L Erythropoïèse. 21 jours chez l Homme. 7 jours chez l Homme. Erythroblastes. Réticulocytes GM-CSF, IL3, SCF. prolifération, survie SCF, EPO CFU-GEMM

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1 L Erythropoïèse GM-CSF, IL3, SCF prolifération, survie SCF, EPO Erythroblastes CFU-GEMM BFU-E CFU-E Réticulocytes EPO-R SCF-R (c-kit) Hématies MOELLE SANG 21 jours chez l Homme In Traité de Médecine, P. Godeau Médecine-Sciences Flammarion 4ème édition 7 jours chez l Homme 1

2 Impact de l anémie Altération de la qualité de vie 1,2 Altération des fonctions cognitives 3 1. Vogelzang NJ, Breinbart W, Cella D, Curt GA, Groopman JE, Horning SJ. Patient, caregiver, and oncologist perceptions of cancer-related fatigue : result of a tripart assessment survey. The Fatigue Coalition. Semin Hematol 1997 ; 34(Suppl. 2) : Curt GA et al. Impact of cancer-related fatigue on lives of patients : new findings from the fatigue coalition. Oncologist 2000 ; 5 : Minisini et al., Lancet Oncol. 2004;5:

3 Fonctions affectées par l anémie et symptômes associés Système nerveux central (SNC) Fonction cognitive Humeur Système cardiovasculaire Tachycardie Faiblesse Système cardiorespiratoire Dyspnée d effort Dyspnée Décompensation n cardiaque Peau Perfusion réduite Pâleur Froideur Fonction rénale Perfusion réduite Rétention ti hydrique Système digestif Transit irrégulier Système génital Troubles menstruels Baisse de la libido Impuissance Système immunitaire Immuno-déficience Ferrario E. et coll., Cancer Treatment Reviews (2004)

4 Légère Fatigue et anémie Modérée Tx d Hb Sévère g/dl 8 10 g/dl <8 g/dl Symptômes Fatigue Fatigue ++ Difficulté à se g p Diminution i de la concentrer perfusion tissulaire Tachycardie Augmentation du rythme cardiaque Palpitations Vasodilatation Dyspnée d effort périphérique p Pâleur Accablement Fatigue/épuisement Etourdissements/Vertige Humeur dépressive Perturbation du sommeil Altération des fonctions cognitives Dyspnée de repos D après Pecorelli, Seminars in Oncology,vol 27. N 2. Suppl 4 (April) 2000

5 Conséquences nc s de l anémie Anémie chez des sujets âgés (Eisenstaedt et al. Blood Reviews 2006 : 20) Culleton Bf, Blood 2006:107 (n=17030 personnes 66 ans) Anémie liée à une augmentation de la mortalité 1ère cause d Hospitalisation et hospits plus fréquentes Augmentation ti hospitalisation ti pour accidents cardiovasculaires Penninx Bw J Am Geriatr Soc 2004:52 (n=1156 personnes 65 ans) Anémie induit une diminution de la force musculaire Denny SD Am J Med 2006:119 (n=1744 personnes >71 ans) Surmortalité après 70 ans Perte d autonomie et altération des fonctions cognitives

6 Conséquence de l anémie : Interférence avec les traitements Absence de prise en charge efficace de l anémie Augmentation de l asthénie Majoration de l altération de l état général Aggravation du PS Risque de retarder la chimiothérapie (2) (PS = performance status ) 1. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, Langer C, Sandler A, Krook J, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non small cell lung cancer. N Engl J Med 2002 ; 346 : Meric JB, Morere JF. Anemia in lung cancer patients. Bull Cancer May 1;92(5):439-44

7 Transfusions Pendant longtemps la seule alternative thérapeutique Pour des taux d Hb < 8 g /dl (AFSSAPS 2002, SOR 2003) Correction rapide de l anémie mais effet transitoire (pic d Hb)

8 Traitement t de l anémie par les EPOs

9 Les Produits L Eprex LEprex (Epoétine alfa) et le Neorecormon (Epoétine beta) (rhuepo) et l érythropoïétine endogène sont des glycoprotéines dont la composition en aminoacides et en hydrates de carbone est identique avec 3 chaînes N- glucidiques. L Aranesp (darbepoïétine alfa), obtenue par mutagenèse dirigée, possède 5 chaînes N-glucidiques, d où une demi-vie i plus longue. La séquence des acides aminés est différente de l erythropoïétine endogène. Les 3 molécules sont obtenues par recombinaison génétique à partir de cellules CHO 9

10 Objectifs du traitement par EPOs Augmentation significative du taux d Hb Diminution des besoins transfusionnels Amélioration de la QoL

11 Indications EPO en Néphrologie Traitement de l'anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez les enfants et les patients adultes hémodialysés et les patients adultes en dialyse péritonéale. Traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés. Chez les patients en insuffisance rénale chronique avec accés à voie iv disponible (HD), l administration d EPREX par voie intraveineuse est préférable

12 Caractéristiques de l anémie de l IRC Complication majeure de l IRC Constante au stade d IRC modérée ou avancée Degré proportionnel à l insuffisance rénale Facteur principal : Insuffisance d érythropoïétine endogène In L insuffisance rénale chronique Prévention et traitement, P. Jungers, 3ème édition Médecine-Sciences Flammarion

13 (1) Résumé des caractéristiques du produit Eprex en Pré-Dialyse

14 Conclusion Le traitement par époétine alfa SC 1 fois/semaine est efficace chez les patients IRC non dialysés et présente une bonne tolérance. Il est associé à une amélioration significative du statut fonctionnel et de la qualité de vie. Provenzano et al Clin Nephrol.2004;61(6):

15 Fishbane S. Kidney Int. 2005;68(3):

16 Conclusion 90 % des patients hémodialysés présentent une variabilité du taux d Hb. Variabilité du taux d Hb associée à un risque de mortalité et de morbidité (hospitalisation) plus grands par rapport aux patients ayant Hb stable Les patients avec Hb entre 11 et 12,5 g/dl ont le plus faible risque de mortalité et d hospitalisation. James P. Ebben et al Clin J Am Soc Nephrol 1: , 2006.

17 Indication EPO en Chirurgie Orthopédique Epo peut être utilisé pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant bénéficier d une intervention n n chirurgicale ug orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple Hb g/dl) qui n'ont nontpas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s attend à des pertes de sang modérées (900 à 1800 ml). Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées dans le contexte chirurgical

18 AMM Epo en périchirurgie Chirurgie orthopédique et saignement > 800 ml 10 g/dl Hb 13 g/dl, sans carence martiale UI /semaine en SC Schéma posologique : Injections : J-21, J-14, J-7, J0 sans dépasser une Hb = 15 g/dl (Ht = 45%) En alternative si délai insuffisant : UI / jour de J-10 à J+4 post-intervention Supplémentation en fer : 200 mg de fer-élément per os Surveiller TA avant l injection

19 L anémie dans le cancer L anémie est fréquente chez les patients cancéreux L anémie entraîne des dysfonctionnements cardiaques, respiratoires, neurologiques centraux, digestifs et sexuels L anémie est étroitement corrélée avec la fatigue et les réductions associées de la Qualité de Vie (QDV) 1 Ludwig Cella 1998

20 Anémie et cancer L anémie des patients atteints de cancer est un facteur indépendant de mauvais pronostic sur la survie Risque de décès chez les patients anémiques 1 = 1,65 [1,54 ; 1,77] L hypoxie tumorale est une réalité dans 30 à 60% des tumeurs solides (Hockel, JNCI, 2001: 93: ) Potentiel métastatique +++ Traitement de l anémie en oncologie : Transfusions ASEs 1 Caro et al, Cancer 2001

21 Indication EPO en Cancérologie Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients traités par chimiothérapie i i (tout t type de chimiothérapie) i i pour des tumeurs solides (tout type de tumeur) des lymphomes malins (tous grades) des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple état t cardiovasculaire, i anémie préexistante t au début de la chimiothérapie) (RCPs )

22 Distribution de l Hb par type de tumeur au recrutement (n = ) % de tou us les pat ients Hb<12g/dL Hb<12g/dL Hb<12g/dL Hb<12g/dL Hb<12g/dL Hb<12g/dL Hb<12g/dL Hb<12g/dL = 30,4% = 37,6% = 38,9% = 24,9% = 49,1% = 52,5% = 53,0% = 29,2% Sein Poumon GI- Tête & Gyn Lymphome Leucémie Génito- Colorectal cou myélome urinaire Hb g/dl <8,0 8,0-9,9 10,00-11,9 >12,0 n * = *Données manquantes pour n=600. n=648 autres, catégorie non présentée. 1)Ludwig H et al. Prevalence and management of anemia in patients (pts) with hematologic malignacies (HMs) and solid tumors (STs): results from the European Cancer Anaemia Survey (ECAS). Blood 2002;100,11:234a. 2)Birgegard et al. Evaluation of anemia in patients with multiple myeloma and lymphoma: findings of the European Cancer Anaemia Survey. Eur J Haematol 2006; 77:

23 Anémie en onco-hématologie Mécanismes (1) Diminution de l érythropoïèse 1. Infiltration tumorale au niveau de la moelle osseuse (apoptose des progéniteurs érythroïdes induite par les cellules l tumorales) 2. Syndrome inflammatoire chronique rôle des cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-1, IL-6, TGF β1) déficit relatif en érythropoïétine (75% des patients) inhibition de l absorption du fer et de la mise à disposition du fer des réserves 3. Traitement par chimiothérapie et radiothérapie 4. Insuffisance rénale (sels de platine) 5. Dénutrition (fer, folates, vit B12, protéines) (1) Cazzolla M. Recombinant human erythropoietin in the anemia associated with multiple myeloma or non Hodgkin's lymphoma: dose finding and identification of predictors of response. Blood 1995;86(12):

24 Anémie en onco-hématologie Mécanismes (2) Diminution de la durée de vie des hématies Anémies hémolytiques Hémorragies Hémophagocytose Hémodilution Splénomégalie importante Hypergammaglobulinémie (myélome Hypergammaglobulinémie (myélome, Waldenström)

25 Enquête ECAS (European Cancer Anaemia Survey) Incidence de l anémie en fonction de l âge des patients anémiés au cours de l étude ECAS 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 59,20% < 60 ans = 65,2% 69% 78,30% > 60 ans=81,1% 83,90% 20% n=251 n=466 n=427 n=439 10% 0% < >70 Âge des patients 1)Ludwig H et al. Prevalence and management of anemia in patients (pts) with hematologic malignacies (HMs) and solid tumors (STs): results from the European Cancer Anaemia Survey (ECAS). Blood 2002;100,11:234a. 2)Birgegard et al. Evaluation of anemia in patients with multiple myeloma and lymphoma: findings of the European Cancer Anaemia Survey. Eur J Haematol 2006; 77:

26 Prise en charge de l anémie Étude ECAS versus étude FACT (French Anemia Cancer Treatment) Aucun traitement 60,5 % ASE 23,5% Transfusion 13,3% Folates 1% F-ACT 2006 Pas de tt 22% EPO 64% ECAS 2001 (échantillon français) Fer 2,3% Pas de Tt 60% EPO 23% Fer 2% Aucun traitement 22 % Transfusion 11,5% ASE 63,5%

27 Moyennes des augmentations des taux d Hb selon le type d hémopathie maligne Gain d Hb (moyenne en g/dl) Maintien des taux d Hb MM +1g/dL à 4 sem. LNH M H LLC EPREX augmente rapidement et maintient le taux d Hb dans la durée 62% des patients n ont pas eu besoin d une augmentation de dose 25% de patients transfusés Gisselbrecht C. et al. EHA 2006

28 Besoin transfusionnel avec EPOs Méta analyse RR de recevoir une transfusion 25 études randomisées > 3000 pts RR = 0,67 (95% CI 0,62-0,73) sous EPO => diminution de 33% du risque de transfusion D après Bohlius, Nature, 2006

29 EPOLYM Etude ouverte prospective, multicentrique, européenne. Amélioration de la qualité de vie selon l échelle FACT-AnAn Impact de l époetin alfa (40000 /UI/Kg 1fois/semaine) sur les taux d Hb chez des patients recevant une chimiothérapie pour : Maladie de Hodgkin (MH), Lymphome Non Hodgkinien (LNH), Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC), Myélome Multiple (MM) QOL (FACT-an), HADS Evaluation des fonctions cognitives anémie fatigue Bien-être fonctionnel Autres critères N=1034 Tesch H. et coll, # 514, EHA 2004 Les variations des scores sont significatives pour tous les paramètres et à tous les temps d évaluation : p=0,005 pour bien-être fonctionnel aux semaines 8-10 et semaines 12, p<0,001 pour tous les autres temps d évaluation.

30 RECOMMANDATIONS Epo favorise t elle le développement Ep f pp m des cancers

31 Méta-analyses récentes dans Cochrane review Bohlius (2005) Cochrane Group Analysis Updated Bohlius (2006) Cochrane Group Analysis 21 études randomisées 57 études randomisées 3284 patients traités par CT 9353 patients traités par CT Epoetin alfa, epoetin beta Epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin alfa Bohlius Lancet 2009 Cochrane Méta Analyse sur les données individuelles de patients 53 Etudes Randomisées Contrôlées (ESA) patients dont 38 études avec pts traités principalement par CT Epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin alfa Bohlius et al. J Natl Cancer Inst 2005;97: Bohlius et al, Lancet 2009 Bohlius et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:708 14

32 Bohlius (2006) 42 études / patients ASEs et survie Méta-analyses analyses Cochrane Review Inclusion des nouvelles études avec: Taux Hb à l initiation du traitement élevés Taux cibles élevés (>13 g/dl) Dose élevées d ASE Survie Globale : HR = 1,08 [95% CI = 0,99 118] 1,18] ns Bohlius, JNCI 2006

33 ASEs et survie Etudes «négatives» pour la survie À visée préventive Hors AMM Pas de diff TE, tendance non significative de diff survie -non conclusive Bennett et al. JAMA 2008

34 Bennett (2008) ASEs et survie Méta-analyses Cochrane Review 51 études / patients Méta analyses Cochrane Review Survie globale : HR = 1,10 [95% CI = 1,01 1,2] Sans CT/RT (2 089 patients): HR = 1,29 [95% CI = 1,00 1,67] Avec CT/RT ( patients): HR = 1,09 [95% CI = 0,99 1,19] ns + études PREPARE (prévention) et DAHACAN (RT) hors AMM Bennett et al. JAMA 2008

35 Explications Risque augmenté de thrombophlébites quand le but de étude est Hb>12g/dL Pas de récepteur a Epo sur les tumeurs et pas activation des voies de transductions dans la tumeur sous s Epo Augmentation de angiogénése Activation des plaquettes favorisant les métastases

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