NOUVELLES DES AGENCES DU MEDICAMENT

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1 N 20 Avril 2011 Bulletin d Information sur le Médicament du Centre Régional de PharmacoVigilance (CRPV) de l Hôpital Fernand Widal NOUVELLES DES AGENCES DU MEDICAMENT EMEA (European Medicines Agency) Depuis janvier, le comité des médicaments à usage humain (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) a émis un avis sur les points suivants : o Nouvelle AMM : Eliquis (Apixaban) : dans la prévention d évènement thromboembolique veineux après chirurgie de remplacement de hanche ou de genou. Il s agit d un inhibiteur du facteur Xa administré par voie orale. Les principaux effets indésirables sont : anémie, hémorragie, ecchymose, nausées. Halaven (Eribulin) : dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d au moins 2 lignes de chimiothérapie incluant anthracycline et taxane. Il s agit d un dérivé synthétique de l halichondrine, molécule extraite d une éponge marine, Halichondria okadai. C est un antimitotique bloquant le développement des microtubules. Les principaux effets indésirables sont : leucopénie, neutropénie, asthénie, nausées, constipation, alopécie, arthralgie, myalgie, fièvre, neuropathie. Jevtana (Cabazitaxel) : en association à la prednisone ou à la prednisolone dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormonorésistant, traité antérieurement par une chimiothérapie à base de docétaxel. Le cabazitaxel est chimiquement très proche du docétaxel (2 atomes d'hydrogène remplacés par 2 groupes méthyle), et agit en se fixant à la tubuline et en inhibant sa dépolymérisation. Il échappe en grande partie à l'action de la PgP. Les principaux effets indésirables sont : diarrhée, fatigue, nausées, vomissements, neutropénie. o Extension d indication : Revatio (Sildenafil) : dans l hypertension artérielle pulmonaire de l enfant âgé de 1 à 17 ans. Telzir (Fosamprenavir) : association contre-indiquée avec l alfuzosine (augmentation de la concentration plasmatique et des effets indésirables de l alfusozine) et le sildénafil dans le traitement de l HTAP (augmentation des effets indésirables tels qu'une hypotension, des troubles visuels et un priapisme). Rajout de «précaution d emploi» en cas d administration concomitante de Telzir et d inhibiteur de PDE5 utilisé dans le dysfonctionnement érectile. Vimpat (Lacosamide) : Mise à jour des rubriques «précaution d emploi» et «effets indésirables» incluant les effets suivants : bloc auriculo-ventriculaire de second degré ou plus, fibrillation et flutter auriculaires, idées et tentatives de suicide, agression, agitation, insomnie, troubles psychotiques, angiooedème et urticaire

2 FDA (Food and Drug Administration) o Nouvelle AMM Viibryd (Vilazodone) : dans le traitement de la dépression majeure de l adulte. Il s agit d un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et d un agoniste partiel des récepteurs 5HT1A. Les principaux effets indésirables sont : diarrhée, nausées, vomissement, insomnie. Benlysta (Belimumab) : dans le traitement du lupus érythémateux systémique actif de l adulte. Il s agit d un anticorps bloquant la liaison du facteur soluble stimulant des lymphocytes B (BlyS) sur son récepteur. Les principaux effets indésirables sont : nausées, diarrhée, fièvre, rhinopharyngite, bronchite, insomnie, douleurs des extrémités, dépression, migraine. Yervoy (Ipilimumab) : dans le traitement du mélanome métastatique ou inopérable. Il s agit d un anticorps bloquant CTLA-4, un régulateur négatif de l activation des lymphocytes T. Les principaux effets secondaires sont : fatigue, diarrhée, prurit, rash cutané, colite. Récemment, une alerte de sécurité a été émise sur les risques de survenue réactions immunologiques sévères (entérocolite, hépatite, dermatite, neuropathie, endocrinopathie) pouvant être fatales. Les modalités de surveillance ainsi que le traitement de tels effets sont rappelés aux prescripteurs. Inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) et hypomagnésémie : des cas d hypomagnésémie ont été rapportés chez des patients traités au long cours (essentiellement 1 an) par des IPP. Dans 25 % des cas, un arrêt de l IPP et un apport en magnésium ont été nécessaires. Le mécanisme d action résulte probablement d un défaut d absorption. L hypomagnésémie peut être à l origine de spasmes musculaires, d arythmies et de convulsions, et peut potentialiser le risque de toxicité de la digoxine. Si un traitement prolongé est envisagé, ou en cas d association avec des médicaments entraînant une hypomagnésémie (diurétiques) ou de la digoxine, un dosage du magnésium avant et pendant le traitement est recommandé. - Data_Summary Revlimid (Lénalidomide) : Les données préliminaires des essais cliniques retrouvent un risque élevé de cancers, principalement leucémie aiguë myéloïde et lymphome B, dans le bras traité par Revlimid au long cours par rapport au bras contrôle sans Revlimid. En attendant les résultats définitifs, le traitement par Revlimid peut être poursuivi chez les patients traités dans les indications de l AMM. SANTE CANADA Clozapine et diminution de la motilité gastro-intestinale : Les effets anticholinergiques et antisérotoninergiques de la clozapine peuvent être à l origine d une hypotonie intestinale et d une distension du côlon pouvant aller jusqu à l occlusion. Au 15 juillet 2010, Santé Canada a reçu 704 déclarations d effets gastro-intestinaux secondaires à la prise de clozapine, dont 28 décès suite à une occlusion intestinale. Parmi les 22 cas documentés, l âge médian est de 61 ans (13 hommes, 9 femmes). Dans 6 cas, il existe des antécédents de constipation. 13 patients reçoivent des médicaments pouvant entraîner ou aggraver une constipation. La dose de clozapine est de 300 à 600 mg/jour. Le délai d apparition des effets indésirables est variable (2 semaines à plusieurs années). Une surveillance des effets digestifs chez les patients traités par clozapine est préconisée. AFSSAPS o Retrait : Dextropropoxyphène : Retrait du marché français de toutes les spécialités à base de dextropropoxyphène à partir du 1er mars

3 Celance (Mésilate de pergolide) : Retrait du marché français à partir du 2 mai 2011 en raison du risque d atteinte valvulaire cardiaque. o Restriction d indication : Modiodal (modafinil) : Suppression des indications «hypersomnie idiopathique» et «somnolence diurne excessive résiduelle associée au syndrome d apnées/hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS) malgré l application techniquement correcte pendant le sommeil d un traitement mécanique bien suivi (Pression Positive Continue (PPC) par voie nasale ou naso-buccale)» suite à un rapport bénéfice-risque défavorable dans ces indications. Le Modafinil est désormais indiqué uniquement dans le traitement de «la somnolence excessive chez les patients adultes atteints de narcolepsie, avec ou sans cataplexie». Lettre-aux-professionnels-de-sante o Lettres aux professionnels de santé Multaq (Dronédarone) : Plusieurs cas d insuffisance hépatique sévère (dont 2 nécessitant une transplantation hépatique) ont été rapportés chez des patients traités pas Multaq. Il est recommandé d évaluer la fonction hépatique avant et pendant le traitement, et d arrêter Multaq en cas d élévation des ALAT>3N. Communique/(language)/fre-FR Nexen (Nimésulide) : Trois cas graves d atteinte hépatique ont été rapportés en France depuis octobre 2009 chez des patients traités depuis plus de 15 jours. Il est rappelé que la durée de prescription de Nexen ne doit pas dépasser 15 jours ; le médicament doit être proscrit chez les patients alcooliques, toxicomanes, en cas de prise associée de substances hépatotoxiques, et en cas de fièvre et/ou manifestations grippales. La commercialisation de ce médicament est suspendue en Irlande en raison de la déclaration de nouveaux cas graves d hépatotoxicité, dont certains d évolution fatale. Les résultats d une réévaluation européenne sont attendus pour mai Informations-importantes-de-pharmacovigilance-relatives-au-risque-hepatique-Lettre-aux-professionnels-de-sante Cubicin (Daptomycine) : Plusieurs cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés depuis sa mise sur le marché en Cette pneumonie est caractérisée par des symptômes non spécifiques (toux, dyspnée, fièvre), une augmentation des éosinophiles dans les tissus pulmonaires ou le liquide de lavage broncho-alvéolaire, et la présence d infiltrats diffus sur les radiographies pulmonaires. Devant des symptômes évocateurs, Cubicin devra être arrêtée et ne pas être réadministrée. POINT LITTERATURE Neuropathies périphériques sous thalidomide : des facteurs de risque génétiques. Une analyse génétique de 1495 patients traités pour un myélome multiple a été faite. Chez les patients traités par thalidomide, il a été mis en évidence une association entre neuropathie périphérique «précoce» et la présence d un polymorphisme de certains gènes impliqués dans la réparation et l inflammation du système nerveux périphérique. Cette découverte pourrait permettre de prédire le risque de survenue de neuropathie périphérique chez les patients traités par thalidomide. Genetic factors underlying the risk of thalidomide-related neuropathy in patients with multiple myeloma. Johnson DC, Corthals SL, Walker BA, Ross FM, Gregory WM, Dickens NJ, Lokhorst HM, Goldschmidt H, Davies FE, Durie BG, Van Ness B, Child JA, Sonneveld P, Morgan GJ. J Clin Oncol (2011) Mar 1 Bévacizumab : pas d augmentation du risque d hémorragie sévère en cas d association avec des anticoagulants. Connu pour augmenter les risques hémorragiques, le bévacizumab peut parfois être associé à un traitement anticoagulant, en raison d un risque accru de thrombose dans certains cancers. Les auteurs analysent de façon rétrospective les résultats de 3 études multicentriques, randomisées, contrôlées comparant bévacizumab au placebo

4 Les patients traités de façon concomitante avec un anticoagulant (HBPM, AVK) ont été sélectionnés. La fréquence d hémorragie sévère (grade 3) est identique dans les 2 bras. Bleeding events in bevacizumab-treated cancer patients who received full-dose anticoagulation and remained on study. Leighl NB, Bennouna J, Yi J, Moore N, Hambleton J, Hurwitz H. Br J Cancer Feb 1 Stratégie péri-opératoire des patients sous warfarine. Article synthétique. L auteur propose une stratégie de prise en charge des patients sous warfarine nécessitant un acte chirurgical. Il établit une classification des risques thromboemboliques en fonction de l indication de la warfarine, et propose une prise en charge thérapeutique pré- et post-opératoire selon le risque hémorragique de la chirurgie. Perioperative management of patients who are receiving warfarin therapy: an evidence-based and practical approach. Douketis JD. Blood (2011) Mar 17 Interaction warfarine-canneberge. Une femme de 46 ans est traitée et équilibrée par warfarine 56mg/j (INR cible à 2). Après avoir bu 1.5L/j de jus de canneberge pendant 2j, son INR augmente à 4.6. Par la suite l INR reste entre 1.4 et 2.5 pendant plusieurs mois. L INR augmente à 6.5 à l occasion d une nouvelle consommation de canneberge. En l absence d autres facteurs pouvant expliquer cette augmentation, une interaction entre warfarine et canneberge est suspectée. Les auteurs évoquent plusieurs mécanismes possibles : diminution du métabolisme de la warfarine via cytochrome P450 ; déplacement de la warfarine de son site de fixation à l albumine par l acide salicylique contenu dans le jus de canneberge. Enfin, l acide salicylique pourrait augmenter le risque hémorragique par son effet antiagrégant sans modification de l INR. Warfarine-cranberry juice interaction. GL Hamann, JD Campbell, CM George. Ann Pharmacother. (2011) Mar 45 =0&sortspec=relevance&resourcetype=HWCIT Cholestases médicamenteuses. Il s agit d une revue de la littérature décrivant les différents types de cholestases médicamenteuses : caractéristiques cliniques, mécanismes physiopathologiques, médicaments impliqués, facteurs génétiques, critères diagnostiques et prise en charge thérapeutique. Drug-induced cholestasis. Padda MS, Sanchez M, Akhtar AJ, Boyer JL. Hepatology (2011) Apr 53 Comité de rédaction : Fabien LAGARDE, Pirayeh EFTEKHARI Remerciements : Béatrice SOUBIRAU L ensemble de nos bulletins est consultable sur : La fiche de déclaration des effets indésirables est téléchargeable sur : Centre Régional de PharmacoVigilance (CRPV) Hôpital Fernand Widal 200 rue du Faubourg Saint-Denis Paris Cedex 10 Téléphone : Télécopie : pharmacovigilance.fwd@lrb.aphp.fr - 4 -

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