T-DM1: Indications, risques, modalités d utilisation. Dr Eleonora De Maio Institut Claudius Regaud IUCT- Oncopole Toulouse France

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1 T-DM1: Indications, risques, modalités d utilisation Dr Eleonora De Maio Institut Claudius Regaud IUCT- Oncopole Toulouse France

2 Kadcyla (T-DM1) 15 Novembre 2013 AMM Européenne Monothérapie cancer du sein métastatique ou localement avancé HER2 positif préalablement traités par trastuzumab et un taxane Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur pour le cancer métastatique ou avoir présenté une récurrence durant le traitement adjuvant ou dans les 6 mois qui suivent l'arrêt de ce traitement

3 Anticorps conjugué Un nouvel agent pharmacologique DM1 Trastuzumab Liaison thioéther

4 Trastuzumab Un anticorps monoclonal anti-her2 Inhibition de la prolifération en bloquant la signalisation intracellulaire activée par HER2 Trastuzumab Activation de l ADCC Prévention de la formation de la protéine p95her2, une forme tronquée et très active de HER2

5 DM1 Un agent cytotoxique Le DM1 est un dérivé de la maytansine Les maytansinoïdes sont in vitro : de 20 à 200 fois plus puissants que le paclitaxel 2 à 3 fois plus puissants que la doxorubicine DM1 Le DM1 se lie directement aux microtubules inhibant la polymérisation, causant ainsi l arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire 5 DM = Derivé de la Maytansine

6 Liaison Thioéther Une liaison hautement stable Prévient le détachement prématuré de DM1 du trastuzumab Liaison thioéther Améliore la libération ciblée dans les cellules HER2-positives tout en minimisant la toxicité systémique du DM1 Trastuzumab et DM1 sont liés de façon covalente via une liaison thioéther stable 6

7 Fixation de Kadcyla Le composant trastuzumab se lie aux récepteurs HER2 7

8 Endocytose Le complexe récepteur HER2/T-DM1 est internalisé dans la cellule tumorale 8

9 Dégradation Lysosomale Le trastuzumab et le récepteur HER2 sont dégradés et le métabolite cytotoxique est alors libéré 9

10 Inhibition de la polymérisation des microtubules A l intérieur de la cellule, le DM1 se lie aux microtubules et en inhibe la polymérisation 10

11 Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Mécanisme d action HER2 T-DM1 Libération de Emtansine Inhibition de la polymérisation des microtubules Lysosome P P P Internalisation Noyau Verma S. et al. ESMO 2012 Adapté de LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

12 Perfusion IV 3,6 mg/kg toutes les 3 semaines Perfusion initiale Temps d administration 90 min 2éme perfusion 30 min Perfusions suivantes 30 min Jusqu à progression ou toxicité inacceptable Période de surveillance 90 min 30 min Il existe un risque d erreur de médication en ce qui concerne KADCYLA (trastuzumab emtansine) et HERCEPTIN (trastuzumab). Afin de réduire ce risque au minimum, il importe de vérifier l étiquette du flacon afin d assurer que le médicament en préparation qui doit être administré est bien KADCYLA et non HERCEPTIN.

13 Schéma de réduction de dose Dose Dose initiale 1re reduction 2éme reduction Réduction supplémentaire 3,6 mg/kg 3,0 mg/kg 2,4 mg/kg Arrêt du traitement

14 Réactions indésirables Classe de systèmes d organes Infections Hématologiques Système immunitaire Métabolisme, nutrition Psychiatriques Système nerveux Affections oculaires Affections cardiaques Très fréquent Fréquent Peu fréquent Infection urinaire Thrombocytopénie, anémie Hypokaliémie Insomnie Neuropathie périphérique, céphalées,vertiges Neutropénie, leucopénie Réaction d hypersensibilité Dysgueusie, troubles de la mémoire Sécheresse oculaire, conjonctivite, vision floue, augmentation du larmoiement Dysfonctionnement ventriculaire gauche

15 Réactions indésirables Classe de systèmes d organes Affections gastrointestinales Affections de la peau et du tissu sous-cutané Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Affections musculosquelettiques et systémiques Très fréquent Fréquent Peu fréquent Stomatite, diarrhée, vomissements, nausées, constipation, sécheresse buccale, douleurs bdominales Rash Douleurs musculosquelettiques, arthralgie, myalgie Dyspepsie, saignement gingival Prurit, alopécie, trouble unguéal, érythrodysesthésie palmo-plantaire, urticaire Réactions liées à la perfusion

16 Réactions indésirables Classe de systèmes d organes Troubles généraux et anomalies au site d administration Affections respiratoires Investigations Affections hépatobiliaires Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fatigue, fièvre, asthénie, frissons Epistaxis, toux, dyspnée Augmentation des transaminases Œdème périphérique Augmentation des phosphatases alcalines sanguines Affections vasculaires Hémorragie Hypertension Extravasation au site d injection Pneumopathie Hépatotoxicité, Insuffisance hépatique, Hyperplasie nodulaire régénérative, Hypertension portale

17 Hépatotoxicité Augmentations des transaminases chez 28 % des patients ASAT et ALAT grade 3 ou 4 chez 4,1 % et 2,8 % et survenues dans les premiers cycles du traitement (1-6) Evénements de grade 3 pas associés à une détérioration clinique Transitoires avec un effet cumulatif et retour à la normale après l arrêt du traitement 7/5000 cas de Hyperplasie nodulaire régénérative (HNR), comorbidités et/ou médicaments hépatotoxiques, > 1 an ( le 8eme est une patiente du dr Lacaze?) Aucune relation entre l AUC, la Cmax du T-DM1 et l augmentation des transaminases. Possible effet non spécifique du DM1

18 Hépatotoxicité Conduite à tenir Surveiller la fonction hépatique avant l initiation du traitement (patients à risque) avant chaque administration Envisager réductions de dose ou arrêt en cas d augmentation des transaminases de la bilirubine totale Une HNR doit être évoquée chez tous les patients présentant des symptômes cliniques d hypertension portale et/ou un scanner hépatique compatible avec un tableau de cirrhose, mais avec des taux de transaminases normales et sans autre manifestation de cirrhose Arrêter définitivement le traitement en cas de diagnostic d HNR transaminases > 3 x la LSN et une bilirubine totale > 2 x la LSN

19 Modification de dose en cas d augmentation des transaminases Grade 2 (> 2,5 à 5 x la LSN) Grade 3 (> 5 à 20 x la LSN) Grade 4 (> 20 x la LSN) Aucune modification Ne pas administrer le T-DM1 avant que les taux d ASAT/ALAT ne reviennent à un grade 2 (> 2,5 à 5 x la LSN), puis reprendre le traitement en réduisant la dose Arrêter le traitement avec le T-DM1 Recommandations Modification de dose en cas d hyperbilirubinémie Grade 2 (> 1,5 à 3 x la LSN) Grade 3 (> 3 à 10 x la LSN) Grade 4 (> 10 x la LSN) Ne pas administrer le T-DM1 avant que le taux de bilirubine totale ne revienne à un grade 1 (> la LSN à 1,5 x la LSN). Aucune modification de dose n est requise. Ne pas administrer le T-DM1 avant que le taux de bilirubine totale ne revienne à un grade 1 (> la LSN à 1,5 x la LSN), puis reprendre le traitement en réduisant la dose Arrêter le traitement avec le T-DM1

20 Dysfonctionnement ventriculaire gauche 2,0 % des patients, majorité de grade 1 ou 2 asymptomatique 0,3 % de grade 3 ou 4 peu fréquents dans les premiers cycles (1-2) Dans les études cliniques: FEVG initiale 50 % Exclus antécédents au cours des 6 mois précédant : d insuffisance cardiaque congestive (ICC) une arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement infarctus du myocarde ou d angor instable ou une dyspnée de repos liée au stade avancé de la maladie

21 Dysfonctionnement ventriculaire gauche Conduite à tenir Echocardiogramme ou scintigraphie cardiaque avant l initiation du traitement et à intervalles réguliers (par exemple tous les trois mois) Les facteurs de risque : Age > 50 ans valeurs de FEVG initiales faible < 55 % valeurs de FEVG faibles en situation adjuvante un traitement antérieur ou concomitant avec des médicaments antihypertenseurs un traitement antérieur avec une anthracycline indice de masse corporelle > 25 kg/m2

22 Modifications de dose en cas de dysfonctionnement ventriculaire gauche FEVG < 40 % FEVG > 45 % FEVG 40 % à 45 % et diminution < 10 % de la valeur initiale FEVG 40 % à 45 % et diminution 10 % de la valeur initiale ICC symptomatique Ne pas administrer le T-DM1 Répéter la FEVG dans les 3 semaines. Si une FEVG < 40 % est confirmée, arrêter le traitement Continuer le traitement Continuer le traitement Répéter la FEVG dans les 3 semaines Ne pas administrer le T-DM1 Répéter la FEVG dans les 3 semaines Si la FEVG n est pas revenue à < 10 % de la valeur initiale, arrêter le traitement Arrêter le traitement

23 Toxicité pulmonaire Des cas de pneumopathie interstitielle (incidence globale de 1,2 % ) parfois entraînant un syndrome de détresse respiratoire aiguë ou une issue mortelle Les signes et les symptômes comprenaient la dyspnée, la toux, la fatigue et des infiltrats pulmonaires. Il est recommandé d arrêter définitivement le traitement par KADCYLA La dyspnée au repos causée par les complications d un cancer avancé ou de la comorbidité est susceptible d augmenter le risque de manifestations pulmonaires.

24 Réactions à la perfusion et d hypersensibilité Liées à la perfusion: 4,5 %, un évènement de grade 3 et aucun de grade 4 D hypersensibilité: 2,6 % sans évènement de grade 3 ou 4 Symptômes : bouffées de chaleur, frissons, fièvre, dyspnée, hypotension, râles sibilants, bronchospasme et tachycardie. Conduite à tenir Le traitement n est pas recommandé chez les patients ayant arrêté définitivement le trastuzumab en raison de réactions liées à la perfusion ou d une hypersensibilité. Les patients doivent être étroitement surveillés Chez les patients présentant des réactions liées à la perfusion sévères : Interrompre jusqu à résolution Possibilité de reprise en fonction de l évaluation clinique de la sévérité de la réaction Arrêter définitivement en cas de réaction liée à la perfusion menaçant le pronostic vital et en cas de réaction d hypersensibilité vraie (dont la sévérité augmente avec les perfusions successives)

25 Neurotoxicité Neuropathie périphérique principalement de grade 1 et de type sensoriel Fréquence globale 22,5 %, 1,7 % de grade 3 Les patients présentant initialement une neuropathie périphérique de grade 3 ont été exclus des études cliniques Conduite à tenir Le traitement doit être interrompu de façon temporaire chez les patients présentant une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 jusqu à résolution des symptômes ou amélioration à un grade 2 Lors de la reprise du traitement, une réduction de dose peut être envisagée

26 Thrombocytopénie 31,4 % des patients et a été la réaction indésirable la plus fréquente conduisant à un arrêt du traitement (1,4 %) Majorité des patients a présenté des évènements de grade 1 ou 2 avec un nadir survenant jusqu au jour 8 et revenant généralement à un grade 0 ou 1 avant la dose suivante Incidence et la plus élevées chez les patients asiatiques ( récepteur Fc) Indépendamment de la race, incidence des évènements de grade 3 ou 4 (< /mm3) était de 11,3 % L incidence d évènements hémorragiques sévères (grade 3) a été de 1,7 % dans la population globale et de 1 % chez les patients asiatiques Dans certains des cas observés, les patients avaient également reçu un traitement anticoagulant.

27 Thrombocytopénie Conduite à tenir Mesurer le taux de plaquettes: avant chaque administration pendant le traitement chez les patients avec une thrombocytopénie ( /mm3) et les patients sous traitement anticoagulant Le trastuzumab emtansine n a pas été étudié chez les patients avec un taux de plaquettes /mm3 avant l initiation du traitement Modification de dose en cas de thrombocytopénie Grade 3 (Plt : à < /mm3) Ne pas administrer T-DM1 avant que le taux de plaquettes ne revienne à un grade 1 Aucune modification de dose n est requise. Grade 4 (Plt : < /mm3) Ne pas administrer le T-DM1 avant que le taux de plaquettes ne revienne à un grade 1, puis reprendre le traitement en réduisant la dose

28 La relation causale entre une thrombopénie grave et des saignements abondants n a pas été établie lors des essais cliniques Diéras et al JCO September 2014

29 Télangiectasies cutanées et/ou muqueuses Lésions représentent histologiquement des ectasies vasculaires Elévation modérée des transaminases Episodes d'épistaxis et gingivorragies Evènements ne sont pas imputables à une thrombopénie

30 Interactions médicamenteuses Puissants inhibiteurs du CYP3A4 Ketoconazole, Itraconazole, Voriconazole Clarithromicyne Atazanavir, Indinavir, Néfazodone, Nelfinavir, Ritonavir,Saquinavir, Télithromicyne Médicament alternatif Surveillance

31 EMILIA Une étude de phase 3 évaluant Trastuzumab Emtansine (T-DM1) vs Capécitabine et Lapatinib dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2-positif Verma S. et al. ESMO 2012

32 EMILIA Schéma de l étude CSm ou LA HER2-positif (N = 991) Traitement antérieur par taxane et trastuzumab Progression au cours du traitement de la maladie métastatique ou au cours des 6 mois suivant un traitement adjuvant 1:1 T-DM1 3,6 mg/kg ttes les 3 sem. IV Capécitabine 1000 mg/m 2 PO 2X/j, J1 14, ttes les 3 sem. + Lapatinib 1250 mg/jour PO ts les jours Progression Progression Facteurs de stratification : région géographique, nombre de chimiothérapies antérieures, présence d une maladie viscérale Critères Principaux : PFS (revue indépendante), OS et tolérance Principaux critères secondaires : PFS par investigateur, ORR, DOR Verma S. et al. ESMO 2012

33 Caractéristiques initiales Cap + Lap (n = 496) T-DM1 (n = 495) Age médian, années (intervalle) 53 (24 83) 53 (25 84) Race, n (%) Blanc Asiatique Noir/Africain Americain Autre Non disponible Région géographique, n (%) Etats-Unis Europe de l ouest Asie Autre ECOG PS, n (%) (75) 86 (17) 21 (4) 10 (2) 5 (1) 136 (27) 160 (32) 76 (15) 124 (25) 312 (64) 176 (36) 358 (72) 94 (19) 29 (6) 7 (1) 7 (1) 134 (27) 157 (32) 82 (17) 122 (25) 299 (61) 194 (39) Verma S. et al. ESMO 2012

34 Caractéristiques initiales Cap + Lap (n = 496) T-DM1 (n = 495) Maladie mesurable (revue indépendante), n (%) 389 (78) 397 (80) Evolution de la maladie, n (%) Viscérale Non-viscérale Sites métastatiques, n (%) < 3 3 Inconnu 335 (68) 161 (32) 307 (62) 175 (35) 14 (3) 334 (67) 161 (33) 298 (60) 189 (38) 8 (2) Statut RE/RP, n (%) RE+ et /ou RP+ RE et RP Inconnu 263 (53) 224 (45) 9 (2) 282 (57) 202 (41) 11 (2) Verma S. et al. ESMO 2012

35 Traitement systémique antérieur Type de traitement antérieur, n (%) Taxanes Anthracyclines Hormones Traitement antérieur du CSm, n (%) Oui Non Traitement antérieur par trastuzumab, n (%) Cancer du sein précoce uniquement Durée du traitement par trastuzumab, n (%) < 1 an 1 an Cap + Lap (n = 496) 494 (100) 302 (61) 204 (41) 438 (88) 58 (12) 495 (100) 77 (16) 212 (43) 284 (57) T-DM1 (n = 495) 493 (100) 303 (61) 205 (41) 435 (88) 60 (12) 495 (100) 78 (16) 210 (42) 285 (58) Temps médian depuis l arrêt du trastuzumab, mois (intervalle) 1,5 (0 98) 1,5 (0 63) Verma S. et al. ESMO 2012

36 Exposition au traitement Cap (n = 487) Lap (n = 488) T-DM1 (n = 490) Dose-intensité médiane, % 77,2 93,4 99,9 Ptes ayant eu une réduction de dose, n (%) Réduction de dose du T-DM1 à 3,0 mg/kg, n (%) Réduction de dose du T-DM1 à 2,4 mg/kg, n (%) 260 (53,4) 133 (27,3) 80 (16,3) 58 (11,8) 22 (4,5) Verma S. et al. ESMO 2012

37 Proportion sans progression Survie sans progression Revue indépendante 1,0 0,8 Médiane (mois) Nb d évts Cap + Lap 6,4 304 T-DM1 9, ,6 HR stratifié = 0,650 (IC 95 %, 0,55, 0,77) p < 0,0001 0,4 0,2 0, Temps (mois) Nb. à risques (revue indépendante) : Cap + Lap T-DM HR non stratifié = 0,66 (p < 0,0001). Verma S. et al. ESMO 2012

38 Survie sans progression Analyses de sous-groupes (Facteurs de stratification pré-spécifiés) Caractéristiques initiales Total patientes Total n 991 Cap + Lap T-DM1 Médiane, Médiane, mois mois 6,4 HR (95% CI) 9,6 0,66 (0,56, 0,78) Favorise T-DM1 Favorise Cap+Lap Région géographique Etats-Unis 270 Europe de l Ouest 317 Autre 404 5,7 6,4 6,9 8,5 10,9 9,6 0,70 (0,51, 0,98) 0,56 (0,41, 0,74) 0,73 (0,56, 0,94) Nombre de chimiothérapies antérieures pour CSm et CSLA non résécable 0 1 > ,7 5,7 10,3 8,5 0,68 (0,55, 0,85) 0,63 (0,49, 0,82) Evolution de la maladie Viscérale 669 Non viscérale 322 5,7 10,2 9,6 8,5 0,55 (0,45, 0,67) 0,96 (0,71, 1,30) Hazard ratio 0,2 0, Verma S. et al. ESMO 2012

39 Proportion patientes vivantes Survie globale 1,0 85,2% Médiane (mois) Nb d évts Cap + Lap 25,1 182 T-DM1 30,9 149 HR stratifié = 0,682 (IC 95 %, 0,55, 0,85); p = 0,0006 Limite d efficacité pour arrêt étude p = 0,0037 ou HR = 0,727 0,8 0,6 0,4 78,4% 51,8% 64,7% 0,2 0, Temps (mois) Nb à risques Cap + Lap T-DM Date du cut-off 31 juillet 2012; HR non stratifié HR = 0,70 (p = 0,0012). Verma S. et al. ESMO 2012

40 Survie globale Analyses de sous-groupes Cap + Lap T-DM1 Caractéristiques Total Médiane Médiane HR initiales n (mois) (mois) (IC 95 %) Total patientes ,1 30,9 0,70 (0,56, 0,87) Région géographique Etats - Unis ,7 Non atteint 0,62 (0,41, 0,96) Europe de l Ouest ,6 27,8 0,95 (0,65, 1,39) Asie ,7 34,3 0,48 (0,27, 0,85) Autre ,7 26,1 0,68 (0,45, 1,04) Nombre de chimiothérapies antérieures Traitement CSLA ou CSm ,0 29,8 0,80 (0,61, 1,07) > ,7 31,9 0,58 (0,41, 0,81) Favorise T-DM1 Favorise Cap + Lap Evolution de la maladie Viscérale ,9 28,4 0,59 (0,46, 0,76) Non viscérale 322 Non atteint 33,9 1,05 (0,69, 1,61) Hazard ratio 0,2 0, Verma S. et al. ESMO 2012 Basé sur l analyse confirmatoire de l OS ; date du cut-off 31 juillet 2012.

41 Survie globale Analyses de sous-groupes Caractéristiques initiales Total n Cap + Lap T-DM1 Médiane (mois) Médiane (mois) HR (IC 95 %) Total patientes ,1 30,9 0,70 (0,56, 0,87) Groupe d âge < 65 ans ,6 30,9 0,66 (0,52, 0,83) ans ,1 Non atteint 0,74 (0,37, 1,47) 75 ans 25 Non atteint 11,1 3,45 (0,94, 12,65) Statut RE et RP RE+ et/ou RP ,3 31,9 0,62 (0,46, 0,85) RE- et RP ,7 27,1 0,75 (0,54, 1,03) Ligne de traitement a 1 ère ligne ,9 Non atteint 0,61 (0,32, 1,16) Seconde ligne 361 Non atteint 27,1 0,88 (0,61, 1,27) 3 ème ligne et plus ,3 33,9 0,62 (0,46, 0,84) Favorise T-DM1 Favorise Cap + Lap Hazard ratio 0,2 0, a Définie comme tout traitement systémique incluant les hormones et la chimiothérapie Basé sur l analyse confirmatoire de l OS; date du cut-off 31 juillet Verma S. et al. ESMO 2012

42 Patientes, % Proportion sans progression ORR et DOR chez les patientes présentant une maladie mesurable Taux de réponse objective (ORR) Différence : 12,7 % (IC 95 %, 6,0, 19,4) p = 0, ,8% 43,6% 1,0 0,8 Durée de la réponse (DOR) Médiane, mois (IC 95 %) Cap + Lap 6,5 (5,5, 7,2) T-DM1 12,6 (8,4, 20,8) 30 0,6 20 0,4 10 0, /389 Cap + Lap 173/397 T-DM1 0, Temps (mois) Nb. à risques Cap + Lap T-DM Verma S. et al. ESMO 2012

43 Résumé des événements indésirables Cap + Lap (n = 488) T-DM1 (n = 490) EIs tous grades, n (%) 477 (97,7) 470 (95,9) EIs grade 3, n (%) 278 (57,0) 200 (40,8) EIs ayant entrainé un arrêt du traitement (quel que soit le traitement ), n (%) 52 (10,7) 29 (5,9) EIs ayant entrainé un décès au cours des 30 jours suivant la dernière administration du traitement de l étude, n (%) a 4 (0,8) 1 (0,2) a Cap + Lap : maladie coronarienne, insuffisance multi-organes, coma, hydrocéphalie; T-DM1 : encéphalopathie métabolique Verma S. et al. ESMO 2012

44 Evénements indésirables EIs grade 3 avec incidence 2 % Evénement indésirable Cap + Lap (n = 488) Tous Grades, Grade 3, % % T-DM1 (n = 490) Tous Grades, Grade 3, % % Diarrhée 79,7 20,7 23,3 1,6 Syndrome main-pied 58,0 16,4 1,2 0,0 Vomissement 29,3 4,5 19,0 0,8 Neutropénie 8,6 4,3 5,9 2,0 Hypokaliémie 8,6 4,1 8,6 2,2 Fatigue 27,9 3,5 35,1 2,4 Nausée 44,7 2,5 39,2 0,8 Mucite 19,1 2,3 6,7 0,2 Thrombocytopénie 2,5 0,2 28,0 12,9 Augmentation ASAT 9,4 0,8 22,4 4,3 Augmentation ALAT 8,8 1,4 16,9 2,9 Anémie 8,0 1,6 10,4 2,7 ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase. Verma S. et al. ESMO 2012

45 Troubles Cardiaques Troubles cardiaque EIs, a n (%) Tous grades Grade 3 Cap + Lap (n = 488) 15 (3,1) 2 (0,4) T-DM1 (n = 490) 9 (1,8) 1 (0,2) Valeur de FEVG post-baseline la plus basse, n (%) 45 % 40 à < 45 % < 40 % (n = 461) 454 (98,5) 4 (0,9) 3 (0,7) (n = 482) 476 (98,8) 3 (0,6) 3 (0,6) FEVG < 50 % et réduction 15 points par rapport à l inclusion, n (%) (n = 445) 7 (1,6) (n = 481) 8 (1,7) a Inclut les termes suivants réduction de la fraction d éjection et insuffisance ventriculaire gauche ; n inclut pas les EIs cardiaques (e.g. infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire) Verma S. et al. ESMO 2012

46 Conclusions EMILIA T-DM1 a entraîné : Une amélioration significative de la PFS PFS médiane : Cap + Lap 6,4 mois; T-DM1 9,6 mois Une amélioration significative de l OS OS médiane: Cap + Lap 25,1 mois; T-DM1 30,9 mois Les critères secondaires principaux, dont le temps jusqu à progression des symptômes, ont aussi été significativement améliorés par T-DM1. Le profil de tolérance du T-DM1 était favorable par rapport à celui de l association Cap + Lap. Verma S. et al. ESMO Welslau et al. ESMO 2012, Poster 329P.

47 Phase II TDM patients cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2+ T-DM1 ou docetaxel + trastuzumab en premiere ligne de traitement TDM1 TXT T PFS mois ORR % EI Grade 3 ou 4 % EI arrêt du traitement %

48 Etudies en cours Phase 1 TDM insuffisants hépatiques Evaluant la pharmacocinétique de TDM1 administré chez des patients atteints d un cancer du sein HER positif et ayant une fonction hépatique normale ou altérée Cohorte Child Pugh B

49 PERNETTA SAKK/UNICANCER

50 MARIANNE: Design de l étude Cancers du sein HER2- positifs (confirmation centralisée) localement avancés ou métastatiques (1L) N = 1092 R Bras A: trastuzumab + taxane Bras B: T-DM1+ pertuzumab Bras C: T-DM1 + placebo Objectifs principaux : Survie Sans Progression (SSP) par comité indépendant (CI), Tolérance Objectifs secondaires: Taux de réponses objectives (TRO) par CI, Survie globale et survies à 1 et 2 ans, SSP et TRO par les investigateurs, bénéfice clinique, durée de la réponse

51 THERESA: Design de l étude Cancers du sein HER2- positifs (confirmation centralisée) localement avancés ou métastatiques (3L et +) N = 600 Randomisation 2:1 R T-DM1 ttes les 3 semaines Jusqu à progression ou toxicité inacceptable Choix de l investigateur Objectifs principaux : Survie sans progression (évaluation par les centres d investigation) et survie globale Principaux objectifs secondaires: Taux de réponse objective par les investigateurs, durée de réponse objective, tolérance ESMO 2013 PFS 3,3 vs 6,2 ORR 8,6 vs 31 OS trend positive

52 52 KATHERINE: Design de l étude Cancer du sein précoce HER2- positif Non-pCR (sein ou gg) après traitement néoadjuvant standard et chirurgie N = 1484 trastuzumab N = 742 plus radiothérapie selon standards et traitement hormonal si ER ou PgR positif T-DM1 N = 742 Critère principal: IDFS (survie sans maladie invasive) Critères secondaires: DFS (survie sans maladie), survie globale, tolérance cardiaque, tolérance globale

53 53 KAITLIN : phase III en adjuvant C H I R U R G I E Confirmation centrale statut HER2+ R a d n o m i z a t i o n Bras 1 Bras 2 AC (ou EC) /FEC AC (ou EC) /FEC Taxane Trastuzumab 6mg/kg (loading dose 8mg/kg) q3w Pertuzumab 420 mg q3w (loading dose 840mg) Trastuzumab emtansine 3,6mg/kg q3w Pertuzumab 420 mg q3w (loading dose 840mg) S U I V I 1 0 a n s Objectif principal: DFS Objectifs secondaires: OS, tolérance AC= doxorubicin/cyclophosphamide FEC = 5FU/épirubicine/cyclophosphamide T = docetaxel Q3W ou paclitaxel QW

54 Conclusions Profil de tolérance favorable traitement ciblée réduit exposition systémique diminue la toxicité Intensité de dose, plus longue durée de traitement Amélioration significative de la PFS et OS Sa place dans le traitement du cancer du sein sera mieux définie par les étudies en cours

55 Merci de l attention Joyeux Noël