AVIS DE LA COMMISSION. 18 septembre 2002

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE AVIS DE LA COMMISSION 18 septembre 2002 TRISENOX 1mg/ml, solution à diluer pour perfusion Boîte de 10 ampoules de 10 ml Laboratoires CELL THERAPEUTICS Arsenic trioxyde Liste I Médicament réservé à l usage hospitalier Date de l'amm européenne (centralisée) : 5 mars 2002 (Précédemment sous ATU nominative en France) Motif de la demande : Inscription Collectivités Secrétariat de la Commission : AFSSAPS Unité de la Transparence

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif trioxyde d arsenic 1.2. Indication(s) TRISENOX est indiqué pour l induction de la rémission et la consolidation chez des patients adultes en rechute/période réfractaire de leucémie promyélocytaire aiguë, caractérisée par la translocation t(15 ;17) et/ou la présence du gêne PML/RAR-alpha (Pro-myelocytic Leukemia/Retinoic Acid Receptor-alpha). Les antécédents du traitement doivent avoir comporté un rétinoï de et une chimiothérapie. Le taux de réponse des autres sous types de leucémie aiguë myéloblastiques à TRISENOX n a pas été examiné Posologie TRISENOX doit être administré sous la surveillance d un médecin ayant l expérience du traitement des leucémies aiguës. L administration se fait en perfusion intraveineuse de 1 à 2 heures (4 heures en cas de réactions vasomotrices). Plan du traitement d induction : à la dose fixe de 0,15 mg/kg/jour quotidiennement jusqu à obtention d une rémission médullaire. Si une rémission médullaire n est pas intervenue après 50 jours, le traitement doit être interrompue. Plan du traitement de consolidation : il doit commencer 3 à 4 semaines après la fin du traitement d induction à la dose de 0,15 mg/kg/jour, 25 fois, réparties à raison de 5 jours par semaine, suivi par 2 jours d interruption, et ce pendant 5 semaines. 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC L : antinéoplasiques et immunomodulateurs L01 : antinéoplasiques L01X: autres antinéoplasiques L01XX : autres antinéoplasiques L01XX27 : arsenic trioxyde 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison Néant Evaluation concurrentielle Sans objet

3 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Médicaments indiqués chez des patients en rechute après un traitement ayant comporté un rétinoï de et une chimiothérapie. Le traitement comprend l induction de la rémission puis une phase de consolidation. - trétinoï ne (VESANOÏ D) a pour indication : «induction de la rémission en cas de leucémie aiguë promyélocytaire. Ce traitement s adresse à des patients n ayant pas encore été traité ou rechutant après une chimiothérapie standard (anthracycline et cytosine arabinoside ou traitements équivalents) ou réfractaires à toute chimiothérapie». Elle peut être associée ou non à une chimiothérapie. 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 3.1. Efficacité - 2 études non randomisées chez des sujets ayant une L.P.A réfractaire ou en rechute après un traitement par un rétinoï de et une anthracycline ou pour lesquels la chimiothérapie à base d anthracycline était contre indiquée. - Le traitement est administré jusqu à rémission complète avec un maximum de 60 jours. - Les patients obtenant une rémission complète ont reçu un traitement de consolidation par TRISENOX consistant en 25 doses supplémentaires sur une période de 5 semaines Etude monocentrique - N = 12 sujets (âge moyen 33 ans) ; - dose médiane 0,16 mg/kg/j (0,06 à 0,20 mg/kg/j) ; - Traitement de consolidation : débute en moyenne 6 semaines (limites : 3 à 8 semaines) après traitement d induction Etude multicentrique - N = 40 sujets (âge moyen 40 ans) ; - dose fixe 0,15 mg/kg/j ; - traitement de consolidation : débute en moyenne 4 semaines (limites : 3 à 8 semaines) après traitement d induction. Critère de jugement : critères secondaires : taux de rémission complète. taux de survie globale ; taux de survie sans rechute. La rémission complète est définie par : - < 5% de blastes dans la moelle (et absence de cellules leucémique), polynucléaires > 3000 /mm 3 ou polynucléaires neutrophiles > 1500/mm 3 et plaquettes > /mm 3 ; - disparition de la translocation t(15;17) constatée soit par technique de cytogénétique classique et/ou disparition du gène PML/RAR alpha évalué par technique d amplification génique (RT-PCR ou FISCH).

4 Résultats : Traitement d induction : Etude monocentrique Etude multicentrique Effectif (N) Durée d exposition en jours 27,6 (5 114) 34,2 (14-133) Rémission clinique complète : N (%) 11 (92%) 34 (85%) Réponse cytogénétique - classique t(15 ;17) - RT-PCR pour PML/RAR α 8 (73%) 8 (73%) 31 (91%) 27 (79%) Rémission complète /Effectif (N) 8 (66,6%) 31 (77,5%) Survie à 1 an 75% 70% Survie à 18 mois 67% 66% Survie sans rechute à 1 an 55% 71% Survie sans rechute à 18 mois 35% 58% Délai médian de la rémission complète (jours) Arrêt pour effet(s) indésirable(s) : N (%) 1 4 Arrêt pour effet(s) indésirable(s) grave(s) 1 2 Arrêt du traitement : N (%) 1 6 Traitement de consolidation Etude monocentrique Etude multicentrique Effectifs (N) Patients ayant achevé traitement Arrêt pour effet(s) indésirable(s) : N (%) 0 2 Arrêt du traitement : N (%) 0 2 Effets indésirables Parmi les événements indésirables liés au traitement, peuvent survenir : - «syndrome arsénic» analogue au «syndrome de l acide rétinoï que» (survenant souvent dans les 3 premières semaines) associant fièvre, dyspnée, prise de poids, infiltras pulmonaires, épanchements pleuraux ou péricardiques avec ou sans hyperleucocytose ; - hyperleucocytose ; - Prolongement de l intervalle QT (risque de torsade de pointes notamment) et troubles du rythme cardiaque ; - Troubles métaboliques (hyperglycémie, hypokaliémie) ; - augmentation des enzymes hépatiques (ALAT) ; - Neuropathies : paresthésie, hypoesthésie, trouble de la marche, ) ; - Myélosuppression (neutropénie) ; - Troubles respiratoires (dyspnée). Conclusion : Ces études montrent que 45 patients sur 52 (87%) ont une rémission complète. Ce taux est du même ordre que celui observé après une chimiothérapie associée à un rétinoï de. La rémission est obtenue 57 jours après le traitement (valeur médiane).

5 Sur les 45 patients présentant une rémission complète : - lors du dernier suivi, 24 patients (55%) n ont plus été atteints de la maladie ; - 31 (69%) étaient en vie lors du dernier suivi médian de 18 mois et demi. 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu La leucémie aiguë promyélocytaire engage le pronostic vital. Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement à visée curative. Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Il s agit d un médicament de deuxième intention. Il existe des alternatives médicamenteuses et non médicamenteuse (greffe de moelle osseuse). Le niveau de service médical rendu par TRISENOX est important Amélioration du service médical rendu TRISENOX représente un apport important dans la prise en charge des patients en rechute/période réfractaire de leucémie promyélocytaire aiguë, caractérisée par la translocation t(15 ;17) et/ou la présence du gêne PML/RAR-alpha Place dans la stratégie thérapeutique Le traitement curatif de la LAP est la greffe de moelle osseuse. En 1 ère intention, quand une chimiothérapie est mise en œuvre, l association d une anthracycline et de la cytosine arabinoside. (ou traitements équivalents) peut être envisagée. L association d une anthracycline à la trétinoï ne (VESANOID) augmente la durée de survie et réduit le risque de rechute par comparaison avec la chimiothérapie seule. Elle est considérée actuellement comme le traitement standard chez les patients nouvellement diagnostiqués (en l absence de contre-indication) ; 90% des patients ont une réponse complète. La trétinoï ne peut être utilisée en cas de rechute et dans le cadre d un traitement de consolidation (seule ou en association à une chimiothérapie). Des essais cliniques randomisées doivent préciser la place de TRISENOX versus trétinoï ne ainsi que la place de TRISENOX chez les patients nouvellement diagnostiqués afin d établir sa place dans la stratégie thérapeutique Population cible La leucémie aiguë promyélocytaire représente de 7 à 10% des leucémies aiguës myléoï des. D après la firme, la prévalence est estimée à environ 200 patients ayant une LAP récurrente ou en rechute en Europe avec une incidence de l ordre de 22 patients attendus en France en 2002.

6 4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics. La Commission souhaite être informée des résultats des essais cliniques attendues dans le cadre de la poursuite de l évaluation européenne de TRISENOX.