaser par ces derniers: EBts der cellules épithélides cancéreuses sur la pmlijëration et la production de métalloprotéinases par les fibroblastes mammaires normaux: Zymogramme: ANALYSES MORPHOLOG~QUES : ANALYSES HISTOLOGIQUES: 3.3 ANALYSES ~MM~JKOHISTOCH~MIQUES : EFFET DE MWEUX CONDITIONN~S PAR LES CELLULES ~ITHJ~MLEs CANC~REUSES SUR LA MORPHOLûGIE ET LE DJ~OMPTE CULUIAIRE DES FIBROBLASTES: EFFET DES CELLULES &&LUES CANC&EUSES SUR LES FtBROBUSTES AP- COICULTURE: PRODUCTION DE M&ALLOPRO~ASES PAR LES CELLULES &I'&UMES CANC~EUSES: DISCUSSION ET PERSPECTIVESm.e.e.e.e.-.mn.eee.Hwee.w*.-*.*.*.www.rwe. 74

7 S&ME CHAPITRE. ~ a * ~ - * a u u m ~ - * ~ a ~ ~ ~ ~ a * * w a w ~ a a ~ * e e a ~ * a. a * ~ a ~ ". a ~ u I a ~ ~ a 86 ~ ~ a. ~ ~ a a e a. 6 e RCF~RENCES -*w~a~-*w--.a--m.-n-*aa~w~-w-.~~uwa~~e~~*-.a"a*ea*maan**.a*a 86

8 LISTE DES FIGURE8 ET TABLEAUX... FIGURE^ ANATOMIE DE U GUNDE MAMMAIRE. TIR& DU Sm: W.MAMMARY.MH.GOV. 9 FIGURE 2~. MOD~F~CAT~ONS DE LA GLANDE MAMMURE DÛ AUX CHANGEMENTS HORMONAUX. ~~ DU SITE: 12 FIGURE 2B. VARIATION DU TAUX D'CESTR~G~E PENûANT LE CYCLE MENSTRUEL. nrée DU SïïE: 13 TABLEAU 1. BcEITE POUR U FABFUCATION D'UN ~QUTVALENT MAMMAIRE SC- 1. PRODUCTION DE L%QWALENT MAMMAIRE SCHW 2. PROCÉDURE DE SïIMULATION DES FIBROBLASTES NORMAUX PAR DU MILlEU CONDITIONNE SCH~MA 3. PROC~DURE FIGURE 3. MORPHOLOGIE CELLLTLAIRE DE CO-CUL'IURE UnLISAN7' LES ~ N s W E L 53 FIGURE 4. VUE MACROSCOPlQUE DE L'~QUIVALENT FIGURE 5. HISTOLOGIE DE L%QUNALEM FIGURE 6. ANTIG~Es OBSER* PAR IMMUNOCHIMIE FIGURE 7. MORPHOLOGIE DE DIFF&ENES POPULATIONS DE FIBROBLASTES SUITE À UNE STih4CnATiON AVEC UNE CONCENTRATiON CROlSSANTE DE MIUEU DE CULTURE CONDI~ONNÉ TABLEAU 2 ET FIGURE 8. D~COMPTE DES POPULATiONS DE FIBROBLASTES SWiE A UNE STiMULATION PAR DIFFÉRENTS POURCENTAGES DE MIUEü CONDITIONNE FIGURE 9. EXPRESSION DE LA CATHEPSINE D PAR DIFF~ENTs TYPES DE FIBROBLASTES SüITE A LA STlMUUTlON PhR DU MILIEU CONDITIONNÉ FIGURE f O. PRODUCTION DE M~ALLOPRO'~&NASES PAR LES FIBROBLASTES AP& DFFI~ESTS POURCENTAGES DE MILIEU COND~ONNE STIMUUTION PAR TABLEAU 3. EFFET DU MILiEU COND~TIONN~ SUR LA PROU&RATION DE DI~REWS TYPES DE FTBROBLASTES FIGURE 11. EXPRESSION DE LA CATHEPSINE D PAR DES FIBROBUSTES MAMMAIRES NORMAUX EN CO- CULTURE FIGURE 12. PRODUCTION DE M~TALLOPROT&INASES PAR LES CELLULES bltii~~ CANC~EUSES A DI- STADES DE CONFLUENCE ET PAR DES FIBROBLASTES EN COICULTURE AVEC DES CELLULES &IT&LMLES CANCÉREUSES...~... 72

9 O C : Degré Celcius ADN : Acide Désoxyribo Nucléique bfgf : basic Fibroblast Growth Factor BRCA : Breast Related Cancer Antigen CI< : CytoKératine DME : Dulbecco Medium Eagle DME-HAM'S : Ham's Dulbecco Medium Eagle EGF : Epidennal Growth Factor FITC : Fluorescein IsoThiCyanate g : gamme h : heure I.F. : ImmunoFluorescence IGF : Insulin-like Growth Factor L : Litre mg : rniligramme min. : minute ml : rnililitre mm : rnilirnetre mm : miiimolaire mol : mole M : Molaire MC : Milieu Conditionné MMP : Métalloproteinases ng : nanogramme NGF : Nerve Growth Factor OCT : Optical Cutting Temperature

10 pg : picogramme pmol : picornole PBS : Phosphate BMer Sahe PDGF : Platelet-Derived Growth Factor RPM : Rotation Par Minute SCID : Severe Combined Immunodeficiency SDS : Sodium Dodécyl Sulfate SVF : Sérum de Veau Fœtal TGF : Transforming Growth Factor ug : microgramme U : Unité v/v : volurne/volume

11 PREMIER CHAPITRE 1. INTRODUCTION 1.1. Introduction : De nos jours, le cancer du sein est une des maladies les plus meurtrières chez les femmes. Il représente près de 33% des cancers chez la femme (Institut national du Cancer du Canada). 11 touche un très grand nombre de personnes. Avec une progression mondiale de cette pathologie de 1% par an, une survie stable depuis plusieurs décennies, les cancers du sein viennent en tête des cancers et des causes de décès féminins (Legros, R. 1985). Au canada, on prévoyait pour l'année 1998 une incidence de 110 cas de cancer du sein pour femmes comparativement à 45 cas pour le cancer du poumon (Institut national du Cancer du Canada). L'incidence du cancer du sein est toujours en hausse tandis que le taux de mortalité semble diminuer peu a peu. Il est même passé sous le taux de mortalité du cancer du poumon chez la femme. Ceci peut s'expliquer par le fait que de nos jours, les techniques de diagnostic sont beaucoup plus performantes qu'auparavant et que les traitements utilises sont plus efficaces. Le cancer du sein est une flection maligne et muitifactorielle dont les mécanismes d'initiation et de progression sont encore mai compris (Touraine, P. et al. 1993). Ce qui peut en partie expliquer que la mortalité reliée à cette pathologie ait si peu diminué depuis trente ans, et ce malgré les nombreux moyens thérapeutiques mis en œuvre (Touraine, P. et ai. 1993).

12 Aujourd'hui, la plus grande majorité des recherches sont effectuées dans le but de guérir le cancer après l'apparition des premiers symptômes, ce qui donne déjà une longueur d'avance a la maladie puisqu'on attend qu'elle se soit développée pour pouvoir alors la détecter et ensuite essayer de la combattre. L'idéal serait de pouvoir efficacement combattre le cancer avant même qu'il ne débute sa muitiplication destructrice, soit par un dépistage et une intervention plus précoces. Il est aussi important de connaître le comportement des cellules face aux divers facteurs pouvant influencer l'apparition de cette maladie. Les celiules étant la base même des effets néfastes du cancer* 1.2. Structures anatomiques de la glande mammaire: La glande mammaire est composée de plusieurs lobes entoures de tissus adipeux (voir figurel). Ces derniers sont divisés en lobules a l'intérieur desquels les canaux galactophores formés d'acinis et de conduits apportent le lait maternel vers le mamelon. Ces conduits sont formés d'une couche interne de deux ou trois rangées de cellules épithéliales (Kamina, P. 1984, Pullan, S.E. et Streuli, C.H. 1996). Cette première couche, près de la lumière du canal, est entourée par une couche de cellules myoépithéliales qui servira a l'expulsion du lait lorsque nécessaire (Kamina, P. 1984). Ces deux couches de cellules épithéliales sont entourées par le stroma. Le stroma est principalement composé de celiules

13 mésenchymateuses (fibroblastes) qui sécrètent du collagène, et d'adipocytes constituant la couche graisseuse (tevine, J.F. et Stockdale, F.E. 1985; Shirley, R.L. 1986). FIGURE 1 ANATOMIE DE LA GLANDE MAMMAIRE. TI&E DU SE: Fonctions de la glande mammaire: La principale fonction de la glande mammaire, soit l'allaitement, sera mis à contribution lors de la première grossesse. Ce sont les cellules épithéliales qui vont se différencier en cellules productrices de protéines du lait suite a une première grossesse a terme. Cette diffkrenciation sera provoquée par une forte stimulation hormonale (œstrogène, progestérone, prolactine) (Vorherr, H. 1974; Kamina, P. 1984; Shirley, R.L. 1986). Durant toute la grossesse, la glande mammaire subira des changements, provoqués par la modification du taux de certallies hormones, et ce, tant au niveau morphologique que physiologique. Elle deviendra sensiblement plus grosse et tous les canaux et les acinis qui la

14 composent se multiplieront pour former une sorte d'arbre pouvant ainsi conduire le lait aux mamelons (Shirley, R.L. 1986) Développement hormonal de la glande mammaire : A la naissance, le taux d'œstrogène plasmatique est très élevé dû à la grande quantité présente dans le placenta. Mais ce taux ne reste élevé que quelques jours puis il diminue de façon importante. Le taux d'œstrogène restera extrêmement bas tout au long de l'enfance. Soit environ 2.2 pmol/ml pour les filles et 0.3 pmol/ml pour les garçons. Cet écart du taux d'œstrogène entre les filles et les garçons peut expliquer, en partie, le développement squelettique et la maturation sexuelle plus précoce chez les filles. De l'enfance jusquta la puberté, il n'y pas de différence entre la glande mammaire d'une fille ou d'un garçon. Par contre, à l'arrivée de la puberté chez les femmes il y a début de sécrétion d'œstrogène par les ovaires, au début seule, mais ensuite combinée avec de la progestérone lorsque les ovaires deviennent cornpietement matures. L'œstrogène sera principalement retrouvée sous forme d'estradiol et sera sécrétée à 90% par les ovaires. L'autre source provient de la conversion de la testostérone et de l'andosténédione (Cam, B.R 1998; Frantz, A.G. et Wilson, J.D. 1998; Gnimbach, M.M. et Styne, D.M. 1998). Cela amènera, entre autres, la glande mammaire a sa forme mahue. Ce processus dure de trois à quatre ans et se termine vers l'âge de seize ans. La majorité du développement de la glande mammaire s'effectue entre la

15 puberté et la première grossesse. Lorsque le cycle menstruel apparait, au début de la puberté, et ce tout au long de la phase hormonale active de la femme, les celiules épithéliales formant les canaux de la glande mammaire vont subir l'effet de la stimulation oestrogénique (Kamina, P. 1984). Le taux d'œstrogène pourra varier de 5 qg/ 100ml pendant la phase folliculaire, a 30 qg/100ml au milieu du cycle, pour revenir à 17.5 qg/ 100ml pendant la phase lutéale (Miller, W.R. 1996). Les celiules épithéliales subissent l'effet des hormones surtout avant et pendant les menstruations. Le taux d'hormones diminuera tout de suite après. 11 est bien connu que l'œstrogène stimule la division des celiules mammaires (Kamina, P. 1984; Henderson, B.E et al. 1997). Sous cette stimulation, les cellules prolifèrent et forment d'autres réseaux de canaux, ce qui augmentera sensiblement la masse de la glande mammaire (Shirley, R.L. 1986). Vers la fin du cycle menstruel, a la montée de la concentration plasmatique de progestérone, il se produit une desquamation d'une partie des cellules épithéliales ce qui enlève l'excédent de poids du sein pris au cours du cycle menstruel (Harris, J. et al. 1997). A la ménopause, la chute soudaine d'œstrogène due à la perte des follicules ovariens provoque une involution de la glande mammaire ainsi qu'une accumulation de graisses (Cm, B.R 1998; Frantz, A.G. et Wilson, J.D. 1998; Gnimbach, M.M. et Styne, D.M. 1998). La figure 2a nous montre les dinérentes étapes à travers lesqueiles passent les cellules des canaux de la glande mammaire de souris tandis que la figure 2b nous montre la variation du taux d'œstrogène pendant le cycle menstruel chez la femme. La quantité d'œstrogène

16 plasmatique pendant les années de reproduction est d'environ 60 pg/ml tandis qu'à la ménopause il est d'environ 10 pgfrnl (Cam, B.R 1998; Frantz, A.G. et Wilson, J.D. 1998; Gnimbach, M.M. et Styne, D.M. 1998, Miller; W.R. 1996). FIGURE h. MODIFICATIONS DE U5 GLANDE MAMMAIRE DÛ AUX CHANGEMENTS HOWONAUX. 'i'i& DU SïTE:

17 Day i mlrtrwtirr Phu trol#twmtlw Plirrr Sacntorg Plirrr FIGURE 2B. VARIATION DU TAUX D'ESTROG~~E PENDANT LE CYCLE MENSTRUEL. 'T'I&E DU SITE: Dysfonctionnement de la glande mammaire : Il existe plusieurs étapes dans le développement du cancer du sein. Heureusement, ces étapes ne mènent pas toutes à un cancer mammaire. La plupart du temps, cela prendra plusieurs années avant que la pathologie ne se développe et soit obsemable pour le diagnostic. Le processus débute par une ou plusieurs ceildes ayant subit une altération génétique. C'est-à-dire une erreur dans leur ADN qui les poussent à se diviser alors qu'elles ne devraient pas (Kastan, M.B. 1997).

18 Puisque ces dernières se multiplient sans amêt, ceci fait augmenter le nombre de cellules avec la même erreur génétique. Il s'ensuit une hyperplasie de la glande. Les cellules semblent normales mais ne cessent de se multiplier. La prochaine étape est appelée dysplasie. Les cellules prolifërent trop et leur génome (ADN), leur morphologie ainsi que leur profil semblent anormales. Ces cellules ne répondent plus aux signaux de contrôle physiologique internes des autres cellules les entourant et leur signalant un arrêt de prolifération. Chaque cellule de la tumeur est atypique. C'est-à-dire qu'elle n'a pas les caractéristiques d'une cellule normale. En opposition, la tumeur bénigne ne possède pas de cellules atypiques et ne constitue pas obligatoirement un stade vers la malignité. Elle peut aussi rester bénigne sans devenir maligne. Ensuite le carcinome in situ est considéré comme maiin même s'il est entouré d'une membrane basale empêchant toute dissémination. La prochaine étape a lieu lorsque les ceilules ont acquis la capacité d'envahir et ainsi altérer les fonctions de l'organe hôte. 11 s'agit alors d'un cancer envahissant. La dernière des étapes est celie où certaines ceilules prennent le chemin des vaisseaux sanguins ou lymphatiques pour ailer coloniser d'autres organes. Il s'agit du phénomène de métastases (Russo, J. et Russo, I.H. 1987) 1.6 Cancer mammaire: La grande majorité des cancers mammaires (80%) débutent au niveau des cellules épithéliales. Ce sont ces cellules qui sont le

19 plus souvent en phase proliférative dans la glande mammaire, donc plus sensibles aux modincations génomiques (Miller, W.R. 1996). Ces cancers sont appelés carcinomes. Il est plus rare de voir un cancer mammaire se développer à partir des cellules stromales. On le nommera alors sarcome (Kricker, A. et al 1991). Il existe certainement des interactions entre les cellules épithéliales cancéreuses et le stroma qui les entoure. Mais on ne sait toujours pas pourquoi les fibroblastes suivent en quelque sorte le comportement des cellules épithéliales cancéreuses. Si un épithélium tumoral a besoin d'un stroma, il peut sans discrimination stimuler les fibroblastes à proliférer de façon anarchique et à développer des caracténstiques cancéreuses (Adam, L. et al 1994). L'hypothèse est qu'il ne s'agit pas d'une forme de sélection mais plutôt d'une stimulation qui touchera une population de fibroblastes les plus aptes, les plus susceptibles a réagir aux stimuli des cellules malignes. A l'opposé. un stroma normal devrait réduire et un stroma maiin devrait augmenter l'agressivité d'un épithélium possédant des caracténstiques cancéreuses (Adam, L. et al 1994). 1.7 Caractéristiques du cancer mammaire: Le cancer peut être infiltrant ou non, c'est-à-dire se propager dans un canal galactophore ou bien percer la membrane basale et continuer à avancer dans le stroma (Tremblay, G. 1979). Pour ce faire, les Mérentes cellules cancéreuses (épithéliales ou bien stromales) sécréteront ou bien induiront

20 la sécrétion, par les cellules normales ou cancéreuses, de métalloprotéinases R.B. et Lippman, M. E. 1997). On connaît déjà quelques-unes de ces proteases qui dégradent la matrice extra-cellulaire pour ainsi permettre aux cellules cancéreuses de se propager et de se disperser a l'intérieur de tout l'organisme. Elles le feront par le biais de la circulation sanguine ou lymphatique, et pourront ainsi former de nouveaux foyers cancéreux a l'intérieur d'autres organes (Dickson, R.B. et Lippman, M.E. 1997). Les familles des stromélysines, des activateurs du plasminogène, des gelatinases, des collagénases et des cathepsines sont associées à une augmentation du risque de développer des métastases (Escot, C. et al. 1996; Woessner, J.F. 1994). La plus connue et la plus étudiée est la cathepsine D. De nombreuses études traitent de la relation entre cette dernière et le pronostic du cancer du sein. 1.8 L a Cathepsine D : Il s'agit d'une métalloproteinase de type lysosornale aspartyl endopeptidase retrouvée sous forme de pro-enzyme (Schultz, D.C., et al. 1994; Stewart, A.J., et al. 1994). Il s'agit d'une molécule de 52 kd sécrétée sous forme de pro-enzyme qui est autoactivée en présence d'un ph acide. Sa forme active est de 46 kd (Capony 1987; Henry 1990). Elie est surtout sécrétée par les cellules épithéliales mais certaines études soulèvent l'implication des cellules mésenchymateuses dans la sécrétion de la cathepsine D. (Escot, C. et al. 1996). Cette protéase a la

21 capacité de dégrader la matrice extraceiiulaire ainsi que les protéoglycans. La sécrétion de cathepsine D est induite par une stimulation oestrogénique et par des facteurs de croissance pour cellules cancéreuses possédant des récepteurs à œstrogène (Westley, B. et Rochefort, H. 1980). Eile est produite de façon constitutive par des cellules ne possédant pas de récepteurs à œstrogène. De plus, les cellules cancéreuses sécrètent plus de cathepsine D que les cellules normales (Spyratos, F. et al. 1989). Il est important de connaitre les substrats associés aux autres métalloproteinases. Les MMP- 1 et MMP-8 sont considérées comme des coliagénases, tandis que les MMP-2 et MMP-9 sont plutôt aptes à dégrader la gélatine. La MMP-1 et MMP-8 vont dégrader les collagènes de type 1, II et III. Les autres MMPs (MMP-3, MMP-10 et MMP-11) sont classées dans la catégorie des stromelysines et leur substrat sera surtout le collagène de type IV (Woesner, J.F. 1994; Ito, A. et al. 1995). On peut &mer que les métalloprotéinases ont un rôle à jouer à plusieurs niveaux. Eiles ont un rôle en ce qui concerne la résorption physiologique du collagène et d'autres macromolécules, tant au niveau du remodelage post-natal que lors de l'invasion metastatique (Woessner, J.F. 1994; Dickson, R.B. et Lippman, M.E. 1997).

22 1.9. Facteurs impliqués dans le développement du cancer mammaire: Jusqu'a maintenant, les principaux facteurs de risque du cancer du sein décrits dans la littérature sont l'hérédité et les agents hormonaux. D'autres facteurs sont aussi impliqués dans cette pathologie (Legros, R. 1985; Harris, J. et al. 1997; Trichopoulos, D. et al. 1997). En effet, l'alimentation, l'exposition à des carcinogènes chimiques, I'exposition a des radiations ainsi que le contact avec des virus oncogéniques pouvent induire la transformation d'une cellule saine en une cellule cancéreuse (Dickson, R.B. et Lippman, M.E. 1997). La plupart des facteurs de risque impliques dans le cancer du sein peuvent être retrouvés dans les multiples études epidémiologiques disponibles (Touraine, P. et al. 1993; Hamis, J.R. et al. 1992; Trichopoulos, D. et al. 1996; Tnchopoulos, D. et al. 1997). Malheureusement les résultats sont souvent contradictoires au niveau des relations trouvées entre les différents paramètres. Ceci explique l'importance de prendre ces informations en tenant compte de cet aspect. 1.9*1. Facteurs hormonaux : Les œstrogènes sont des molécules ayant un rôle activateur sur le développement de la glande mammaire en augmentant la réplication de l'adn des cellules épithéliales fonnant les canaux galactophores. ïis se lient à des protéines réceptrices spécifiques du cytoplasme pour étre ensuite amenés au noyau

23 où ils induiront la prolifération cellulaire (Kamina, P. 1984; Henderson, B.E et al. 1997). Il y a un œstrogène bien connu, l'estradiol, utilisé dans les contraceptifs oraux. Les doses d'œstrogène utilisées lors de l'apparition de la pilule anticonceptionnelle étaient très élevées. De nos jours on utilise des doses plus raisonnables. Les doses d'œstrogène que peuvent contenir les pilules varient entre 30 et 50 lg tandis les doses de progestérone varient entre O et 1 mg (Cm, B.R. 1998). C'est pourquoi il existe difiérentes opinions quant aux relations de cause a effet reliées à l'utilisation continue de ce moyen contraceptif (Harris, J. et al. 1997). Les progestérones quant à elles sont des anti-œstrogènes qui bloquent le cycle des mitoses provoqué par l'œstrogène. De plus, elles diminuent le nombre de sites récepteurs à estradiol comme obsemé sur les cellules endornétrides. Elles favorisent aussi la conversion de l'estradiol en estrone-œstrogène qui lui est moins actif (Gorins, A. 1985). La présence des récepteurs à progestérone sont un indicateur de bon pronostic (Henry, J.A. et al. 1990). Ces demiers sont associés aux récepteurs a œstrogène. La cellule épithéliale doit obligatoirement avoir des récepteurs a œstrogène fonctionnels pour posséder des récepteurs à progestérone adéquats (Dargent, D. 1985). Plus la stimulation hormonale chez la femme se prolongera sur une longue période, plus le risque de développer un cancer du sein sera élevé. C'est-à-dire que des premières règles précoces (début du cycle menstruel) et une première grossesse menée a terme (différenciation de certaines cellules épithéliales) tardive favorisent l'élargissement de cette

24 fenêtre de stimulation hormonale (Trichopouios, D. et ai. 1997). C'est dans cette période que les cellules mammaires sont le plus souvent sous stimulation hormonale et par le fait même en multiplication. Donc elles sont plus sensibles aux nombreux cancérigènes présents dans l'environnement et pouvant se présenter sous dîff"rentes formes (Legros, R. 1985; Hhs, J. et al. 1997). Selon certaines études, les femmes ayant eu leurs règles avant 12 ans, ont 34% plus de risque de développer un cancer du sein que celles les ayant eues avant 16 ans (Legros, R. 1985). Le risque en est aussi augmenté si la première grossesse menée à terme est tardive (30 ans et plus) et/ou si la ménopause est tardive (Legros, R. 1985; Trichopoulos, D. et al. 1997). Car lors de la ménopause, le taux d'œstrogène diminue énormément. Un niveau de stress élevé peut aussi entraîner une modification du cycle hormonal et ainsi causer des torts aux organes cibles (Legros, R. 1985). Il est aussi dit qu'une femme nullipare a plus de chance de développer un cancer mammaire qu'une femme ayant eu une première grossesse à terme tardive (Tnchopoulos, D. et al. 1997). Ceci s'explique par le fait que lors de la première grossesse, une partie des cellules épithéliales des canaux galactophores va se différencier en cellules lactifères qui seront moins sujettes aux mutations génomiques (Harris, J. et al. 1997).

25 L'âge : La fréquence relative du cancer du sein augmente avec l'âge. Très rare avant 30 ans, le cancer mammaire augmente de ftkéquence très rapidement avec l'âge (Legros, R. 1985). En général au cours de sa vie, une femme aura 10% de risque d'être atteinte d'un cancer du sein et 4% d'en mourir (Institut national du Cancer du Canada 1998) L'hérédité et les gènes impliqués dans le cancer du sein: Il est incontestable qu'il existe des familles dites, a cancer du sein, ou plus susceptibles de développer cette maladie (Harris, J. et al. 1997). Le risque n'est pas identique selon que le cancer est retrouvé chez la mère ou chez la fille de la femme. Il est d'autant plus grand que s'il est retrouvé chez la saeur de cette dernière. Le facteur du fisque familial est différent suivant les auteurs. Il peut varier de 15 à 30% (Legros, R. 1985; Gest, J. et al. 1980; Spitalier, J.M. et ai. 1967; Harris, J. et al. 1997). Il semble aussi que le risque soit augmenté de 2 a 4 fois lorsqu'il existe un antécédent fmai de cancer mammaire chez la mère ou la sœur (Touraine, P. et al. 1993). Aucun gènes ou mutations génomiques n'ont été jusqu'aiors défuiis comme agents causals directs du cancer du sein. Il s'agirait plutôt de mutations de gènes servant a la réparation de l'adn et a la protection de l'organisme face aux mutations (gène apoptotique), ou la suexpression de certains gènes favorisant la multiplication cellulaire (Perkins, A.S. et Stem,

26 D.F. 1997). Ces mutations sur l'adn seraient transmises de mère en file (Touraine, P. et al. 1993) Gènes de susceptibilité : On a découvert certains gènes de susceptibilité aux cancers mammaires. Les gènes BRCAl et BRCA2 qui, lorsque mutés augmentent le risque de développer un cancer du sein. Le gène BRCAl est aussi impliqué dans le cancer des ovaires ( H ~ S, J. et al. 1997; Dickson, RB. et Lippman, M.E. 1997). De plus, ces genes sont transmis de génération en génération. 11 a aussi été démontré que p53 était muté chez environ 50% des patients atteints d'un cancer (Weinberg, R. 1996), et par le fait même 50% des personnes atteintes du cancer du sein expriment la protéine p53 mutee (Dickson, R.B. et Lippman, M.E. 1997). Il existe aussi plusieurs autres gènes auxquels on associe la prédominance dans le cancer du sein. Ces différents gènes suscitent beaucoup d'interrogations et plusieurs groupes de recherche se sont penchés sur leur importance. Parmi ces genes, il y a c-mye, erbb-2, Rb-l et la cycline Dl qui sont les plus étudiés. ErbB2 joue un rôle au niveau des récepteur de facteurs de croissance, c-myc est un oncogène régulateur du cycle ceildaire et de la mort cellulaire, la cycline Dl est une protéine régulatrice du cycle cellulaire en G1 tout comme Rb-1, tandis que p53 est un gène régulateur du cycle cellulaire, de la mort cellulaire et de la réparation de l'adn (Dickson, R.B. et Lippman, M.E. 1997; Weinberg, R. 1996).

27 Il existe deux classes de gènes associés aux différents cancers: Les proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs. Comme mentionné plus haut, des mutations de ces deux classes de gènes seraient en partie responsables de la prolifération incontrôlée qui est a l'origine des cancers. Par exemple; les proto-oncogènes mutés peuvent devenir des oncogènes (erbb2, c-myc, et la cycline Di) qui favorisent la multiplication excessive des cellules. Inversement, les gènes suppresseurs de tumeurs (Rb4 et p53) seront inactivés lorsqu'ils subiront une mutation en ce sens. C'est pour cela que dans le cancer, on peut observer une modification du niveau d'expression (hypersécrétion ou bien hyposécrétion) de certaines molécules ou protéines comparativement à leur sécrétion par les cellules normales (Weinberg, R. 1996) L'alimentation : Un régime riche en gras sature (monoinsaturé ou polyinsaturé) ou en cholestérol est un facteur souvent invoqué qui peut expliquer en partie la différence entre Américaines et Japonaises dont l'incidence est 5 fois moindre, tant qu'elles n'émigrent pas (Touraine, P. et al. 1993; Wiilet, W.C. 1997). Une consommation élevée d'alcool et de tabac augmente aussi le facteur de risque de développer une tumeur mammaire selon certaines études (Yuspa, S.H. et Shields, P.G. 1997; Trichopoulos, D. et al. 1997; Hams, J. et al. 1997).

28 1.10 Diagnostic: Le diagnostic précoce du cancer du sein revêt ici une importance primordiale pour la survie des patients. Il est vrai que le dépistage précoce, par mammographie ou autres méthodes, montre que l'on peut espérer une réduction de 20% à 30% de la mortalité dans certaines classes d'âge (Touraine, P. et al. 1993). Le diagnostic précoce est directement relié au bon pronostic et aux probabilités de survie de la personne atteinte (Legros, R. 1985). Les femmes, surtout celles à risque, devraient se faire l'auto-examen des seins régulièrement. 11 s'agit d'une procédure facile qui permet de détecter la présence de nodules suspects. Les femmes agées entre 50 et 69 ans et celles âgées entre 40 et 49 ans avec des facteurs de risque (autre membre de la famille avec un cancer du sein ou ayant déjà été affectées par le cancer du sein) devraient passer un test de dépistage (mammographie) à tous les deux ans. Pour les femmes de moins de 50 ans en général, le dépistage n'est pas recommandé mais eues devraient consulter un spécialiste au moindre soupçon. Il existe une relation directe entre le diagnostic et la thérapie qui devra être employée. Les méthodes modernes nous permettent de bien controler la maladie et dans plusieurs cas diagnostiqués de façon précoce, le cancer peut être vaincu. De nos jours, si on regroupe l'ensemble des cancers du sein, on peut vaincre jusqu'à 50% de ces cancers (Hellman, S. et Mes, E. 1996).

29 1.11 Traitements : Parmi les principales thérapies employées, la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie sont le plus souvent utilisées. La plupart du temps, elles sont en combinaison entre eues, et avec une deuxième forme de traitement, soit des antihormones ou autres médicaments, appelée thérapie adjuvante. Leur utilisation dépend du type de chirurgie pratiquée (mastectomie totale ou partielle, tumorectomie), du stade de la maladie, de l'âge de la patiente et de certains critères histologiques (grade, envahissement vasculaire) (Harris, J. et al. 1997; Trichopoulos, D. et al. 1997). La mastectomie totale est encore utilisée mais seulement qu'en cas de nécessité absolue, surtout pour les tumeurs à un stade avancé. Car du point de vue esthétique ce n'est pas l'idéal, mais il s'agit d'une méthode très efficace pour ce qui est des tumeurs locales. On procède surtout aujourd'hui à une mastectomie partielle incluant l'ablation des ganglions daires. Par contre, lors de ces interventions, il risque de rester des métastases qui se développeront plus tard dans un autre organe. La plupart des métastases qui surviennent suite à un cancer mammaire se développent au niveau de la peau, des tissus mous de la poitrine, des os, des ganglions lymphatiques axiaux, des poumons et du foie (Harris, J. et al. 1997). C'est pourquoi, on voit ici l'importance du diagnostic précoce, pour éviter la présence de ces métastases

30 destmctrices. On donnera aussi, si possible, une dose de chimiothérapie après la chinirgie pour s'assurer que s'il y avait des métastases, qu'elles soient détruites. Dans certains cas, tout dépendant de l'organe ou eues se sont disséminées, elles ne pourront être que ralenties (Hanis, J. et al. 1997) Chimiothérapie : La chimiothérapie a comme effet d'éliminer les cellules cancéreuses en circulation. Elle affecte cependant toutes les cellules en multiplication exponentielle (DeVita Jr., V.T. 1997). Cela comprend entre autres les cellules des cheveux, les cellules du système immunitaire, les cellules du tractus gastro-intestinal ainsi que les cellules cancéreuses visées par le traitement. Par conséquent. on peut souvent en observer les effets secondaires toxiques, soit la perte des cheveux, des infections ainsi que des diarrhées fréquentes (Hellman, S. et Vokes, E. 1996). Les différents médicaments employés en chimiothérapie sont les agents alkylants (cyclophosphamide, melphalan), les antirnetabolites (Méthotrexate, 5- Fluorouracile), les antibiotiques an titumoraw (doxonibicine, épinibiche), les taxanes (paciitaxel) ainsi que les Les plus efficaces étant les taxanes et les antibiotiques anti-tumoraux avec un taux de réponse de plus de 50% (Harris, J. et al. 1997). Mais comme chaque patient présente un cas différent, on ne peut toujours les employer.

31 Radiothérapie : La radiothérapie, quant à elle, utilise des doses de radiation (celie du Cobalt entre autres) dirigées localement afin de détruire les cellules tumorales sur le plus petit volume possible. La radiothérapie entraînera l'ionisation de différents composés internes de la cellule, ce qui affectera subséquemment les noyaux des cellules ciblées (Hellman, S. 1997). Les rayons X et 7 a certaines doses auront pour effet d'induire des dommages irréparables aux cellules cancéreuses ce qui entraînera la mort (apoptose) chez la plupart d'entre elles (Hellman, S. et Vokes, E. 1996, Hellman, S. 1997) Hormonothérapie : Pour ce qui est du traitement hormonal, il existe plusieurs composes utilises. Le plus populaire et plus connu est le tamoxifène (Harris, J. et al. 1997). Il s'agit d'une molécule agissant comme anti-hormone en bloquant les récepteurs a œstrogène stoppant ainsi la prolifération des cellules cancéreuses qui sont honnono-dépendantes (Dargent, D. 1984; Miiier, W.R. 1996). Le taux de récepteurs à œstrogène et a progestérone est souvent associe à un pronostic favorable. Cela s'explique par le fait que pour être efficace, la thérapie hormonale doit obligatoirement s'attaquer à des cellules possédant des récepteurs hormonaux. Si les cellules de la

32 patiente ne possèdent pas ces récepteurs, la thérapie hormonale a peu de chance de D. 1984). C'est dans ce but que lors de l'investigation faite par le médecin traitant, la détermination des taux de récepteurs à œstrogène et progestérone revêt une importance capitale. Entre 60 et 75% des cancers du sein possèdent des récepteurs a œstrogène. C'est pourquoi, le tiers des patientes dont les cellules ont des récepteurs a œstrogène répondront de façon positive aux traitements hormonaux, tandis que seulement 10% des patientes ayant des cellules sans récepteurs a œstrogène vont répondre aux traitements hormonaux (Miller, W.R. 1996). Il est important de noter que le ou les types de traitements employés dépendront de l'avis du médecin traitant et du stade d'évolution (staging) du cancer du sein de la patiente. Le "staging" est évalué selon plusieurs critères. Il correspond au stade qui comprend trois éléments selon le système TNM de lunion Internationale contre le Cancer (UICC). Il y a premièrement les caractéristiques physiques de la tumeur primaire (T), sa grosseur, s'il est possible de la détecter. Ensuite on regarde le niveau d'envahissement des ganglions lymphatiques daires (N). On vérifie aussi la présence de métastases (M). On donne une cote allant de O a 3 ou 4 pour chacun des critères, et on f ~ par t obtenir avec les Mérentes combinaisons un "staging", un état allant de O (pas de cancer apparent) a 4 (cancer malin disséminé) (Hamis, J. et al. 1997). Lors de la prise de décision concernant la thérapie a employer, le clinicien ne pourra pas toujours employer le

33 méthode préférable. 11 doit tenir compte de plusieurs facteurs dont: La localisation de la tumeur, l'état physiologique et immunitaire du patient ainsi que les chances de réussite du traitement privilégié ) (Harris, Je et al. 1997) Les différents modèles d'étude : Les principaux modèles utilisés de nos jours sont les modèles de culture en monocouche, le modèle murin ainsi que le modèle de culture dans le Matrigela. 11 existe plusieurs études sur le développement des cellules mammaires normales et cancéreuses. Ces différentes études utiiisent divers supports pour observer la croissance et la caractérisation des cellules mammaires, On peut utiliser le en lui donnant un aspect tridimensionnel. Il s'agit d'une matrice reproduisant la membrane basale provenant du sarcome de souris Engelbreth- Holm-Swarm (Kleinman, H.K. et al. 1986) qui est composée de laminine (environ 60%), de collagène IV (environ 30%), d'entactine (environ 8%) et de protéoglycan sulfate dhépme (Vukicevic, S. et al. 1992). Le Matrigelm peut être enrichi ou non de facteurs de croissance comme le EGF, bfgf, NGF, PDGF, IGF-1, TGF-P (Taub, M. et al. 1990), de protéases et de

34 métalloprotéases (Mackay, A.R. et ai. 1993). Ce modèle mime la structure, la composition, les propriétés physiques ainsi que les caractéristiques fonctionnelles de la membrane basale in vivo (McGuire, P.G. et Seeds, N.W. 1989; Kleinman, H.K. et al. 1982; Katz, M.A. et al. 1992; Kleinman, H.K. et al. 1987). Les cellules peuvent être ensemencées dans le Matrigela avant sa gélification. La croissance des cellules peut être suivie en utilisant cette matrice amficielle. Elle est principalement utilisée pour étudier le potentiel d'envahissement des celiules cancéreuses au niveau de la membrane basale (Bae, S.-N. et al. 1993). Les celiules normales adopteront a l'intérieur du gel une organisation semblable à ceiie des acinis à l'intérieur de la glande mammaire (Weaver, V.M. et al. 1997). Tandis que les cellules cancéreuses formeront des amas de cellules sans organisation spécifique et envahiront la matrice, comme elles le feraient au niveau de la membrane basale in vivo (Weaver, V.M. et al. 1997). Plusieurs études ont été effectuées en utilisant ce modèle et la plupart ont montré des résultats très semblables (Bergstrasser, L.M. et Weitzman, S.A. 1993; Mehta, R.R. et al. 1993; Bae, S.-N. et al. 1993; Weaver, V.M. et al. 1997) Culture en monocouche : La culture en monocouche est aussi utilisée pour étudier la morphologie, la croissance, la caractérisation ainsi que le

35 comportement des cellules mammaires (Russo, J. et al. 1988; Paine, T.M. et al. 1992; Berthon, P. et al. 1992; Siwek, B. et al. 1998). Cette méthode a été utilisée surtout pour vérifier l'expression de certains facteurs de croissance ou protéases suite à diverses stimulations des cellules (Adam, L. 1994). Les cellules en monocouche peuvent être, à leur tour, stimulées par différents facteurs de croissance ou substances permettant ainsi d'étudier les divers effets au niveau de la croissance, la morphologie ou de la sécrétion de diverses molécules (Hosobuchi, M. et Stampfer, M.R. 1989). On pourra aussi utiliser cette méthode pour étudier en CO-culture divers types de cellules et vérifier leurs interactions en caractérisant leurs différents phénotypes. 11 s'agit aussi d'une méthode des plus utilisées pour produire et conserver des lignées cellulaires cancéreuses (Paine, T.M. et ai 1992) Modèle murin : Ce modêle est surtout utilisé pour vérüier la malignité des cellules cancéreuses ainsi que leur potentiel métastatique. Après avoir injecté des cellules cancéreuses à la souris, ces dernières peuvent ensuite être sacrifiées et on peut observer le développement de la tumeur et son degré d'envahissement. Les souris peuvent aussi être utilisées pour vérifier l'effet de différents traitements sur la croissance tumorale ainsi que la réaction de la souris face à ce traitement (El Etreby, M.F. et Liang, Y. 1998). Plusieurs études ont utilisé cette méthode démontrant l'utilité et la pertinence de ce modèle (Paine, T.M.

36 et al. 1992; Taghian, A. et al. 1993; El Etreby, M.F. et Liang, Y. 1998; Rice, J.E. et al. 1990) Caractéristiques des cellules cancéreuses : Il existe plusieurs moyens mis à notre disposition pour différencier et caractériser ces différentes populations cellulaires. Tout d'abord, il a été démontré depuis longtemps que les cellules cancéreuses avaient la propriété de pouvoir croître dans de l'agar mou (Pavelic, Z.P., et al. 1980). Ce qui est tout à fait compréhensible car une des caractéristiques de la cellule cancéreuse est qu'eue n'a pas besoin de point d'attache pour croître, contrairement à la cellule normale. De plus, il est aussi reconnu que les cellules cancéreuses peuvent mieux survivre dans un environnement contenant peu de nutriments pour se développer que les cellules normales. Car elles ont besoin de beaucoup de nutriments pour permettre leur forte croissance et prennent donc les moyens pour s'en procurer (angiogénèse, envahissement, etc.). Lorsqu'incluses à I'interieuï d'une matrice de collagène ou déposées sur du Matrigela, les cellules normales vont former des stnictures organisées et polarisées, ressemblant à de petits canaux, comme ceux de la glande mammaire (Weaver, V.M. et al. 1997). Les cellules cancéreuses quant à eiies, n'adopteront pas d'organisation spécifique. Dans la même matrice, les cellules cancéreuses auront plutôt un caractère invasif. Elles se propageront à l'intérieur du MatrigelB. Nous pourrons donc observer leur potentiel de migration à travers la matrice

37 33 (Petersen, O.W. et al. 1992; Bergstrasser, L.M. et Weitzman, S.A. 1993; Berthon, P. et al. 1992). On peut aussi observer, lors de la croissance sur monocouche des cellules mammaires, que les cellules cancéreuses poussent de manière anarchique, dans tous les sens. Elles s'empilent même les unes par-dessus les autres pour former de petits amas tridimensionnels de cellules appelés organoides. Tandis que les cellules normales poussent en petit amas et croissent autour de ces derniers (Bergstrasser, L.M. et Weitzman, S.A. 1993; Siwek, B. et al. 1998). 4 Limites des modèles: Par expérience personnelle, le modèle utilisant le Matrigela est plutôt capricieux au niveau de sa manipulation. 11 gélifie tres rapidement a la température de la pièce et il est tres fragile lorsque l'on veut effectuer les analyses histologiques voulues sut les cellules incluses à Ikterieur du MatrigelR De plus, le contient obligatoirement de la laminine, du collagène IV, de l'entactine et du sulfate dhéparane (Vukicevic, S. et al. 1992). Donc, en utilisant cette matrice nous n'avons pas la liberté de pouvoir y inclure ce que l'on veut, puisque certains composés nous sont déjà imposés. La méthode utilisant la culture de cehies en monocouche comporte un désavantage majeur, c'est qu'elle est simplement en deux dimensions et n'oh pas l'aspect de trois dimensions offert par le Matrigela et que nous recherchons.

38 Donc, eue ne permet pas l'observation de l'organisation des cellules. De plus, la culture de ceiiules mammaires primaires reste une expérience très ardue (Bergstrasser, L.M. et Weitzman, S.A. 1993). Les conditions nomaiement utilisées ne sont pas idéales pour l'étude de la biologie cellulaire des cellules normales et malignes, car entre autres, on ne peut distinguer sans doute raisonnable des cellules mammaires normales de cellules mammaires cancéreuses en monocouche (Bergstrasser, L.M. et Weitzman, S.A. 1993). Pour ce qui est du modèle murin, même s'il s'agit d'un système in vivo très complexe qui reproduit l'aspect tridimensionnel, il s'avère très coûteux et plus difficile à réaliser, nécessitant une logistique plus complexe. De plus, il existe plusieurs variables que l'on doit tenir compte lors de l'étude des tumeurs avec des souris. Soit la santé de l'animal, la souche d'animal (souris nulnu, BALB/C athymique, SCID), le fait qu'on lui injecte des ceiiules humaines il peut rester une certaine immunité, les différentes voies d'inoculation (souscutanée, coussin plantaire) ainsi que les propriétés intrinseques de la tumeur étudiée (Price, J.E. et al. 1990; Taghian, A. et al. 1993). Pour ce qui est des carcinomes mammaires, on n'observe que 6 a 15% de réussite d'implantation tumorale. Le Matrigela peut aussi être utilise lors de l'injection pour faciliter l'implantation de la tumeur et la dispersion des cellules a l'intérieur de l'organisme, car on croit que la laminine augmente l'activité de la coilagénase IV (Mehta, R.R. et ai

39 1.15 Buts de notre étude: Nous visons par les présentes études la mise au point d'un équivalent mammaire composé de celiuies mammaires humaines afin de créer un modèle d'étude facilement réalisable et valide. Notre hypothèse de travail est que les cellules normales et cancéreuses de types épithéliales et mésenchymateuses adopteront chacune une organisation différente dépendent de leur phénotype. Nous utiliserons une matrice extracellulaire composée de collagène de type III (pour représenter le stroma mammaire) dans laquelle seront incorporées les cellules mammaires. Nos objectifs sont : 1. D'étudier et de comparer le comportement et la morphologie de la cellule normale et cancéreuse in vitro ainsi qu'a l'intérieur de notre équivalent. 2. D'évaluer les interactions entre diverses populations de fibroblastes mammaires et de cellules mammaires épithéliales. 3. D'étudier la production de cathepsine D et de métalloprotéinases par âiftérentes populations de fibroblastes mammaires après stimulation par des celiules épithéliales manunaires cancéreuses.

40 1.16 Justification du choix du modèle : Nous voulions que notre modèle soit représentatif du milieu dans lequel les cellules mammaires se développent in vivo, pour leur permettre de reproduire leur organisation. A notre connaissance, peu de modèles de ce genre ont vraiment été développés. Ce modèle nous permettrait, de façon simple et peu coûteuse, de pouvoir soumettre différentes populations cellulaires mammaires normales ou cancéreuses a divers traitements. Il a déjà été démontré qu'il y avait certaines relations entre les cellules épithéliales mammaires cancéreuses et différentes populations de fibroblastes mammaires (Adam, L. et al 1994; Berdichevsky, F. et al. 1994; Ito, A. et al. 1995). Nous avons aussi tenté de vérifier la relation entre les cellules épithéliales et les fibroblastes pour ce qui est de la sécrétion de la cathepsine D.

41 DEUXI~ME CHAPITRE 2. MATÉRIEL ET MÉTHODES 2.1. Matériel Solutions et milieux de culture lldih~x de ~Ukuia c0mpbt PO- h dhue de ceblt8 6pithCiiaier et fibrobhmter mammaires : Les cellules épithéliales mammaires ont été mises en culture dans du milieu DME-HAM'S (MEM Dulbecco's Modification, Flow Laboratories, Ontario, Canada), contenant 5% de sérum de cheval (Quélab), de l'insuline à 5pg/mi (Sigma, Chernical Co., St-buis, MO, USA), de l'hydrocortisone B 0.4pg/ml (Calbiochem-Novabiochem Corp., La Joua, CA, USA), de la toxine de choléra à 10-ioM (ICN Biochemicals, Aurora, OH, USA), de I'EGF (epidermal growth factor) a 10 qg/d (Chiron corporation, Emeryville, CA) et des antibiotiques (pénicilline à 100UI/ml (Sigma, Chemicai Co., St-Louis, MO, USA), de la gentamicine à %pg/ ml (Scheering Inc., Pointe-Claire, Canada) et de la fongizone à O.Spg/ml (Squibb Canada inc., Montréal, Canada)). Les fibroblastes ont été cultivés dans du milieu DME (Flow Laboratones) complémenté avec du sérum de veau fœtal a 5% et des antibiotiques.

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