Emmanuel Andrès 1, Thomas Vogel 2, Georges Kaltenbach 2. médecine interne et gériatrie, Strasbourg, France

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1 mt 2013 ; 19 (3) : Vitamine B12 administrée par voie orale : indications et modalités pratiques d utilisation Emmanuel Andrès 1, Thomas Vogel 2, Georges Kaltenbach 2 1 Hôpitaux universitaires de Strasbourg, hôpital civil, service de médecine interne, diabète et maladies métaboliques, clinique médicale B, 1, porte de l Hôpital, Strasbourg cedex, France <emmanuel.andres@chru-strasbourg.fr> 2 Hôpitaux universitaires de Strasbourg, hôpital de la Robertsau, pôle de gériatrie, service de médecine interne et gériatrie, Strasbourg, France Cette revue a pour objectif de faire le point sur la place du traitement par la vitamine B12 administrée par voie orale en s appuyant sur les données de l evidence-based medicine. Tous les articles relatifs à ce mode de délivrance de la vitamine B12, publiés sur PubMed en français ou en anglais entre janvier 1990 et juillet 2011, ont été sélectionnés. Plusieurs études à la méthodologie rigoureuse ont été identifiées et analysées : trois études prospectives randomisées, une revue systématique Cochrane et cinq études prospectives portant sur des populations de patients aux caractéristiques bien définies. L efficacité de la voie orale a été démontrée dans toutes ces études, notamment sur les atteintes hématologiques. Toutefois, la forme de la vitamine B12 (hydroxocobalamine ou cyanocobalamine) ainsi que le rythme et la durée d administration restent encore non codifiés, tout comme l intérêt dans les formes neurologiques sévères. Cette revue confirme l efficacité et le bénéfice potentiel en termes de coût et de qualité de vie que peut apporter la vitamine B12 orale. Mots clés : cobalamine, vitamine B12, carence en vitamine B12, malabsorption des cobalamines alimentaires, maladie de Biermer, traitement doi: /met mt Tirés à part : E. Andrès La carence en vitamine B12 (cobalamine) est fréquente, avec une prévalence pouvant atteindre 15 % dans la population âgée [1]. Sa présentation clinique initiale, souvent peu parlante et atypique, peut être source de retard diagnostique et thérapeutique, notamment chez les sujets âgés [2]. Elle peut être potentiellement grave en raison de ses complications, notamment hématologiques et neurologiques, ces dernières étant parfois irréversibles. Actuellement, la voie d administration préférentielle de la vitamine B12 reste la voie injectable. Ses indications et ses modalités d utilisation pratique sont à la fois validées et bien codifiées. Cependant, des études récentes ont ouvert de nouvelles perspectives en suggérant l intérêt de l administration de la vitamine B12 par voie orale, voire nasale [3]. Cette revue se propose de faire le point sur l administration de la vitamine B12 administrée par voie orale (per os) comme mode de traitement d une carence avérée ou suspectée en cobalamine. Rationnel du traitement par la vitamine B12 orale Sur un plan pragmatique, deux arguments supportent l utilisation de la vitamine B12 administrée par voie orale. Pour citer cet article : Andrès E, Vogel T, Kaltenbach G. Vitamine B12 administrée par voie orale : indications et modalités pratiques d utilisation. mt 2013 ; 19 (3) : doi: /met

2 Le premier argument est d ordre métabolique. En pratique, au moins 1% de la vitamine B12 libre (ou cristalline) est absorbée passivement le long du tube digestif et ne requiert donc pas la présence du facteur intrinsèque et de son récepteur, la cubuline (figure 1) [4]. Cela explique l efficacité décrite de la voie orale même dans certaines étiologies de la carence en vitamine B12 comme la maladie de Biermer. Le second argument est lié au fait que la principale cause de la carence en vitamine B12, notamment chez la personne âgée, est représentée par la maldigestion des cobalamines alimentaires ou ancienne non-dissociation de la vitamine B12 des protéines alimentaires (foodcobalamin malabsorption) [5]. Dans notre expérience, ce syndrome représente ainsi 40 à 60 % des étiologies carentielles et est lié, comme son nom l indique, à un défaut de libération de la vitamine B12 de ses protéines porteuses notamment l haptocorrine alors que l absorption de cobalamine sous forme libre demeure intacte [5, 6]. Ici, l absorption liée au facteur intrinsèque et au complexe cubiline-amionless est préservée. Le syndrome de maldigestion de la vitamine B12 répondrait donc parfaitement à une supplémentation orale. Ses principales étiologies sont les insuffisances bilio-pancréatiques, les pullulations microbiennes, l infection à Helicobacter pylori, la gastrite atrophique antrale, l alcoolisme et certaines prises médicamenteuses comme les inhibiteurs de la pompe à protons et les biguanides [5]. Protein bound Cobalamin (dietary vitamin B 12 ) Carence d apport (régime végétalien) Malabsorption Intrinsic factor (IF) Proteases Hydrolysis (HCl) Cbl-HC Maladie de Biermer Maladie de Imerslund- Gräsbeck Cbl-IF AMN LRP-2 LRP-2 CUBN TCII-R RAP Cbl-TCII Unbound Cbl Estomac TCII Cbl-TCII Sang Maldigestion des cobalamines alimentaires Déficits congénitaux en transporteurs, notamment en transcobalamine II N 5 -méthyl- Me MeTHF Me Me Méthyl-Cbl MTHFR Purines pyrimidines THF Homocystéine MS Cbl Méthionine Cbl-TCII Lysosome Méthylmalonyle-CoA MCM Ad Ad Ad Ad Adenosyl- Cbl Succinyl-CoA Mitochondrion Tissus Déficits congénitaux en enzymes intracellulaires Figure 1. Étapes du métabolisme de la vitamine B12 et étiologies correspondantes. 190

3 Données de la littérature sur la vitamine B12 administrée par voie orale Dans les années 1960, c est une équipe suédoise qui a été la première à utiliser avec succès la voie orale pour le traitement des carences en vitamine B12 et à imposer cette pratique dans certains pays nordiques (Suède, Finlande) [3, 7]. Par la suite, plusieurs groupes de recherche se sont accordés à documenter, à travers de petites études à la méthodologie souvent «fragile», l intérêt de la voie orale, mais aussi de la voie nasale, comme moyens efficaces de correction des déficits en cobalamine [3, 8]. La première synthèse des études publiées sur la vitamine B12 administrée par voie orale a été réalisée en 2002 par Lane et Rojas-Fernandez [9]. Elle a notamment permis «d internationaliser» cette voie d administration de la vitamine B12. C est notamment le cas du Canada qui utilise préférentiellement l administration per os de la vitamine B12. Ce sont toutefois Kuzminski et al. qui ont permis à travers une étude prospective randomisée et contrôlée de confirmer définitivement l efficacité similaire de la voie orale par rapport à la voie intramusculaire en traitement de la carence en vitamine B12 [10]. Ils ont ainsi fait entrer la vitamine B12 administrée par voie orale dans l ère de l evidence-based medicine (ou médecine factuelle). Kuzminski et al. ont obtenu, sur une série de 38 patients, une normalisation tant des paramètres hématologiques que de la concentration sérique de la vitamine B12 (concentration moyenne : 907 pg/ml) après quatre mois de supplémentation orale à la dose empirique de g par jour [10]. Dans cette étude, les deux groupes (traitement oral et traitement parentéral) avaient des concentrations sanguines respectives d acide méthylmalonique et d homocystéine avant et à quatre mois de traitement tout à fait superposables. Le tableau 1 présente les deux seules études randomisées disponibles à ce jour, celle de Kuzminski et al. et celle de Bolaman et al. [10, 11]. Cette dernière s est faite sur un effectif plus important de 60 patients et a montré des résultats similaires avec une augmentation moyenne de la concentration sérique de la vitamine B12 de 140,9 pg/ml dans le groupe ayant reçu trois mois de traitement oral de cyanocobalamine à la dose de g par jour [11]. Cette augmentation était Tableau 1. Études prospectives randomisées utilisant de la vitamine B12 administrée par voie orale. Caractéristiques des études (nombre de patients) Modalités thérapeutiques Résultats Étude prospective randomisée et contrôlée (n = 38) par voie orale : g par jour, pendant au moins 4 mois Les valeurs préthérapeutiques de la vitamine B12, de l acide méthylmalonique et de l homocystéine sont respectivement de 93 pg/ml, nmol/l et 37,2 mol/l dans le groupe oral et de 95 pg/ml, nmol/l et 40 mol/l dans le groupe parentéral. Après 4 mois de traitement, ces valeurs sont respectivement de pg/ml, 169 nmol/l et 10,6 mol/l dans le groupe oral et de 325 pg/ml, 265 nmol/l et 12,2 mol/l dans le groupe parentéral. Les valeurs les plus hautes pour la vitamine B12 et les plus basses pour l acide méthylmalonique sont significativement différentes entre les 2 groupes (p < 0,0005 et p < 0,05) La correction des manifestations hématologiques et neurologiques est rapide et indistinguable entre les 2 groupes [10] Étude prospective randomisée ouverte (n = 60) par voie orale : g p.o. par jour pendant 10 jours (groupe p.o.) ou cobalamine intramusculaire : g par jour pendant 10 jours (groupe i.m.). Après 10 jours, les 2 traitements ont été administrés 1 fois par semaine pendant 1 mois, puis 1 fois par mois La valeur moyenne de la vitamine B12 augmente significativement entre J0 et J90 (p < 0,001) Dans le groupe p.o., à J30 et J90, tous les paramètres hématologiques (Hb, VGM, réticulocytes, nombre de GB et de plaquettes) changent significativement par rapport à J0 (p < 0,01 pour tous). Ces anomalies se corrigent de façon similaire entre les 2 bras Une amélioration des paramètres est observée dans 78 % dans le groupe p.o. et 75 % dans le groupe i.m. à J30 [11] Hb : hémoglobine ; VGM : volume globulaire moyen des érythrocytes. 191

4 comparable à celle obtenue dans le groupe «traitement classique intramusculaire». En ce qui concerne la dose nécessaire de vitamine B12, Eussen et al. ont mené une étude randomisée en double insu qui a montré que la dose requise devait être supérieure à 200 fois la dose quotidienne alimentaire recommandée (3 g par jour), soit une dose journalière supérieure à 500 g [12]. Toutes ces études ont été analysées dans une revue systématique par le groupe Cochrane, publiée en 2005 par Vidal-Alaball et al. [13]. Cette revue a conclu à l efficacité de la voie orale à visée curative, à l exception des formes neurologiques sévères, avec une augmentation significative de la concentration sanguine de la vitamine B12 et une amélioration des anomalies hématologiques, de manière comparable à la voie intramusculaire. Il est à noter que dans toutes ces études la cyanocobalamine était la forme de supplémentation utilisée (l hydroxocobalamine n est utilisée en France que comme antidote des intoxications au cyanure). Données du groupe de travail strasbourgeois sur la vitamine B12 administrée par voie orale Notre groupe de travail s est intéressé de manière ciblée à la catégorie des patients âgés, et ce à travers une méthodologie rigoureuse, sous forme d études prospectives et de cohorte, et un choix minutieux des critères d inclusion des patients. La forme de supplémentation utilisée dans ces travaux a toujours été de la cyanocobalamine [14-18]. Plusieurs posologies ont été utilisées allant de 125 à g par jour. Nos principales études ouvertes sur la vitamine B12 orale sont regroupées dans le tableau 2 [14-18]. Nos résultats confirment ceux rapportés dans les études précédentes, notamment chez les patients présentant un syndrome de maldigestion des cobalamines alimentaires de la personne âgée [14-17]. Biologiquement, tous nos patients ont normalisé leurs concentrations sériques de la vitamine B12 et leurs taux d homocystéinémie sous traitement oral et plus de 65 % ont eu entre trois et quatre mois une correction de leurs paramètres hématologiques perturbés. Il faut noter que dans tous les cas, l amélioration, voire la normalisation, des paramètres hématologiques est obtenue en moins d un mois [17]. Comme pour la forme injectable, la vitamine B12 administrée par voie orale entraîne une crise réticulocytaire durant les dix premiers jours [16]. L amélioration clinique a été obtenue dans un tiers des cas. Il est à souligner que ces résultats ont été observés également chez les patients avec maladie de Biermer [18]. Un de nos travaux récents avait pour objectif d évaluer l efficacité à long terme (2,5 ans) du traitement oral [19]. Cette efficacité a été constatée sur les résultats préliminaires dans cette étude de 22 cas, ce qui rejoint les données de Roth et Orija (seule étude sur le long terme) qui ont démontré l efficacité persistante de la voie orale sur une durée de plus de quatre ans [20]. Vitamine B12 orale en pratique clinique : indications et modalités Le traitement des carences en vitamines B12 repose dans la majorité des pays sur la vitamine B12 administrée en intramusculaire sous forme de cyanocobalamine, l hydroxocobalamine ou la méthylcobalamine [21]. En France, seule la première est utilisée dans cette indication. Une certaine supériorité de l hydroxocobalamine est toutefois reconnue et relative à sa captation tissulaire et son stockage meilleurs que les autres formes [22, 23]. Les attitudes concernant la posologie et le rythme d administration sont très différentes d une équipe à l autre [1, 22, 23]. Aux États-Unis et au Royaume-Uni, les doses sont de 100 à g par mois à vie [1, 22]. En France, il s agit d un traitement d attaque à la dose de g par jour pendant une semaine, puis une dose mensuelle de g à vie [1, 3]. En ce qui concerne le traitement curatif par la vitamine B12 administrée par voie orale, aucun schéma n a été encore validé de manière définitive en l état actuel des connaissances [3, 21]. Les doses habituellement utilisées doivent en tous cas dépasser largement celles requises physiologiquement. Elles vont de 125 à g par jour. Les différentes présentations de la vitamine B12 orale disponibles en France sont regroupées dans le tableau 3 (monographie du Vidal). Le tableau 4 résume nos propositions concernant le schéma thérapeutique à adopter en cas d utilisation de la vitamine B12 administrée par voie orale [3, 21]. En pratique, l attitude qui peut être proposée repose sur une supplémentation maintenue jusqu à l obtention d une correction complète de l affection causale si celle-ci est curable (par arrêt d un médicament responsable du déficit, traitement d une infection à H. pylori ou d une insuffisance pancréatique...) ou à vie dans le cadre de la maladie de Biermer. La supplémentation peut être continue ou séquentielle sous réserve d une bonne compliance et observance du patient, celles-ci étant essentielles pour le succès du traitement [3, 21]. Dans notre expérience, cette attitude est à réserver aux conséquences avant tout hématologiques des carences 192

5 Tableau 2. Études de cohorte strasbourgeoises sur l efficacité de la vitamine B12 administrée par voie orale. Caractéristiques des études (nombre de patients) Modalités thérapeutiques Résultats l efficacité de la vitamine B12 orale dans le syndrome de maldigestion des cobalamines alimentaires (n = 10) par voie orale : 650 g par jour, pendant 3 mois 80 % des patients Augmentation significative du taux d Hb (moyenne : + 1,9 g/dl) et baisse du VGM (moyenne : - 7,8 fl) Amélioration clinique chez 20 % des patients [15] une population avec un déficit en vitamine B12 non lié à la maladie de Biermer (n = 20) par voie orale : g par jour, pendant au moins 1 semaine 85 % des patients [16] une population avec un déficit en vitamine B12 en rapport avec le syndrome de maldigestion des cobalamines alimentaires (n = 30) par voie orale : g par jour, pendant 1 mois 87 % des patients Augmentation significative de l Hb (moyenne + 0,6 g/dl) et baisse du VGM (moyenne : - 3 fl) ; normalisation de l Hb et du VGM dans 54 et 100 % des cas, respectivement Efficacité dose-dépendante à partir de 500 g par jour [14] une population avec un déficit en vitamine B12 non lié à la maladie de Biermer (n = 30) par orale : g par jour, pendant au moins 1 semaine tous les patients ayant reçu une dose 250 g par jour Efficacité dose-dépendante à partir de 500 g par jour [17] une population avec maladie de Biermer (n = 10) parvoieorale:à1000 g par jour, pendant au moins 3 mois Augmentation significative de la vitamine B12 sérique chez 90 % des patients (moyenne : + 117,4 pg/ml) Augmentation significative de l Hb (moyenne : + 2,45 g/dl) et baisse du VGM (moyenne : - 10,4 fl) Amélioration clinique chez 30 % des patients [18] Étude de cohorte de patients avec déficit en vitamine B12 lié principalement une maldigestion (n = 22) par voie orale : à 650 g par jour, en moyenne pendant une médiane de 2,5 ans 95 % des patients Augmentation significative de l Hb (moyenne : +1,1 g/dl) Amélioration clinique chez 20 % des patients [19] Hb : hémoglobine ; VGM : volume globulaire moyen des érythrocytes. en vitamine B12 ; les données relatives aux formes neurologiques étant nettement plus parcellaires (tableau 4) [3, 21-23]. Il est donc toujours recommandé, si l on se réfère aux données de l evidence-based medicine, d avoir recours à la voie parentérale dans les formes neurologiques «sévères» [3]. Il est à souligner que par rapport à la voie injectable, la voie orale pourrait permettre d épargner ou d éviter les inconvénients liés à l inconfort des injections et du coût probablement plus élevé (soins infirmiers) [24]. Elle peut également se révéler particulièrement utile chez les patients sous anticoagulants ou antiagrégants chez qui les injections intramusculaires sont contreindiquées. Conclusions Cette revue de la littérature confirme l efficacité de la vitamine B12 orale comme traitement des carences 193

6 Tableau 3. Présentations de la vitamine B12 disponibles dans la pharmacopée française (adaptée de [21]). Nom de spécialité (composition) VITAMINE B12 AGUETTANT g/2 ml sol buv/inj VITAMINE B12 AGUETTANT 100 g/ml sol buv et inj i.m. (cyanocobalamine) VITAMINE B12 BAYER 1 mg cp pellic (cyanocobalamine) VITAMINE B12 DELAGRANGE g/2 ml sol buv et inj i.m. (cyanocobalamine) VITAMINE B12 GERDA g sol buv/inj VITAMINE B12 GERDA 250 g cpséc (cyanocobalamine) VITAMINE B12 LAVOISIER g/ml sol inj i.m. (cyanocobalamine) CYANOCOBALAMINE RENAUDIN 500 g/ml sol inj i.m. (cyanocobalamine) DODÉCAVIT 0,5 mg/ml (hydroxocobalamine) Indications Voie injectable intramusculaire : déficits prouvés en vitamine B12 dus à un défaut d absorption : maladie de Biermer, gastrectomie totale, résection de Voie injectable : déficits prouvés en vitamine B12 dus à un défaut Voie injectable : déficits prouvés en vitamine B12 dus à un défaut Voie intramusculaire : déficits prouvés en vitamine B12 dus à un défaut Voie intramusculaire : déficits prouvés en vitamine BI2 dus à un défaut l iléon terminal, maladie d lmerslund Voie intramusculaire : déficits prouvés en vitamine B12 dus à un défaut en vitamine B12, modalité d administration méconnue en France : «to date, oral cobalamin therapy remains the best medical secret». Toutefois, les modalités thérapeutiques exactes en termes de forme biochimique de la vitamine B12 (hydroxo- ou cyanocobalamine), de fréquence de prises et de durée de traitement restent encore à préciser et à affiner dans le futur, tout comme les meilleures indications et/ou les non-indications. Néanmoins, comme Tableau 4. Recommandations pratiques concernant le traitement par la vitamine B12. Administration parentérale (intramusculaire) Administration orale Maladie de Biermer g par jour, pendant 1 semaine - puis g par semaine, pendant 1 mois - puis g tous les mois, le restant de la vie (au moins g par jour, pendant au moins 1 à 3 mois dans les formes neurologiques sévères) a g par jour, pendant le restant de la vie Déficit nutritionnel et maldigestion des cobalamines alimentaires g par jour, pendant 1 semaine - puis g par semaine, pendant 1 mois - puis g tous les 1à3mois, jusqu à ce que la cause potentielle de la carence soit supprimée ou le restant de la vie (1 000 g par jour, pendant au moins 1à3mois dans les formes neurologiques sévères) a g par jour, pendant 1 mois - puis g par jour, jusqu à ce que la cause potentielle de la carence soit supprimée ou le restant de la vie a L efficacité de la vitamine B12 administrée par voie orale dans les formes neurologiques sévères n est pas très bien documentée à ce jour. 194

7 nous l avons écrit : «it may be perhaps time to propose international recommendations on oral cobalamin therapy» [25]. Remerciements. Aux professeurs Marc Imler et Jean-Louis Schlienger, qui ont initié les premiers travaux strasbourgeois sur la vitamine B12 ; au groupe des cliniciens, qui a permis la réalisation des travaux strasbourgeois (CARE B12 = groupe d étude des CAREnces en vitamine B12) ;à la fondation de France pour son soutien via le Prix Robert et Jacqueline Zittoun pour l année 2004, au titre de la connaissance des anémies, et des anomalies du métabolisme de la vitamine B12 et des folates. Liens d intérêts : aucun relevant directement de ce manuscrit. Références 1. Andrès E, Loukili NH, Noel E, et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CAMJ 2004 ; 171 : Serraj K, Mecili M, Andrès E. Signes et symptômes de la carence en vitamine B12 : revue critique de la littérature. Med Ther 2010 ; 16 : Andrès E, Dali-Youcef N, Vogel T, Serraj K, Zimmer J. Oral cobalamin (vitamin B12) treatment. An update. Int J Lab Hematol 2009 ; 31 : Dali-Youcef N, Andrès E. An update on cobalamin deficiency in adults. QJM 2009 ; 102 : Andrès E, Affenberger S, Vinzio S, et al. Food-cobalamin malabsorption in elderly patients: clinical manifestations and treatment.am J Med 2005 ; 118 : Carmel R. Malabsorption of food-cobalamin. Baillieres Clin Haematol 1995;8: Norberg B. Turn of tide for oral vitamin B12 treatment. J Intern Med 1999 ; 246 : van Asselt DZ, Merkus FW, Russel FG, Hoefnagels WH. Nasal absorption of hydroxocobalamin in healthy elderly adults. Br J Clin Pharmacol 1998 ; 45 : Lane LA, Rojas-Fernandez C. Treatment of vitamin B12 deficiency anemia: oral versus parenteral therapy. Ann Pharmacother 2002 ; 36 : Kuzminski AM, Del Giacco EI, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood 1998 ; 92 : Bolaman Z, Kadikoylu G, Yukselen V, Yavasoglu I, Barutca S, Senturk T. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study. Clin Ther 2003 ; 25 : Eussen SJ, de Groot LC, Clarke R, et al. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: a dosefinding trial. Arch Intern Med 2005 ; 165 : Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 2005 ; 20 : CD Andrès E, Kaltenbach G, Noel E, et al. Efficacy of short-term oral cobalamin therapy for the treatment of cobalamin deficiencies related to food-cobalamin malabsorption. A study of 30 patients. Clin Lab Haematol 2003 ; 25 : Andrès E, Kurtz JE, Perrin AE, et al. Oral cobalamin therapy for the treatment of patients with food-cobalamin malabsorption. AmJ Med 2001 ; 111 : Kaltenbach G, Noblet-Dick M, Andrès E, et al. Réponse précoce au traitement oral par vitamine B12 chez des sujets âgés hypovitaminiques. Ann Med Interne (Paris) 2003 ; 154 : Andrès E, Kaltenbach G, Noblet-Dick M, et al. Hematological response to short-term oral cyanocobalamin therapy for the treatment of cobalamin deficiencies in elderly patients. J Nutr Health Aging 2006 ; 10 : Andrès E, Loukili NH, Noel E, et al. Oral cobalamin (daily dose of g) therapy for the treatment of patients with pernicious anemia. An open label study of 10 patients. Curr Ther Res 2005 ; 66 : Andrès E, Serraj K, Federici L, Grosu D, Blicklé JF. Efficacité au long cours d un traitement par cyanocobalamine administrée par voie orale dans le cadre des carences en vitamine B12 : étude de 22 cas. Rev Med Interne 2007 ; 28(Suppl. 1) : Roth M, Orija I. Oral vitamin B12 therapy in vitamin B12 deficiency. AmJMed2004 ; 116 : Andrès E, Serraj K, Mecili M, Ciobanu E, Vogel T, Weitten T. Mise au point sur la vitamine B12 administrée par voie orale. Ann Endocrinol 2009 ; 70 : Solomon LR. Disorders of cobalamin (vitamin B12) metabolism: emerging concepts in pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev 2007 ; 21 : Hvas AM, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency. An update. Haematologica 2006 ; 91 : Andrès E, Vogel T, Federici L, Zimmer J, Kaltenbach G. Update on oral cyanocobalamin (vitamin B12) treatment in elderly patients. Drugs Aging 2008 ; 25 : Andrès E. Oral cobalamin therapy: it may be perhaps time to propose international recommendations? Presse Med 2012 ; 41 :