Le C4d en transplantation rénale. Carmen Lefaucheur, Dominique Nochy, HEGP, 2008

Transcription

1 Le C4d en transplantation rénale Carmen Lefaucheur, Dominique Nochy, HEGP,

2 Anti-C4d Classification de Banff 1991 Normal Rejet hyperaigu Lésions frontières (borderline) Rejet aigu cellulaire (grade I-III) Néphropathie chronique du transplant Autres 2

3 Classification de Banff 1997 Normal Rejet à «médiation humorale» Borderline Rejet aigu cellulaire Néphropathie chronique du transplant Autres 3

4 Place du Rejet humoral aigu, 2006 Prévalence de 5 à 7 % (1158 pts) 3 à 10% de toutes les allogreffes de rein 27% des BR de «rejet aigu» (1190 BR) population «à risque» en augmentation résistance aux thérapeutiques classiques Et traitement du RAH «urgent» Rejet médié par les anticorps Rejet hyperaigu (ac préformés?) Incompatibilité ABO Xénogreffe Modèle expérimental de greffes de cœur chez souris Rejet humoral?? 4

5 Rejet humoral, De mieux en mieux compris... PRA pour dépistage des différents anticorps avant la greffe (test grossier) Techniques de dépistage des Anticorps (ELISA, Luminex) Identification des DSA (ELISA, Luminex) Techniques de cross-match (sensibilisés) C4d Cibles antigéniques? Faisant intervenir «in situ»le complément: Molécules HLA de classe I et classe II ( plus de 1600 allèles) Antigènes de groupe sanguin Antigènes mineurs d histocompatibilité : MICA Antigènes du «soi»: - Ac anti-cellule endothéliale, - Anti-vimentine et myosine - Anti-récepteur de type T1de l angiotensine II. 5

6 Rejet médié par les anticorps - clinique Peut survenir à tout moment: Rejet hyperaigu (ac préformés) : minutes Rejet aigu humoral : jours- semaines Rejet humoral transplant: mois-années Marqueur spécifique : C4d + 6

7 Rejet médié par les anticorps, historique Malgré les traitements anti-t la survie du greffon. Dates: - Jeannet et al, en 1970: corrélation + entre rejet vx et les anti-hla (DSA) circulants - Halloran et al, en 1990, survie du greffon si anti- HLA de classe I circulants - Trpkov et al, 1996, association de certaines lésions ( thrombi, neutrophiles, nécrose vx..) aux anti-hla circulants - Feucht et al, 1991,1993: le «C4d» facteur du C, se fixe aux cellules endothéliales. Sa signification? - Collins et Colvin, 1999, 2002: le C4d est associé à la présence d AC anti-donneur circulants (DSA). Incidence du C4d dans les centres de transplantation Auteurs Feucht 1993 Lederer 2001 Regele 2001 Bohmig 2002 Nickeleit2002 Herzenberg 02 Mauiyyedi 02 Regele 2002 Sund 2003 Koo 2004 Biopsies/Pts 93/93 310/ /61 113/58 398/ /93 67/67 213/213 37/37 96/48 indication IR IR IR IR IR Rejet IR IR Protocole Protocole C4d+ (% Pt) 46% 46%-72% 51% 28% 35% 37% 30% 34% 30% 13% 7

8 Particularités du C4d - CPT Produit de dégradation inactif du C4 Provient du C4b produit par activation de la voie classique du complément par des complexes immuns (anti-hla DSA) longue demi-vie liaison stable, covalente, fixé à la surface endothéliale et les membranes basales Baldwin et al, 2004 C4 C2 C4a C2b C3 C3a C3b C1qrs C4b C4b C2a = C3 convertase endothélium C4b Facteur I MCP C4d 8

9 C4d est un marqueur endothélial Marquage linéaire en IHC des CPT C4d est co-localisé en IHC avec anti-cd31, marqueur endothélial et Absence de co-localisation avec le collagène IV Présent (immuno-me): à la surface luminale des cellules endothéliales et dans vésicules intra-cytoplasmiques au pôle basal des cellules endothéliales. Regele et al, 2002 Anti-C4d 9

10 C4d, facteur de mauvais pronostic dans RAH, biopsies précoces Présent dans 57% des biopsies précoces (dialyse) Perte précoce du greffon 37% vs 7% Survie à 1 an 57% vs 90%. Associé à certaines lésions histologiques: Nécrose, infarctus, MAT, CPT dilatés avec neutrophiles ou monocytes, glomérulite (0-5% dans le RAC) Feucht et al, 1993 Mauiyyuedi et al, Nickeleit et al, Mengel et al, Lorentz et al, Herzenberg et al, Lefaucheur et al... Patients à risque Sexe féminin (grossesses multiples) Greffes multiples (greffons rejetés) Transfusions Cross match historiques + Présence AC anti-hla anti-donneur (DSA) 10

11 Corrélation + du C4d avec DSA Le C4d devient le marqueur du RAH 232 greffés entre RA précoces (3 mois) C4d+ et C4d- 30% des RA sont C4d+ 45% RAH + ACR, 30% RAH 96% avec DSA «Histologie particulière» Banff Colvin et al, 2002 Banff 1997 Rejet humoral aigu - définition Histologie particulière (1 à 3 signes) 1- tubulopathie aigue 2- rejet «capillaire» avec: - glomérulite neutrophilique ou g1-g3 - CPTdilatés, infiltrés de Pn et/ou monocytes/macro - microthromboses 3- rejet vx avec nécrose fibrinoïde (V3) Associé à C4d + et DSA + Racusen,

12 12

13 13

14 14

15 15

16 néphropathie chronique du transplant, C4d «de novo» 34 % C4d+ 73 BR(213 pts),1an post-transplantation 61% C4d+ 38 BR avec NCT Le C4d est: corrélé à la glomérulopathie d allogreffe corrélé aux monocytes des CPT dilatés Regele, 2002 et Mauiyyedi,

17 17

18 18

19 Le C4d est «spécifique» d une seule situation pathologique: rejet humoral d organe solide avec DSA anti-hla C4d dans CPT des : Reins normaux natifs Angéites, goodpasture, Cryoglobuline, GEM, APS GNA Néphrotoxicité Néphrites tubulo-interstitielles IgA, GNMP, SHU Exceptions: SLE, marquage souvent granuleux 19

20 Comment interpréter certaines situations «humorales» AHR avec IR: DSA, C4d, histologie +++ AHR «silencieux»: clinique - avec DSA + et C4d+, histologie + C4d+, DSA-: auto-ac? Uniquement «humoral»: DSA et C4d + Latence anatomo-clinique : DSA + isolés Quoi faire? Menace? Traitement? En pratique C4d+/DSA+ : IgIV + PP Anti-CD20 C4d-/DSA- : stéroides

21 Conclusion C4d est le marqueur du rejet humoral Spécificité : 93% C4d : 45% «Early graft dysfunction» Survie du greffon à 1 an : 57% des patients avec biopsies C4d+ 90% des patients avec biopsies C4d- C4d marqueur infaillible de rejet humoral? 1 - Sensibilité : 95% Spécificité : 96% 2 - Corrélation avec DSA de 90% 3 - C4d peut-être absent en cas de rejet vasculaire (V1 et..) 4 -C4d peut-être absent en présence d auto AC 5 - C4d persistant : «accommodation» 6 Rôle des TTT prophylactiques?? (IvIg, PP, anti CD20) 21

22 Anti-C4d 22