Hématopoïèse et Biothérapie

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1 Hématopoïèse et Biothérapie Spécificité de l hématologie Dr Etienne DAGUINDAU Service d hématologie CHRU Besançon Janvier 2017

2 Hématopoïèse Progéniteur erythroide Progéniteur mégacaryocytaire Cellule souche myéloïde Progéniteur granuleux Cellule souche lymphoïde Progéniteur monocytes

3 Particularité des hémopathies malignes Tumeur liquide? Acquisition de caractéristiques tumorales par des cellules impliquées dans l'hématopoièse Défaut de mort cellulaire programmée (défaut d apoptose) Perte du contrôle de croissance/différentiation Prolifération clonale La notion de métastase n existe pas en hématologie : par définition, le tissu sanguin est disséminé

4 Les hémopathies malignes Définies selon la cellule qui développe des caractéristiques tumorales = selon le clone tumoral

5 Hématopoïèse Progéniteur erythroide Progéniteur mégacaryocytaire Cellule souche myéloïde Progéniteur granuleux Cellule souche lymphoïde Progéniteur monocytes

6 Epidémiologie des hémopathies (en quelques chiffres) nouveaux cas d hémopathies malignes en France en /10 ème des nouveaux cas de cancer. Plus de 2/3 des cas sont des hémopathies lymphoïdes. Les quatre hémopathies malignes les plus fréquentes en 2012 (50% des hémopathies): le myélome multiple/plasmocytome (4 888 nouveaux cas) la leucémie lymphoïde chronique (4 464) le lymphome diffus à grandes cellules B (4 096) les syndromes myélodysplasiques (4 059). Plus de la moitié des cas d hémopathies malignes surviennent après 60 ans.

7 Epidémiologie des hémopathies ches les enfants (en quelques chiffres aussi)

8 Les thérapies en hématologie Chimiothérapie «classique» Chimiothérapie «ciblée» Inhibiteurs de tyrosine kinase Inhibiteurs du protéasome Hormonothérapie Radiothérapie Biothérapies (protéines recombinantes issues de cellules ou cellules elles-mêmes) Anticorps monoclonaux Thérapie cellulaire

9 La greffe de cellules hématopoiétiques Greffe autologue = équivalent d un support à l hématopoïèse après chimiothérapie intensive myélo-ablative but : utiliser de fortes doses de chimiothérapie en limitant leur toxicité hématologique Inconvénients : possible contamination du greffon par la maladie résiduelle (exemple : leucémie) Greffe allogénique = destruction de la tumeur par la chimiothérapie + effet allogénique du greffon but : utiliser les capacités du système immunitaire (lymphocytes T et cellules NK) du donneur pour éliminer les cellules tumorales Inconvénients : toxicité liée à l alloréactivité et au conditionnement

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11 Quel greffon pour la greffe allogénique? Donneur Vivant Intra-familial (apparenté) HLA identique (= génoidentique) Haplo-identique Sang placentaire (cordon) Différents degrès de compatiblité Non apparenté (donneur fichier) HLA identique HLA mismatch

12 Quel greffon? (suite) Donneur vivant

13 Qui est l hôte? Issu du rapport Annuel de l EBMT 2015

14 Donneur vivant : Moelle osseuse ou cellules souches périphériques Procédure de prélèvement de moelle osseuse

15 Procédure d allogreffe de cellules souches hématopoïétiques Nature Reviews Immunology 7, (May 2007)

16 Concept d allo-réactivité Immuno-compétence ( ) Conditionnement pré-greffe D HvG ( ) Prise de greffe GvL ( ) R SI du donneur GvHD ( ) Maladie du greffon contre L'hôte HvG Rejet de greffe Effets néfastes : SI du receveur Equilibre précaire => influence de différents paramètres (âge, conditionnement prégreffe, déplétion LT du greffon, G-CSF, disparité HLA, sexe, nombre de grossesses, type de greffon, etc ).

17 Impact de la GVH aigue sur la survie La réponse au traitement à D28 est prédictive de mortalité Yoshihiro Inamoto et al. Haematologica 2014;99:

18 Les anticorps monoclonaux

19 Progrès biotechnologiques appliqués aux Ac monoclonaux

20 AcMo comme vecteurs de lyse tumorale

21 L exemple du Rituximab Intérêt de l association chimiothérapie Rituximab dans les LNH aggressif B (Feugier et al, JCO 2005)

22 Anticorps monoclonaux conjugués Conjugués = Couplés à d autres agents anti-cancéreux Anti-CD33 couplé à la calicheamycin : Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) Anti-CD30 couplé à Vedotin : Adcetris (brentiximab vendotin) Anti-CD20 : Zevalin (Ibritumomab tiuxétan) Couplé à un agent radioactif

23 Anticorps monoclonaux(4)

24 Les anticorps monoclonaux modernes : activateurs du système immunitaire

25 Blinatumomab (MT103), a Bispecific T Cell Engaging Single-chain Antibody V H V L -CD3 Antibody CD3 T Cell MT103 V H Target Antigen CD19 V L Tumor Cell Redirected Lysis -CD19 Antibody

26 Les inhibiteurs de checkpoint Figure 2. Human cancer immunotherapy with anti-programmed death 1 (PD-1) receptor and anti-programmed death ligand 1 (PD- L1)/L2 antibodies. Antigen-presenting cells (APCs) take up antigen (Ag) released from cancer cells and present it to T cells. Cancer cells... Kim C. Ohaegbulam, Amer Assal, Eszter Lazar-Molnar, Yu Yao, Xingxing Zang Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway