Relationship between drug concentration, viral suppression and adverse effects

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1 Dr Michelle Gordon October 2009 Relationship between drug concentration, viral suppression and adverse effects adequate drug concentrations are need in order to bring about desired pharmacological and virological effects.

2 Interindividual Variability of ARV Pharmacokinetics Alone + RTV + LPV Plasma Concentration (ng/ml) Plasma Concentration (ng/ml) APV IDV LPV NFV RTV SQV mg bid mg bid 400/533 mg bid 1250 mg bid mg bid mg bid 10 Nevirapine Efavirenz 200 mg bd paediatric 600 mg od paediatric

3 Pediatrics does not deal with miniature men and women, with reduced doses and the same class of diseases in smaller bodies, but.it has its own independent range and horizon Dr. Abraham Jacobi, 1889 Kearns

4 Facteurs affectant la concentration d un médicament sur son site d action Désintégration Administration orale Médicament ( comprimé/gélule ) Tissus Forme liée Dissolution Particules Forme libre Effet pharmacologique Médicament en solution Absorption Muqueuse gastrointestinale Distribution plasma Site d action Métabolisme Foie Forme libre métabolites Forme liée Élimination Urine bile

5 Age-Dependent Changes in Body Composition TBW ECW Body Fat 20 0 Birth yr. 5 yr mo. mo. mo. yr. yr. yr. Kearns

6 Cresteil T, Food Add Cont,15:45, 1998 Hepatic human CYP proteins 4A 3A7 2D6 2E1 3A5 3A4 2C 2B6 2A6 1A2 F<30w F>30w <24h1-7d 1-3m 3-12m >1yadults 8-28d

7 Toxicité du cisapride QT long congénital (anomalies du canal potassique) Surdosage en cisapride Interactions médicamenteuses (PK ou PD)

8 Effet du cisapride sur le QT en fonction de l âge ( Benatar et al, pediatrics, 1999) Controls Cisapride < 3 months p< ± 20 (n=35) 3-6 months 421 ± 24 (n=20) > 6 months 419 ± 16 (n=23) 451 ± 18 (n=38) 431 ± 22 (n=22) 414 ± 19 (n=22)

9 Métabolites du cisapride formés par les principaux cytochromes P450 humains M1 M2 M5 M7 CYP1A CYP1A CYP2C CYP2C CYP3A ± ± ± ± 0.03 CYP3A CYP3A ±

10 Ontogenesisof CYP3A CYP3A7(16 OH DHEA) CYP3A4(6 OH Testosterone) <30w >30w <24h 1-7d 8-28d 1-3m 3-12m >1y adults Lacroix et al, 1997

11 Cresteil T, Food Add Cont,15:45, 1998 Hepatic human CYP proteins 4A 3A7 2D6 2E1 3A5 3A4 2C 2B6 2A6 1A2 F<30w F>30w <24h1-7d 1-3m 3-12m >1yadults 8-28d

12 Omeprazole et polymorphism e génétique Furata et al, 1999

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14 IPP : études chez le rat usage prolongé des IPP peut se compliquer d une hyperplasie des cellules EC-L et d éventuels EC-Lomes

15 Liver and kidney as a percentage of total body weight Chen et al, Pediatr Nephrol (2006) 21:

16 Expression of P-gp in lymphocytes Activity of P-glycoprotein in lymphocytes modulates intracellular concentration of Antiretroviral drugs LT P-gp

17 Ontogeny of P-gp activity in human T lymphocytes. 4,50 * p<10-6 (Kruskal-Wallis) 3,63 2,75 1,88 * * MIF ratios with/without cyclosporin 1,00 >18 years Cord days 6 months- 2 years years bloods days- 6 months years 6-12 years Cord bloods days- 6 months years 6-12 years Age groups

18 Résultats 100% 80% 60% 40% 20% 0% 81% HORS AMM AMM 19%

19 Prescriptions hors AMM en pédiatrie de ville neonates infants children adolescents

20 Number of licensed antiretroviral drugs in children as a function of age < 1 month 1-3 months 3 months- 2 years 2-3 years 3-4 years 4-12 years years >18 years

21 RELATION ENTRE LES EFFETS INDESIRABLES AUX MEDICAMENTS ET LE NOMBRE DE MEDICAMENTS PRESCRITS Nombre de médicaments prescrits Patients Effets indésirables Nombre Pourcentage 4 % 10 % 28 % 54 % Source : May FE et al : Clin Pharmacol Ther 1977 ; 23 : 322

22 Conséquences de la prescription Alternative: hors AMM ne pas faire profiter les enfants des progrès scientifiques utiliser un traitement dont le rapport bénéfice/risque est mal évalué chez l enfant Perte de chance pour l enfant (cancérologie, VIH, transplantation, )

23 Effets indésirables Thalidomide Chloramphénicol Tétracyclines Alcool benzylique utilisé comme excipient Taxol Anthracyclines

24 Résultats de l étude PACTG076 N=477 Connor et al, 1994

25 HIV et mitochondries : étude de cohorte Non-exposés Exposés Mitochondriopathies 0 21 Total Pourcentage 0% 0.26% P=0.002 Barret, AIDS 2003

26 Lansoprazole for Children With Poorly Controlled Asthma A Randomized Controlled Trial JAMA, January 25, 2012 Vol 307, No

27 Question Association asthme et RGO Traitement par IPP permet-il d améliorer la symptomatologie asthmatique?

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31 The Journal of Pediatrics Volume 154, Issue 4, April 2009, Pages e4

32 Objectifs de l étude Objectif principal : etudier l efficaité du lansoprazole dans la prise en charge du reflux gastro oesophagien symptomatique de l enfant Objectif secondaire : étude de la tolérance

33 Critères d inclusion Enfants de 28 jours a 12 mois Symptomatologie clinique de RGO : cris, agitation, irritabilité pendant ou dans l heure qui suit le biberon malgré un traitement non pharmacologique d une semaine (> 25% des biberons) Consentement parental

34 Efficacité Critère de jugt principal: diminution de 50% de la durée des cris

35 Effets indésirables Infections respiratoires basses Lansoprazole : 12% Placebo : 2% P<0.05

36 Conclusion Lanzoprazole : pas d efficacité démontrée dans le traitement du RGO symptomatique Augmentation du nombre d effets indésirables sérieux (infections respiratoires basses) Nécessité de restreindre la prescription des IPP

37 Emprunté au Dr Béatrice Kugener, Centre de Référence pour l accueil des MSN de LYON

38 Denmark Finland The Netherlands Germany France France Year(s) of childbirth 1/ / /1999 7/ /1988 6/2000 5/2001 5, 6, 11, 12/1996 ~ 4/1997 1/1998 Mean age of women 26.2 (only first birth) Mean no. of drugs Women exposed (%) Egen-Lappe et al, Eur J Clin Pharm 2004

39 1000 femmes étudiées Lacroixet al, Lancet (2000)

40 A, controlled studies in women do not show risk to the fetus in the first trimester; B, animal-reproduction studies do not show risk to the fetus but there are no controlled studies in pregnant women; C, studies in animals show adverse effects on the fetus but there are no controlled studies in women; D, there is positive evidence of human fetal risk, but benefits from use in pregnant women may be acceptable despite the risk; X, studies in animals or human beings show fetal abnormalities and the risk of the use of the drug in pregnant women clearly outweighs any possible benefit U, unknown Lacroixet al, Lancet (2000)

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43 CONSTAT Les Français : les premiers consommateurs de médicaments en Europe Consultations se concluant par une prescription de médicaments France : 90 % - Allemagne : 72 % - Pays-Bas : 43 % Dépense de médicaments par habitant en parité de pouvoir d'achat : 2,5 plus importante en France / Danemark 93 % des consultations pour un symptôme dépressif conduisant à la prescription d'antidépresseurs en France contre 63 en Allemagne (HAS) La France parmi les plus gros consommateurs de tranquillisants, d'hypnotiques, de veinotoniques, de vasodilatateurs, d'antibiotiques [Enquête 2005 IPSOS Santé]

44 CONSTAT "Culturellement, en France, patients et médecins sont persuadés qu'on ne soigne bien qu'avec des médicaments". La prescription est une opération ritualisée, quasi magique, corollaire du paiement de l'acte.

45 Observance en pédiatrie: exemple de la corticothérapie dans l asthme Références n Méthodologie Résultats Coutts JA et al. Arch Dis Child Contrôle électronique 55% Gibson NA, et al. Thorax Dénombrement (jour et heure de prises) 50% range 0-94% Bartlett SJ, ET AL. J Asthma MEMS 29% Nikander K, et al. J Aerosol Med 2003 Butler K, et al. Pediatr Emerg Care 2004 Walders N, et al. J Pediatr Dénombrement (doses prises/prescrites) 161 Interview tel (nb de jours) 75 Dénombrement (doses prises/prescrites) 94% range % 64% 46%

46 Pathologies aigues Références n Traitements Méthodologie Résultats Cook RC, et al. Br J Clin Pract Hoppe JE, et al. Pediatr Infect Dis J Schrag SJ, et al. JAMA Reyes H, et al. J Clin Epidemiol Antibiothérapie (Infections respiratoires basses) 584 Antibiothérapie (Pathologies diverses) 655 Antibiothérapie (Infection pneumocoque) 377 Antibiothérapie Infection Respiratoire Diarrhée Contrôle médical (respect prescription) Dosage urinaire positif (dernier jour) Quantité restante de sirop 90% 70% 82% J5 74% J10 Quantité restante Interview 60% 55%

47 B 0,6 0,5 0,3 0,2 0, < >10 Number of doses per day Pourcentage of adherent patients

48 Conclusion Différences très importantes entre l enfant et l adulte en terme pharmacologique Nécessité d en tenir compte dans l utilisation pédiatrique des médicaments Niveau faible d évaluation des médicaments chez l enfant pouvant être un facteur de risque d effets indésirables