THESE DE DOCTORAT DE L UNIVERSITE DE LA MEDITERRANNEE

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1 THESE DE DOCTORAT DE L UNIVERSITE DE LA MEDITERRANNEE Spécialité Neurosciences Ecole doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé Présentée par M. François VACHEROT Pour obtenir le grade de DOCTEUR DE L UNIVERSITE DE LA MEDITERRANNEE LES ANOMALIES D EXCITABILITE DU CORTEX MOTEUR PRIMAIRE ET LEURS RELATIONS AVEC LES TROUBLES LOCOMOTEURS DANS LA MALADIE DE PARKINSON Sous la direction de M. le Pr Jean-Philippe AZULAY Soutenue le 27 septembre 2010 Devant le jury composé de : M. le Pr Luc DEFEBVRE (rapporteur) M. le Pr Alain MAERTENS de NOORDHOUT (rapporteur) M. le Pr André NIEOULLON (examinateur) M. le Pr Jean-Philippe AZULAY (directeur de thèse) Mme le Dr Christine ASSAIANTE (examinateur) M. le Dr Shahram ATTARIAN (examinateur)

2 RESUME Les travaux réalisés lors de cette thèse ont porté sur le cortex moteur et les troubles de la marche de patients atteints de la maladie de Parkinson (MP). L atteinte fonctionnelle des aires motrices corticales dans la MP et leur implication dans la physiopathologie des désordres moteurs a surtout été établie à partir de données issues des aires corticales des membres supérieurs. L analyse électrophysiologique par stimulation magnétique transcranienne réalisée dans ces travaux de thèse a exploré les aires motrices corticales des membres inférieurs et révélé des troubles d excitabilité différents de ceux classiquement décrits dans les aires corticales des membres supérieurs. En effet, il ressort principalement de l étude sur le membre inférieur une diminution de la facilitation intracorticale (FIC) alors que la littérature décrit essentiellement pour les aires motrices corticales des membres supérieurs une altération des mécanismes inhibiteurs intracorticaux. Les anomalies corticales mises en évidence sont corrélées avec les paramètres locomoteurs affectés par la maladie, longueur d enjambée et vitesse de marche. L analyse des patients avec et sans traitement a permis de montrer que la supplémentation dopaminergique agit à la fois au niveau cortical et locomoteur normalisant partiellement les déficits observés. Les anomalies de FIC des aires corticales motrices des membres inférieurs paraissent donc être impliquées dans la physiopathologie des troubles de la marche dans la MP et pourraient de ce fait constituer un paramètre d évaluation et un objectif thérapeutique de choix. L utilisation de la stimulation magnétique transcranienne répétitive couplée à la neuronavigation permettrait d explorer cette dernière piste. 1

3 Relationship between motor cortex excitability and locomotor disorders in Parkinsonian patients This thesis aims to study the relationships between motor cortex impairment and locomotor disorders in Parkinsonian patients (PP). Most of the previous studies have focused on the upper limb cortical areas showing the existence of an imbalance in cortical excitability, which mainly evolves towards a state of impaired intracortical inhibition. However, just a few studies have been devoted so far to the exact cortical abnormalities responsible for Parkinsonians gait disorders. The transcranial magnetic stimulation (TMS) studies presented here demonstrate that the excitability abnormalities occurring in PP differ between the cortical areas associated with the lower and upper limbs, since defective intracortical facilitation (ICF) processes were mainly detected in the lower limbs cortical areas. Furthermore, these specific excitability abnormalities identified seem to be involve in the genesis of the hypokinetic locomotor component since correlations were established between the ICF level and the shortened stride length (and by correlates, with the reduced velocity). Patients were assessed with and without dopaminergic substitution treatment (DST). We found that DST modified significantly both the cortical excitability abnormalities and the defective locomotor parameters. Impaired facilitatory processes in lower limbs cortical areas may be involved in the pathophysiology of gait disorders in PD. This hypothesis should be addressed in an experiment coupling repetitive TMS and neuronavigation. 2

4 Mots clés: cortex moteur primaire, locomotion, maladie de Parkinson, stimulation magnétique transcranienne, excitabilité corticale, facilitation intracorticale, inhibition intracorticale, longueur d enjambée. Keywords: primary motor cortex, locomotion, Parkinson s disease, transcranial magnetic stimulation, cortical excitability, intracortical facilitation, intracortical inhibition, stride length. Laboratoire d accueil : CNRS, UMR 6149, Pôle 3C Equipe Développement et Pathologie de l Action Université de Provence & CNRS Centre Saint Charles Case B 3, Place Victor Hugo Marseille cedex 03, FRANCE. Telephone: Service hospitalier d accueil : Service du Pr. Azulay Pathologie du mouvement Pôle de Neurosciences cliniques Hôpital de la Timone Bd. Jean Moulin, Marseille Cedex 05, FRANCE. Telephone: Fax:

5 Curriculum vitae : Deug en Sciences du Sport (UFR STAPS Marseille) : Licence en Sciences du Sport (mention ABien) : Diplôme d Etat en Masso-Kinésithérapie (IFMK Marseille). Mémoire sur la neurophysiologie de la douleur et l électrothérapie antalgique : Maîtrise en Sciences du Sport, filière «Entraînement sportif et recherche» (mention Bien). Mémoire sur la stimulation magnétique transcranienne et la maladie de Parkinson : DEA de Neurosciences (mention ABien). Mémoire sur les contributions senorielles au contrôle postural dans la dystonie cervicale : 1 ère année de thèse en Neurosciences (EDSVS Marseille) : 2 ème année de thèse en Neurosciences : 3 ème année de thèse en Neurosciences. 1 ère année d école d Ostéopathie (Institut Franco-Britannique d Ostéopathie). Vacherot F, Vaugoyeau M, Mallau S, Soulayrol S, Assaiante C, Azulay JP. Postural control and sensory integration in cervical dystonia. Clin Neurophysiol May;118(5): : 4 ème année de thèse en Neurosciences. 2 ème année d école d Ostéopathie : 5 ème année de thèse en Neurosciences. 3 ème année d école d Ostéopathie. Micallef J, Attarian S, Dubourg O, Gonnaud PM, Hogrel JY, Stojkovic T, Bernard R, Jouve E, Pitel S, Vacherot F, Remec JF, Jomir L, Azabou E, Al-Moussawi M, Lefebvre MN, Attolini L, Yaici S, Tanesse D, Fontes M, Pouget J, Blin O. Effect of ascorbic acid in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol Oct 7. 4

6 Azulay JP, Cantiniaux S, Vacherot F, Vaugoyeau M, Assaiante C. Locomotion : physiologie, méthodes d'analyse et classification des principaux troubles. ENCYCL. MED. CHIR. NEUROL., 2009, n FASC D p : Soutenance de thèse en Neurosciences. 4 ème année d école d Ostéopathie. Azulay JP, Vacherot F, Vaugoyeau M. [Gait disorders: mechanisms and classification] Rev Neurol (Paris) Feb;166(2): Vacherot F, Attarian S, Eusebio A, Azulay JP. Excitability of the lower-limb area of the motor cortex in Parkinson's disease. Neurophysiol Clin Aug;40(4): Vacherot F., Attarian S., Vaugoyeau M., Azulay J.-P. A motor cortex excitability and gait analysis on Parkinsonian patients. Mov dis 2010 (sous presse: MDS ) 5

7 Remerciements Tout d abord, un grand merci à Jean-Philippe Azulay d avoir accepté de diriger ma thèse et de m avoir permis d aborder les thématiques scientifiques que je souhaitais. Merci à mon laboratoire d accueil du CNRS : Seb, Sophie, Bernard Amblard, et plus particulièrement Christine et Marianne, présentes du début à la fin dans les moments importants. «Grob» à toutes les deux. Merci à Shahram Attarian pour son aide, son enseignement, sa disponibilité. Merci à l association France Parkinson pour son soutient m encourageant à terminer cette thèse. Merci aux membres du jury de me faire l honneur d évaluer cette thèse, en particulier messieurs les professeurs Luc Defebvre et Alain Maertens de Noordhout pour leurs rapports. Merci à mes proches de m avoir supporté dans tous les sens du terme pendant toutes ces années difficiles pour eux aussi 6

8 Table des matières I. INTRODUCTION.. 11 II. LA MARCHE : DEFINITION ET DESCRIPTION. 13 II.1. Généralités. 13 II.1. a) Définition.. 13 II.1. b) Description du cycle locomoteur.. 13 II.1. c) Les activations musculaires.. 15 II.2. Spécificités de la marche humaine. 19 II.2. a) Spécificités mécaniques.. 19 II.2. b) La coordination posturo-locomotrice 19 II.2. b) La posture 20 II.2. b) Le contrôle postural. 22 II.2. b) Le rôle des afférences sensorielles.. 23 II.2. b) Les interactions entre l activité locomotrice et le contrôle postural II.3. Considérations particulières 30 II.3. a) Le problème de la complexité de la tâche.. 30 II.3. b) Les modèles mécaniques 32 II.3. c) Considérations biomécaniques. 33 II.3. d) Les invariants cinétiques et cinématiques. 35 III. NEUROPHYSIOLOGIE DE LA LOCOMOTION.. 37 III.1. Rappels historiques.. 37 III.2. L activité médullaire.43 III.2. a) La notion de générateur central de patron. 43 III.2. b) Les données chez l homme. 46 III.3. Les aires locomotrices supra-segmentaires. 49 III.3. a) Le tronc cérébral. 50 III.3. b) La région locomotrice mésencéphalique.. 50 III.3. c) Le noyau pédonculopontin.. 52 III.3. d) Le cervelet 55 III.4. Les ganglions de la base.57 III.4. a) Neuroanatomie 57 III.4. b) L approche lesionnelle 58 III.4. c) Le rôle moteur des GDB. 58 III.5. Les aires corticales. 62 III.5. a) L approche lésionnelle.. 62 III.5. b) Les données électrophysiologiques 63 7

9 III.5. c) Les données d imagerie fonctionnelle. 64 III.5. d) L intégration des commandes corticales 65 III.5. e) L intervention du tractus corticospinal lors de la marche.. 66 III.6. La modulation de l activité locomotrice 68 III.6. a) Le rôle des afférences périphériques 68 III.6. b) Les voies descendantes.. 71 III.6. c) Les capacités de rétroaction et d intégration des réseaux spinaux. 73 III.6. c) La modulation des signaux descendants 73 III.6. c) La modulation des afférences sensorielles 75 III.6. d) Le système propriospinal.. 78 III.6. e) Les informations visuelles. 79 III.6. f) Les informations vestibulaires 81 IV. MODELE EXPERIMENTAL: LA MALADIE DE PARKINSON.. 83 IV.1. Généralités 83 IV.1.a) Historique. 83 IV.1.b) Epidémiologie IV.1.c) Etiologie. 85 IV.1.d) Physiopathologie. 85 IV.1.e) Diagnostic. 87 IV.1.f) Eléments cliniques. 87 IV.1.f) Les troubles moteurs 88 IV.1.f) Les déficits sensoriels et perceptifs. 88 IV.1.f) Evolution.. 91 IV.2. Les troubles du contrôle postural. 93 IV.2.a) Les troubles de la posture. 93 IV.2.b) Les troubles de l équilibre. 94 IV.3. Les troubles de la marche IV.3.a) Description.. 96 IV.3.b) Les troubles paroxystiques de la marche IV.3.c) L indiçage sensoriel 98 IV.4. Les différents traitements et leurs effets sur les troubles locomoteurs.. 99 IV.4.a) Le traitement médical.. 99 IV.4.b) La rééducation fonctionnelle 100 IV.4.c) La stimulation cérébrale profonde IV.4.d) La stimulation magnétique transcranienne répétitive 102 IV.5. Electrophysiopathologie de la maladie de Parkinson IV.5.a) Organisation générale des GDB 103 IV.5.b) Données électrophysiologiques sur les GDB. 104 IV.5.c) Les modèles neurofonctionnels des GDB 106 IV.5.d) Les désordres électrophysiologique dans la MP 108 8

10 IV.5.e) Les conséquences de la MP sur les aires corticales IV.5.e) Les données électrophysiologiques 111 IV.5.e) Les données issues de l imagerie. 113 IV.5.e) Les données issues de la stimulation magnétique transcranienne. 115 V. QUESTIONS POSEES VI. L EXCITABILITE DES AIRES CORTICALES DES MEMBRES INFERIEURS DANS LA MP VI.1. Objectifs de l étude 118 VI.2. Méthodologie : la stimulation magnétique transcranienne 118 VI.2.a) La stimulation magnétique transcranienne 118 VI.2.b) Acquisition des PEM 119 VI.2.c) Variables mesurées des PEM. 120 VI.3. Résultats 122 VI.4. Discussion-conclusion Article VII. CORRELATIONS ENTRES LES TROUBLES ELECTROPHYSIOLOGIQUES ET LOCOMOTEURS DANS LA MP VII.1. Objectifs de l étude VII.2. Corrélations entre des données cliniques et électrophysiologiques. 128 VII.2.a) La bradykinésie. 129 VII.2.b) La rigidité VII.3. Méthodologie : la SMT et l analyse de la marche 130 VII.3.a) Le système d analyse de la marche 130 VII.3.b) Les différentes paramètres locomoteurs VII.3.c) Données de la littérature 134 VII.3.d) Acquisition des paramètres. 135 VII.4. Résultats VII.5. Discussion-conclusion Article VIII. DISCUSSION GENERALE PERSPECTIVES IX. BIBLIOGRAPHIE. 147 X. ANNEXE

11 Liste des abbréviations SNC : système nerveux central MLR : région locomotrice mésencéphalique AMS : aire motrice supplémentaire CPG : générateur central de patron NPP : noyau pédonculopontin GDB : ganglions de la base M1 : cortex moteur primaire CPFDL : cortex préfrontal dorsolatéral MP : maladie de Parkinson TA : tibialis anterior SPECT : tomographie par émission de photon IRM : imagerie par résonnance magnétique PEM : potentiel évoqué moteur FIC : facilitation intracorticale IIC : inhibition intracorticale EMG : électromyographie EEG : électroencéphalographie SMT : stimulation magnétique transcranienne NST : noyau subthalamique UPDRS : Unified Parkinson's Disease Rating Scale CSP : période de silence central 10

12 I. INTRODUCTION La capacité de déplacement d une espèce est un déterminant de première importance pour son évolution et sa survie. Diverses solutions ont été adoptées par les organismes vivants pour assurer leur mobilité dans différents espaces. Alliant précision, stabilité, économie et réutilisation de l énergie, la marche de l homme est devenue une production motrice très aboutie lui permettant de couvrir de grandes distances et de porter son regard plus loin que les autres primates restés sur quatre pattes. La marche est toujours aujourd hui considérée comme une des clés du processus d hominisation. Le principal challenge fut de concilier les nouvelles exigences posturales inhérentes à la station bipède à l activité locomotrice. En d autres termes, des interactions complexes ont du s établir entre les systèmes de la motricité rythmique et de contrôle postural dynamique. La marche peut en effet être considérée comme une succession de postures en déséquilibre avec un perpétuel rattrapage d un déséquilibre antérolatéral. La majorité de ces processus échappent à la conscience et est assurée par des structures neurophysiologiques «profondes», phylogénétiquement très anciennes, situées dans les régions les plus archaïques de l encéphale. Cette production motrice n en demeure pas moins très influençable dans sa forme par de multiples facteurs psycho-sociaux comme le caractère, l humeur, le statut social, le stress, mais également biomécaniques (taille, poids, formes et longueurs des segments) et pathologiques (maladie rhumatismales, orthopédiques et neurologiques). Pour ces raisons, l activité locomotrice est probablement la production motrice recrutant le plus diffusément la plupart des structures cérébrales et des réseaux associatifs. Ces caractéristiques font de la marche un vecteur privilégié et souvent précurseur d expression d un processus pathologique. Les connaissances actuelles sont telles 11

13 qu elles permettent souvent de déterminer la région du système nerveux central atteinte en fonction du trouble (loco) moteur observé. Pour exemple, le syndrome parkinsonien est diagnostiqué essentiellement avec l examen clinique dont l analyse de la marche constitue un élément essentiel. Conjointement à la recherche électrophysiologique, les travaux actuels complètent le plus souvent leurs investigations par des analyses du mouvement, comportementales, fonctionnelles afin de préciser ce lien entre la structure, l activité neuronale et la fonction. Les applications thérapeutiques des avancées fondamentales sont de ce fait plus évidentes. Cette approche nécessite cependant le couplage de méthodes d analyse spécifiques. C est dans cette lignée que s inscrivent les travaux de cette thèse recoupant des données acquises par stimulation magnétique transcranienne et analyse du mouvement. Des liens ont pu ainsi être établis entres les anomalies d excitabilité du cortex moteur primaire et l hypokinésie à la marche dans la maladie de Parkinson. Cela permet d envisager ces régions comme des cibles pertinentes aux thérapeutiques modulant l excitabilité des structures nerveuses (comme la stimulation magnétique répétitive). 12

14 II. LA MARCHE : DEFINITION ET DESCRIPTION II.1. Généralités II.1. a) Définition La marche est une activité motrice hautement automatisée échappant en majeure partie au contrôle conscient. Le patron locomoteur est constitué d'une activité alternée des membres inférieurs, succession de doubles appuis et d'appuis unilatéraux. Sur une activité rythmique et cyclique de fond viennent se greffer les modulations nécessaires à l adaptation à l environnement, aux caractéristiques de la personne et à sa volonté. Selon Hess (1943, 1957), le mouvement comprend : Une composante éréismatique dont le but est la fixation des segments corporels et le contrôle du centre de gravité favorisant l élaboration d un support postural nécessaire au mouvement volontaire (Massion, 1984 ; Paillard, 1988). un mouvement morphocinétique, résultat d un modèle interne dont la réalisation implique des changements fonctionnels rapides de réseaux de neurones. un mouvement télécinétique ou topocinétique, c'est-à-dire, orienté vers un but, vers l interaction avec l environnement. II.1. b) Description du cycle locomoteur Le cycle locomoteur peut être défini par l ensemble des évènements articulaires, musculaires et biomécaniques qui se produisent entre deux appuis successifs au sol. Il comprend deux phases (Grillner et Zangger, 1975 ; Viala, 1985). La phase de transfert ou 13

15 balancement (ou encore phase oscillante), pendant laquelle le membre se déplace audessus du sol, débute par un double appui postérieur d'élan suivi de la phase oscillante proprement dite et représente 40% du cycle total. La phase de support ou d appui, lorsque le membre est au contact avec le sol, comprend une période de double appui antérieur de réception, suivie d'un temps d'appui unilatéral, pied à plat. Sa durée représente 60 % du cycle total avec un temps de double appui représentant environ 10 %(fig. 1). Figure 1 : Le cycle de marche et ses différentes phases On distingue au cours de ces deux phases plusieurs sous divisions en fonction des phases d extension et de flexion des membres. Chez le quadrupède, lorsque la marche s accélère, la durée relative de la phase de flexion reste assez constante alors que la durée de la phase d appui diminue. Selon Massion (1998), la phase de flexion paraît donc constituer l élément invariant du cycle laissant supposer que cette phase est déterminée 14

16 centralement chez le quadrupède alors que la phase d appui dépend d avantage des contraintes externes et des signaux sensoriels qu elle génère. Dillingham et al. (1992), utilisant l association d un contact électrique plantaire, d une plate-forme 3D (Kistler), et de l analyse tridimensionnelle du mouvement (système Vicon), ont montré que durant la marche, la jambe oscillante paraissait être le facteur principal permettant au corps d avancer, emmagasinant de l énergie et la restituant au corps pendant la phase oscillante. Sa contribution à l avancée du corps serait ainsi plus importante que la propulsion par la jambe d appui. C est aussi par le contrôle de la durée de cette phase d oscillation que le système nerveux module le patron de marche afin, par exemple, d éviter un obstacle (Warren et al., 1986 ; Patla et al., 1989). Le renforcement de l activation du muscle fléchiseur dorsal de la cheville (tibialis anterior) et du muscle fléchisseur de la hanche (rectus femoris) produit l allongement de l enjambée (Varraine et al., 2000). Des études chez le chat ont pu montrer l implication du tractus corticospinal dans le contrôle de l allongement du pas par activation renforcée des muscles fléchisseurs afin d éviter un obstacle (Drew, 1988 ; 1991 ; 1993). II.1. c) Les activations musculaires La principale activité musculaire lors de la marche provient des fléchisseurs et extenseurs de la cheville et de la hanche (fig. 2). Néanmoins, de nombreux autres muscles interviennent également. La dépense énergétique est due à de nombreux muscles à la fois lors de la phase d appui et la phase d oscillation. Il semblerait même que cette dernière phase consomme une part majoritaire de la dépense énergétique totale (Marsh et al., 2004). Alors que l architecture temporelle de l activité locomotrice (EMG) est relativement bien 15

17 conservée entre les sujets et selon les conditions de marche, l architecture spatiale présente des changements considérables en fonction de la vitesse de marche, du niveau de décharge du poids du corps ou de la direction (pour revue, voir Ivanenko, 2009). Malgré cela, la cinématique est remarquablement similaire dans tous les cas. Les analyses électromyographiques montrent que les muscles extenseurs sont activés assez globalement dès la première phase d extension, avant même l appui au sol, donc avant la genèse d afférences périphériques par le contact au sol. Le déclenchement de cette phase n est donc pas d origine réflexe mais centrale. La mise en jeu des fléchisseurs débute à la fin de la phase d extension. Certains muscles bi-articulaires, comme les fléchisseurs du genou qui sont également extenseurs de hanche, sont actifs au cours des deux phases de la locomotion. Figure 2 : Les activations musculaires lors de la marche (Capaday, 2002) HC: heel contact (contact talon) TO: toe off (décollage des orteils) Stance : phase d appuis Swing : phase d oscillation Hip : hanche Knee : genou Ankle : cheville Cycle de marche en % Certains muscles restent silencieux à faible vitesse (rectus femoris, vaste latéral, sartorius, latissimus dorsi, triceps brachii) c'est-à-dire à moins de 4 km/h. Ces mêmes 16

18 muscles se révèlent très actifs à des vitesses plus élevées (fig. 3). L activité des muscles distaux (tibialis anterieur, court fléchisseur des orteils, soléaire, péroniers latéraux, gastronémien latéral) présentent un patron et une intensité similaires quelle que soit la vitesse, même si l activité moyenne augmente avec la vitesse. L activité des muscles proximaux (biceps femoris, vaste lateral, rectus femoris, sartorius) devient plus proéminente à vitesse élevée et leurs patrons d activation changent en fonction de la vitesse. Le patron d activation des muscles du tronc et et des muscles abdominaux a également tendance à changer profondément en fonction de la vitesse. Par exemple, l activité des muscles cervicaux (splenius capitis, sternocléidomastoïdiens) est très faible à basse vitesse mais devient significative à des vitesses plus importantes (Ivanenko et al., 2009). Malgré les variations des patrons d activation musculaire en fonction des sujets ou du contexte de marche, il y a des éléments invariants induits par la biomécanique de la marche bipède. Par exemple, l activation des muscles extenseurs de la cheville à la fin de la phase d appui. Il y a aussi un invariant temporel structurant le programme locomoteur. En effet, il semblerait qu en plus d une architecture spatiale d activation musculaire, il y ait une architecture temporelle coordonnant les éléments du patron de marche. L augmentation de la vitesse engendrerait une modification en amplitude et en durée des bouffées d activation (Nilsson et al., 1985 ; den Otter et al., 2004 ; Ivanenko et al., 2004). Une étude des effets de la stimulation transitoire des noyaux vestibulaires, du tractus pyramidal, de la voie rubrospinale, des formations réticulaires bulbaires au cours des diverses phases du pas chez le chat, montre que ces stimulations n'interfèrent en aucune manière avec le déroulement temporel du programme et qu'elles sont seulement susceptibles de modifier le degré de l'activité musculaire en cours (Orlovsky, 1972a et b). 17

19 Figure 3 : Evolution des activations musculaires en fonction de la vitesse de marche (Ivanenko et al., 2009). TA, tibialis anterior; FDB, flexor digitorum brevis; SOL, soleus; PERL, peroneus longus; LG, gastrocnemius lateralis; ST, semitendinosus; BF, biceps femoris (long head); VL, vastus lateralis; RF, rectus femoris; SART, sartorius; ADDL, adductor longus; Gmed, gluteus medius; GM, gluteus maximus; ESL2, erector spinae recorded at L2; OI, internal oblique; LD, latissimus dorsi; TRIC, triceps brachii. II.2. Spécificités de la marche humaine II.2. a) Spécificités mécaniques 18

20 Certaines différences fondamentales distinguent la marche humaine de la locomotion animale bipède. L attaque du sol par le talon, le maintien d une orientation du tronc oscillant autour de la verticale, l extension quasi complète du genou au milieu de la phase d appui, le double pic de force lors de la marche à vitesse rapide, l ensemble de ces caractéristiques sont propres à l homme (Alexander 2004). Ces différences induisent une différence notoire entre le contrôle locomoteur chez l homme et chez l animal, notamment en termes de contrôle postural mais également en termes de patterns d activation musculaires (Capaday 2002). Mécaniquement, la locomotion humaine est plus économique que celle d autres animaux bipèdes ; alors que, à vitesse comparable, la course l est moins que d autres formes de locomotion animale (Alexander, 2004). L efficacité mécanique d un mode de locomotion correspond par exemple au ratio entre travail mécanique réalisé par les muscles et énergie mécanique (cinétique et potentielle) produite par ce travail (Vaughan, 2003). II.2. b) La coordination posturo-locomotrice La particularité fondamentale de la marche bipède réside dans l addition d une contrainte d équilibre dynamique nécessitant un contrôle postural spécifique sollicitant des mécanismes neuronaux propres. La marche est potentiellement déséquilibrante et doit donc être précédée et accompagnée d adaptations posturales, cette base posturale constituant un support nécessaire sur lequel le mouvement volontaire peut s effectuer. La commande corticale du mouvement volontaire fournit un signal (feedforward) permettant de produire une réponse posturale anticipée et adaptée aux déséquilibres provoqués par le mouvement volontaire effectué (Massion, 1992). Le contrôle de la locomotion humaine répond aux mêmes contraintes d équilibre postural que d autres types de locomotion, 19

21 contraintes amplifiées par la posture debout, et reposerait sur une distribution plus large des structures nerveuses du SNC impliquées dans le contrôle locomoteur (Capaday, 2002). II.2. b) La posture La posture peut se définir comme «la stabilisation automatique du corps dans le champ des forces de gravité dans une position standard caractéristique de l espèce» (Paillard, 1980). Elle correspond à la position relative des segments corporels à un moment donné. Elle se définie également par l orientation des segments corporels par rapport à la verticale gravitaire, cette ligne passant environ à 5cm en avant de l articulation de la cheville. Le corps peut être considéré comme la superposition de modules articulés dont la cohésion est assurée par des muscles ayant en commun des régulations centrales et périphériques spécifiques, le but étant de maintenir la position de référence (Massion et Viallet, 1990). La posture, ou stabilisation antigravitaire, résulterait de l existence de programmes précâblés dans les structures nerveuses de la moelle épinière et du tronc cérébral (Paillard, 1976) générant une série de réactions et de réflexes successifs et agissant de façon rétroactive (réactions au déséquilibre) ou proactive (anticipation du déséquilibre). On distingue : une réaction de redressement permettant au sujet de s ériger par le jeu des synergies musculaires et de se positionner dans la posture de référence, la verticale posturale. une réaction de soutien, modulée par les muscles à action anti-gravitaire, maintenant la projection du CG dans le polygone de sustentation. Les facteurs mécaniques dus aux tendons, aux muscles, aux ligaments stabilisent mais ne suffisent pas à eux seuls à créer la réaction de soutien. 20

22 un réflexe d anticipation permettant un ajustement préalable. Par exemple, un mouvement du membre inférieur doit être précédé d ajustements intéressants l ensemble des segments corporels afin de prévenir le déséquilibre (Massion, 1984). des réactions réflexes aux déplacements du CG pouvant être de deux types : les réflexes précoces, segmentaires, mono- et poly-synaptiques. Ils ne sont toutefois pas indispensables et les réactions au déplacement du CG persistent même après désafférentation. Les réflexes de longue latence (120 ms) passent par le tronc cérébral et l encéphale, et entraînent des contractions des muscles gastrocnémiens et tibial antérieur que l on peut évaluer par la réponse à la poussée. des réactions de secours se traduisant en cas de déséquilibre par quelques pas ou des mouvements des bras (par exemple, geste de moulin à vent devant un précipice). des réactions de protection qui surviennent lors d une chute par déséquilibre postural, («réactions parachutes»: geste de protection par antépulsion des membres supérieurs par exemple). En résumé, la réaction de redressement permet de se relever, et la réaction de soutien de maintenir le centre de gravité à l intérieur du polygone de sustentation. Les réflexes posturaux d anticipation permettent des modifications du tonus avant le mouvement déstabilisateur. Les réactions réflexes au déplacement du CG permettent souvent de prévenir la chute. En cas d échec de ces mesures, les réactions de secours adaptées sont des mouvements plus amples pour éviter la chute, dont les conséquences sont minimisées par les réactions de protection. Ainsi, en fonction de l intensité du mouvement déséquilibrant, la réaction posturale recrute progressivement et de façon ascendante les différents niveaux du corps. La réponse à de petits déséquilibres se produit 21

23 au niveau des muscles de la cheville. Pour des perturbations posturales plus importantes, la réaction sollicitera la hanche puis le tronc pour finir, dans les situations extrêmes (lorsque l équilibre est compromis), par un pas en avant ou sur le côté (Nashner et al., 1979) II.2. b) Le contrôle postural Le contrôle postural a deux objectifs : l orientation posturale et l équilibre postural (Amblard et al., 1985 ; Horak, 2006). L orientation posturale correspond à l alignement actif du tronc et de la tête avec le vecteur gravitaire, les surfaces de support, l environnement visuel et les références internes. L équilibre postural correspond à la coordination des stratégies d équilibration afin de stabiliser le centre de masse en réponses à des perturbations de l équilibre générées par l environnement ou le corps (fig. 4). Figure 4 : La double fonction du contrôle postural Le contrôle postural réside dans le maintien de la projection au sol du centre de gravité à l intérieur du polygone de sustentation (délimité par les appuis au sol). Le corps 22

24 peut être considéré comme un pendule inversé réagissant à des forces externes comme la gravité au moyen de forces sous contrôle des systèmes nerveux et musculo-squelettiques. Au départ le centre de pression (CP) est situé entre les deux pieds et en avant des chevilles. Quand au centre de gravité (CG) du corps, il se situe chez l'homme en position verticale, à 55 % de la hauteur du sujet, mesurée à partir du sol, en avant de la seconde vertèbre sacrée. Lors du maintien statique de la posture, la projection du CG ne correspond pas parfaitement au CP entre les pieds, entraînant des accélérations tant dans les directions antéropostérieures que médiolatérales. L information sensorielle concernant la force d appui prend naissance au niveau des récepteurs de charge constitués par les organes tendineux de Golgi des muscles extenseurs à fonction antigravitaire, des mécanorécepteurs de la voûte plantaire et des gravicepteurs de la loge périrénale. La position du centre de gravité sera contrôlée par les variations du CP en fonction des mouvements de flexion/extension de la cheville dans le plan sagittal. Ainsi en cas de flexion plantaire on observe un déplacement vers l avant du CP entraînant une accélération du CG vers l arrière et vice-versa. II.2. b) Le rôle des afférences sensorielles La régulation de la position du centre de masse et de l orientation de l axe du corps et des membres est tributaire des afférences visuelles, vestibulaires, sensitives tactiles et proprioceptives (fig. 5) (Lacquaniti et al., 1984 ; Massion, 1998). L évaluation du rôle de ces entrées sensorielles se fait en condition de suppression ou de stimulation sélective d un des canaux sensoriels : la microgravité supprime les entrées vestibulaires otolithiques statiques et graviceptives (Amblard et al., 1997), de même que les lésions ou les pathologies 23

25 vestibulaires (Borel et al., 2002), la vision stroboscopique supprime la vision dynamique, les vibrations tendineuses stimulent sélectivement les afférences fusoriales Ia (Lekhel et al., 1997). L étude de certains modèles pathologiques comme la dystonie cervicale (Vacherot et al., 2007) ou chez des enfants (Assaiante et Amblard, 1993 ; 1995) peut également s avérer pertinent pour illustrer les capacités de repondération dans l utilisation des informations sensorielles dans le contrôle postural lors de déficit ou de manque de maturation d un canal sensoriel. La dystonie cervicale semble affecter principalement l orientation posturale de la tête alors même que la composante d équilibre de l ensemble du corps parait préservée. Soumettant ces patients à un protocole expérimental supprimant sélectivement certaines informations sensorielles évaluant la part respective des systèmes vestibulaire, proprioceptif et visuel, nous avons pu mettre en évidence une négligence des informations provenants du segment cervico-céphaliques et une utilisation préférentielle des informations proprioceptives des membres inférieurs épargnées par la pathologie cervicale (Vacherot et al., 2007). Malgré le développement de ces stratégies adaptatives, les patients conservent un bon contrôle de l orientation et de la stabilisation postural globale. Figure 5 : Les contributions sensorielles au contrôle postural La contribution des entrées visuelles dans l organisation de la posture a été évaluée en supprimant totalement ces informations ou en ne supprimant que la vision de 24

26 mouvement avec un éclairage stroboscopique, ou encore par la création de conflits sensoriels au moyen de chambres mobiles (Lee et Aronson, 1974). Il est connu depuis longtemps que la privation totale d entrée visuelle augmente les balancements posturaux, mais n affecte pas la capacité à stabiliser la tête sur l espace lors de la marche sur un support étroit (Assaiante et Amblard, 1995). La vision exerce une action correctrice sur l orientation mais son rôle n est pas essentiel. Les informations visuelles dynamiques paraissent déterminantes pour la stabilité de la posture. En effet, l utilisation d éclairage stroboscopique détériore la stabilité posturale en condition statique ou dynamique (Assaiante et Amblard, 1995). Certains sujets s appuient davantage sur la vision pour orienter ou stabiliser leur posture (Isableu et al., 1997). En présence d un cadre visuel incliné, les sujets dépendants à l égard du champ visuel ont d une part une posture inclinée dans le sens du cadre et d autre part des performances de stabilisation posturale inférieures à celle des visuels indépendants, qui privilégient d autres informations sensorielles (vestibulaires ou proprioceptives) pour contrôler leur posture. Les informations relatives au corps constituent le versant afférent des réflexes posturaux et sont à l origine de la construction du schéma corporel. Les récepteurs musculaires, articulaires et cutanés participent à la connaissance de la position relative des segments corporels et du corps dans l environnement. Les récepteurs et les fuseaux neuromusculaires informent le système nerveux sur la longueur du muscle et sur la vitesse de changement de longueur du muscle. Le couplage de toutes ces informations permet d avoir des seuils très bas de détection de mouvement (Fitzpatrick et McCloskey, 1994). La contribution proprioceptive au contrôle postural a pu être évaluée grâce aux vibrations tendineuses mécaniques qui, appliquées aux tendons des muscles extenseurs d une 25

27 articulation et en l absence de vision, simulent une flexion de cette articulation et provoquent des réactions posturales compensatrices (Roll et Roll, 1988). Le système vestibulaire fonctionne comme un accéléromètre et détecte les accélérations de la tête. Les canaux semi-circulaires codent les accélérations angulaires et les otolithes, les accélérations linéaires de la tête. Les otolithes détectent l orientation verticale de la tête en condition statique et lors de lentes oscillations du corps alors que les canaux semi-circulaires détectent plutôt des oscillations rapides du corps. L implication du système vestibulaire dans le contrôle postural a été évaluée à partir de sujets vestibulo-lésés. Une neurotomie vestibulaire unilatérale engendre une déviation de la tête du côté lésé et une perte de la stabilisation de la tête sur l espace au profit d un ancrage sur les épaules (Borel et al., 2002). La lésion des nerfs vestibulaires entraîne une incapacité transitoire à se tenir debout (Lacour et Xerri, 1980). La bonne stabilisation de la tête lors de la marche sur support étroit en l absence de vision laisse supposer que le vestibule serait fortement impliqué dans cette stratégie de stabilisation segmentaire (Assaiante et al., 2000). Des expériences en normogravité et microgravité ont montré une bonne stabilisation de la tête lors d oscillations latérales du tronc sans la vision (Amblard et al., 1997), bien que les informations otolithiques statiques et graviceptives soient supprimées dans cette situation. Au regard de ces données, le vestibule paraît impliqué d une part dans l orientation verticale de la tête et indirectement des autres segments corporels via les otolithes, et d autre part dans la stabilisation segmentaire avec les canaux semi-circulaires. Pour résumer (fig. 6), la vision est particulièrement importante dans des conditions d équilibre difficile comme la marche sur un sol irrégulier ou instable. Le système vestibulaire est mis à contribution surtout dans l obscurité. La proprioception intervient 26

28 plutôt lorsque la surface d appui est stable. Les informations visuelles et vestibulaires sont impliquées dans la stabilisation de l orientation de la tête alors que les informations proprioceptives provenant des membres inférieurs interviennent d avantage dans la stabilisation du tronc (Beloozerova et al., 2003 ; Deliagina et al., 2000). L utilisation de ces différentes sources d information fait l objet d une pondération sensorielle propre à chaque individu (Mergner et Rosemeier, 1998 ; Day et al., 2002). De même, lors de l atteinte sénile ou pathologique de l un des trois canaux sensoriels, on peut observer une repondération des informations restantes et l apparition d une dépendance à leur égard (Lekhel et al., 1997 ; Azulay et al., 1999 ; Münchau et Bronstein, 2001). La marche et l équilibre deviennent précaires dans toute condition réduisant une deuxième source d afférence (Rossignol et al., 2006 ; Takakusaki et al., 2008). Figure 6 : Les différentes modalités sensorielles et leurs conditions d intervention dans le contrôle de la marche et de l équilibre II.2. b) Les interactions entre l activité locomotrice et le contrôle postural Avant l action perturbatrice d un mouvement volontaire, le rôle des ajustements posturaux est de maintenir les perturbations exercées sur la posture à l intérieur des limites 27

29 biomécaniques définies autour des points d appui au sol (polygone de sustentation) en minimisant le déplacement du CG préservant ainsi l équilibre de l ensemble du corps. Avant même l initiation de la marche, le contrôle postural n'assure pas une immobilité totale. Le maintien du CG à l'intérieur du polygone de sustentation entraîne des oscillations permanentes bien que souvent imperceptibles (1 Hz). Les muscles de la cheville jouent à cet effet un rôle de première importance (stratégie dite du pendule inversé, Dickinson et al., 2000; Cavagna et al., 2002). On peut assimiler le corps humain à une masse à déplacer en utilisant le modèle mécanique de la roue, où le noyau est le centre de gravité et les rayons, les membres inférieurs. Plusieurs facteurs biomécaniques concourent à ce que la ligne de progression du centre de gravité soit la plus proche possible d une droite (pas pelvien, flexion de genou, abattée du pied, etc ). L initiation de la marche respecte une séquence stéréotypée d ajustements posturaux dont le premier évènement est l élévation d un pied jusqu au décollement de l hallux du pied opposé. Ce démarrage correspond à une véritable chute en avant résultant d une inhibition du contrôle du tonus postural. Le trajet du centre de pression (CP) montre que ce démarrage débute par un déplacement dans le sens postérieur et latéral vers le pied initiant. Cette poussée au sol va propulser le CG vers l avant et vers le pied d appui. Le CP se déplace ensuite latéralement vers le pied d appui puis enfin dans le sens postéro-antérieur sous le pied d appui. L analyse électromyographique objective une séquence stéréotypée qui commence par une chute brutale du tonus du gastrocnemius accompagnée par une activation intense du tibialis antérieur. Au cours de la marche stabilisée le CP présente un parcours en zigzag qui traduit la poussée au sol du pied d appui pour assurer la propulsion du CG vers l avant et vers la jambe 28

30 qui termine son oscillation (Vaughan, 2003). Cette double poussée assure à la fois le maintien de la marche à vitesse constante et celui de l équilibre latéral lors de l appui unipodal. Le CG se déplace le long d une sinusoïde qui évolue dans les trois plans de l espace, s élevant à chaque temps portant et s abaissant à chaque double appui dans le plan vertical. Dans le plan horizontal, l ensemble du corps se met en équilibre dynamique alternativement sur chaque membre inférieur portant, le CG subissant donc des oscillations latérales dessinant une sinusoïde dont les sommets correspondent à chaque temps portant. Pendant la marche, ce sont principalement les muscles abducteurs-adducteurs de hanche qui permettent le contrôle de l équilibre, les fléchisseurs-extenseurs de cheville ayant un rôle plus négligeable (Vaughan, 2003). Le retour à la posture initiale reproduit globalement en miroir le processus de l initiation. A l arrêt il existe une décélération du CG pour finalement le stabiliser entre les deux pieds dans leur position finale. La décélération débute lors du dernier simple appui en réduisant la propulsion des fléchisseurs plantaires. Lorsque le deuxième pied entre en contact avec le sol à la hauteur du pied d appui pour rétablir la posture, la majeure partie de la décélération s effectue par absorption de l énergie cinétique par un travail excentrique des fléchisseurs plantaires. Afin de stabiliser en toute sécurité le CG, le CP doit dépasser légèrement sa position finale et revenir progressivement vers l arrière pour se mettre en correspondance avec le CG à l intérieur du polygone de sustentation. II.3. Considérations particulières La richesse et la finesse des systèmes biologiques interagissant avec un environnement dynamique rendent son contrôle infiniment complexe et suggèrent, comme le proposait Marey (1868), l existence de lois propres au contrôle du mouvement biologique. 29

31 Certaines approches expérimentales ont pu mettre en évidence un certain nombre de stratégies reflétant des solutions biologiques à ce problème de la complexité et de la dimensionnalité du contrôle du système locomoteur (Bernstein, 1967). Ainsi, le système nerveux central utiliserait et optimiserait les propriétés biomécaniques, viscoélastiques et d inertie du corps (transfert d énergie mécanique) et de ses segments focalisant son activité sur le contrôle de paramètres globaux du mouvement (Winter et Eng, 1995 ; Vaughan, 2003). II.3. a) Le problème de la complexité de la tâche Contrôler le mouvement d un système articulé est une problématique ancienne qui doit tenir compte de la complexité de la tâche et du nombre de degrés de liberté à contrôler. Ces degrés de liberté correspondent aux différents mouvements anatomiques autorisés par le système effecteurs (dimensionnalité). L équivalence, ou redondance motrice (Kuo, 1994), est en liaison avec la dimensionnalité du système moteur : il existe une infinité de commandes motrices et de configurations dynamiques permettant de réaliser une tâche donnée (patterns d activation musculaire, configurations posturales, trajets moteurs, etc ). Il se pose donc la question du choix de la solution par le système nerveux central. Même si on accorde au SNC des capacités infinies de traitement de l information, des stratégies de simplification de la tâche semblent exister (Bernstein, 1967). Selon les théories dynamiques, le corps est constitué d un trop grand nombre de parties pour que celles-ci puissent petre contrôlées de manière indépendante (Schöner et Kelso, 1988). La simplification du contôle moteur résiderait dans l établissement de relations (appelées «équations de contraintes») unissant entre eux un certain nombre de degrès de liberté, 30

32 diminuant ainsi le nombre de variables indépendantes (Debû, 2001).Les solutions adoptées par un système moteur hiérarchisé sont essentiellement une décentralisation de l action des structures corticales au profit des structures spinales capables par elles même de générer des mouvements coordonnés. Bernstein (1967) a identifié toute une série de questions qui ont eu la particularité d allier connaissances de principes issus de la mécanique et connaissances acquises en biologie, ouvrant ainsi la voie à l étude «biomécanique» du mouvement. Selon Bernstein, la génération et le contrôle de la commande motrice suppose deux systèmes de contrôle : le contrôle en boucle ouverte qui rend compte de la possibilité d exécuter un mouvement en dehors de toute afférence sensorielle, et le contrôle en boucle fermée qui permet, par l action des boucles sensorimotrices, de corriger le mouvement en cours. Il propose même une équation du mouvement qui rend compte de ces deux types de contrôle. Le système nerveux central doit posséder une représentation interne des propriétés dynamiques du système moteur, qui lui permettent de générer une commande motrice. Bernstein propose de grandes voies par lesquelles ces problèmes peuvent être résolues : le «gel»(«freezing») de certains degrés de liberté non indispensables pour la tâche, le choix d une solution motrice la moins coûteuse énergétiquement, ou encore la nécessaire connaissance «unifiée» de l état du système au temps t, facilitée par l existence de modèles internes dans lesquelles les propriétés dynamiques du corps et de son interaction avec l environnement sont intégrées au niveau central. Le physiologiste Michael Foster ( ) abordait ce type de problématique dans son Textbook of Physiology (1879): «le phénomène de l acte réflexe nous a montré que la moelle contient un nombre de mécanismes (plus ou moins) compliqués capables de produire, des mouvements coordonnés similaires à ceux qui sont générés de manière 31

33 volontaire. Maintenant, il doit être économique pour le système d utiliser ces mécanismes déjà existants, en agissant directement sur ces centres, plutôt que d avoir recours à un apparatus qui lui serait propre, mais d un type similaire à celui de la moelle d un point de vue anatomique, il est (en outre) clair que la connexion avec le cerveau que représente la partie cervicale du système spinal, ne contient pas suffisamment de fibres, même de petite dimension, capables de connecter le cerveau avec toutes les terminaisons nerveuses sensorielles et motrices, du tronc et des autres segments corporels». II.3. b) Les modèles mécaniques Mc Geer (1990) et plus récemment Collins et al. (2005) ont développé une approche simplifiant la réalisation de systèmes bipèdes, entièrement mécaniques. Le développement de cette approche est due à l observation que de simples jouets composés de deux segments rigides (verticaux au repos) liés l un à l autre par un segment rigide perpendiculaire à ces deux segments peuvent générer un pattern de marche lorsqu ils sont placés sur une pente dont l inclinaison n est pas trop importante, pour éviter une chute du corps vers l avant (fig. 7). Ceci est mécaniquement rendu possible par l effet conjoint de deux facteurs : l inertie du jouet et l action de la gravité. Le mécanisme du double pendule inversé est primordial dans la compréhension de l entretien de l énergie mécanique nécessaire à la propulsion du corps vers l avant. Le mouvement de ces systèmes bipèdes dits «passifs» fût dans un premier temps réalisé pour une marche bidimensionnelle dans le plan sagittal. 32

34 Figure 7 : Dessin de Fallis (1988) démontrant la capacité d un jouet de forme humanoïde à produire un déplacement avec appuis altérnés lorsqu il est placé dans une pente. II.3. c) Considérations biomécaniques La compréhension de la relation entre énergie cinétique, nécessaire à la translation du corps dans le plan sagittal, et énergie potentielle, associée aux variations de hauteur du centre de gravité, a été réalisée et quantifiée dès le milieu des années 1960 par Cavagna et Margaria (1966). Ce travail, et ses prolongements plus récents par Cavagna et collègues (Willems et al., 1995; Cavagna et al., 2000; Cavagna et al., 2002) ont permis de caractériser le caractère pendulaire de la marche humaine. Ainsi la bascule alternative de chaque segment autour d un point fixe au sol a été assimilée au mécanisme de double pendule inversé : pour la marche humaine, l énergie potentielle atteint son maximum au cours de la moitié de la phase d appui, et est transférée (pas totalement, voir Alexander, 1989) de manière passive en énergie cinétique lors de la bascule du corps vers l avant. Alexander (1989) postule que toute forme de déplacement biologique répond à des critères d optimalité développés au cours de l évolution et au cours de l apprentissage 33

35 moteur. Il émet ainsi l hypothèse de la similarité dynamique de la locomotion de différentes espèces qu il résume ainsi : comme il existe un principe de similarité géométrique qui permet de retrouver la dimension d un carré (par exemple) en multipliant toutes les longueurs d un autre carré (plus grand ou plus petit) par un coefficient λ, il est possible de considérer que deux mouvements sont similaires d un point de vue dynamique en multipliant toutes les dimensions (métrique, angulaire ) par un facteur λ, toutes les durées par un facteur τ et toutes les forces par un facteur φ. Il précise que la similarité dynamique peut s appliquer uniquement dans certaines circonstances. Pour la locomotion terrestre, ce principe est relié à la gravité : l auteur propose donc d utiliser le nombre de Froude (Vaughan et O'Malley 2005), une quantité adimensionnelle qui correspond au ratio v²/g.l (ou v est la vitesse de locomotion, g est la gravité, et L est la longueur d un segment inférieur, mais peut également correspondre à la hauteur de la hanche par rapport au sol). L utilisation par Alexander de quantités adimensionnelles pour appuyer sa théorie a été à l origine de nombreuses études, depuis l analyse de la locomotion d insectes à celle d éléphants. Ces études ont notamment manipulé les vitesses de déplacement ou encore la gravité (en suspendant une partie du corps via un système mécanique spécialement conçu pour, ou encore lors de vols paraboliques). Elles ont permis d expliquer notamment la transition entre plusieurs allures de locomotion (la marche, la course et même des transitions dans l allure de mouvements de battements d ailes de pigeons, voir Alexander, 2005) par des critères d optimalité : le passage entre deux allures étant expliquée par le choix de la solution la plus économique en terme de coût, mécanique ou métabolique. La difficulté d évaluer précisément le pourcentage d énergie métabolique (produite par la dégradation des substrats énergétiques) convertie en énergie mécanique (fixé plus ou moins correctement à 25 %, par le travail musculaire vient compliquer la compréhension de la 34

36 nature de la quantité minimisée pour parvenir à une locomotion «optimisée» (Taylor et Heglund, 1982). Mesurant à la fois les fluctuations d énergie mécanique et métabolique au cours de la locomotion humaine à différentes vitesses de déplacement, Donelan et al. (2001; 2004) suggèrent que le contrôle optimal traditionnellement associé à l étude mécanique de la locomotion reposerait en fait sur le contrôle de paramètres plus «simples» tels l écartement du pas, visant à stabiliser le déplacement latéral du corps. Cette forme de contrôle des mouvements corporels dans la direction médio latérale est associée aux afférences sensorielles provenant de l articulation de la cheville et de la surface inférieure des pieds (afférences musculotendineuses et cutanées, Dickinson et al., 2000). II.3. d) Les invariants cinétiques et cinématiques En réutilisant une méthodologie appliquée initialement chez le chat (Lacquaniti et Maioli 1994a et b), il a pu être démontré que le contrôle du mouvement coordonné des segments inférieurs chez l homme était de nature cinématique (liée à la forme du mouvement) (Borghese et al., 1996; Bianchi et al., 1998; Grasso et al., 1998; Grasso et al., 1999; Cheron et al., 2001; Lacquaniti et al., 2002). En effet, en mesurant les patterns de force de réaction au sol (cinétique) ou encore les patterns d activation musculaire de même que les oscillations angulaires du pied, de la jambe et de la cuisse dans différentes conditions expérimentales (marche, course, marche vers l arrière, ), ils ont montré qu en dépit d une plus grande variabilité des patterns cinétique et musculaire observés dans les différentes conditions expérimentales, un pattern cinématique particulièrement stéréotypé était reproduit en réponse à ces différents types de locomotion. Les auteurs suggèrent donc que 35

37 le contrôle de la locomotion humaine, comme celui de la locomotion chez le chat, est gouverné par cette loi de covariation planaire, qui en plus d être particulièrement robuste vis-à-vis du profil des variables cinétiques ou EMGs, présente l intérêt de réduire la dimensionnalité du contrôle du mouvement des segments inférieurs. Ces résultats suggèreraient que l activité des motoneurones serait régulée non en fonction du contrôle individualisé de l activité de chacun des muscles moteurs, mais en fonction de critères cinématiques permettant également de prédire le coût mécanique de la marche (Bianchi et al., 1998). On estime d ailleurs que le cerveau ne connaît pas les muscles mais le mouvement. Récemment, Ivanenko et al., (2006) ont pu estimer l activité des motoneurones à partir d enregistrements EMG de surface chez des sujets sains durant la locomotion sur tapis roulant. Les auteurs ont observé que le pattern d activité (estimée) des motoneurones était, comme le pattern cinématique, sujet à peu de variabilité à différentes vitesses de marche. III. NEUROPHYSIOLOGIE DE LA LOCOMOTION Une description très générale des structures impliquées dans la production de l activité locomotrice considère trois principaux éléments (Pailhous et Clarac, 1984): les 36

38 générateurs centraux de patrons (CPG), les structures de contrôle supra-segmentaires., les boucles de régulation d origine sensorielle. Les CPG, ou oscillateurs spinaux, sont constitués d interneurones reliés entre eux et avec les motoneurones contrôlant les muscles fléchisseurs et extenseurs des membres et générant une activité rythmique de base. Ces réseaux spinaux sont placés sous l influence de centres locomoteurs supraspinaux notamment mésencéphalique, et en particulier du noyau pédonculopontin. Les structures supra-segmentaires relayent les stimuli déclencheurs internes ou externes qui ont pour but d initier ou modifier le programme locomoteur. L activité rythmique centrale est modulée par les afférences proprioceptives, cutanées, vestibulaires et visuelles dont le rôle est de stabiliser et d adapter le patron de base aux conditions rencontrées. III.1. Rappels historiques Les premièrs travaux considéraient la marche comme une activité très mécanique composée d un mouvement perpétuel de chute butant sur la résistance du membre avancé constituant ainsi un pendule inversé (Heinrich, ; Eduard, ; Weber, ). On estimait que la marche résultait de l utilisation des propriétés mécaniques des structures ostéo-tendino-ligamentaires avec une restitution de l énergie par élasticité. Au XVIII ème siècle, la locomotion était conçue comme résultant exclusivement d une commande supraspinale avec une architecture spatio-temporelle du patron de marche dépendant de boucles réflexes induites par le retour sensoriel. 37

39 Figure 8: Sire Charles Scott Sherrington ( ) Les observations de Sherrington (fig. 8) ont constitué les premiers éléments évoquant l existence d une dissociation fonctionnelle entre la moelle épinière et les structures suprasegmentaires avec une organisation hiérarchisée, les structures spinales sièges de l activité réflexe étant placées sous le contrôle des centres cérébraux. Sherrington accordait au système nerveux des capacités d intégration et considérait le réflexe comme l unité fonctionnelle de base de cette intégration. Il fut l un des initiateurs de l approche descriptive de l effet de lésions ou de stimulations effectuées à différents niveau du système nerveux chez l animal. Il constata ainsi, en 1910, qu une stimulation électrique au niveau de la moelle-épinière de la première vertèbre cervicale d un chat décérébré déclenchait l alternance rythmique des pattes postérieures. Sherrington considérait que l activité locomotrice était déclenchée par une commande supraspinale puis organisée à partir de boucles réflexes médullaires simples régulant de manière alternée les périodes d activation des muscles fléchisseurs et extenseurs tout au long du cycle locomoteur. En 1911, Graham-Brown suggéra l existence de générateurs médullaires responsables de l activité locomotrice à partir d observations chez le chat et le singe déafférentés (section 38

40 des racines dorsales). En effet, malgré une telle lésion, une activité rythmique des muscles antagonistes des membres postérieurs (tibialis antérieur et gastrocnémius) pouvait toujours être recueillie dans les racines ventrales invalidant de ce fait l hypothèse d une genèse reflexe de la marche. En 1946, Liddell et Phillips constatèrent que des chats ayant subit une section des voies pyramidales pouvaient toujours marcher sur une surface plane mais devenaient incapables de se déplacer précisément sur une série de tubes verticaux placés sur leur trajet, exigeant une coordination visuomotrice accrue, avec une localisation précise des pattes. En 1960, Lundberg et Winsbury proposent le modèle de «demi-centre» stipulant que les réseaux médullaires génèrent une activité rythmique alternée dans les fléchisseurs et extenseurs et que la complexité du patron de marche serait sous l influence des informations sensorielles proprioceptives et extéroceptives (Eccles et al., 1960). En 1966, les russes Shik et Orlovsky mirent en évidence un centre nerveux supraspinal impliqué dans le déclenchement de l activité locomotrice : la région mésencéphalique locomotrice (MLR) en observant que la stimulation électrique d'une région du noyau cunéiforme situé dans le mésencéphale (coordonnée Horsley Clarke P2L4H0) déclenchait une activité locomotrice chez le chat mésencéphalique (transsections précolliculaire et post-mamillaire, et section de toutes les racines dorsales). L augmentation de l'intensité de stimulation provoquait une accélération de la cadence et un passage de la marche au trot puis à la course. En 1968, Sterling et Kuypers démontrèrent que l'organisation des coordinations intra et intersegmentaires dépend des systèmes propriospinaux. En 1969, alors que Sherrington pensait que le contact de la patte avec le sol était le point de départ de boucles réflexes activant les muscles en dehors de toute influence 39

41 centrale, Engberg et Lundberg montrèrent chez le chat spinalisé que l activité des muscles extenseurs des pattes postérieures commençait avant même le contact au sol et que le patron rythmique locomoteur chez le chat ne peut se résumer à l activité des seuls arcs réflexes. En 1971, Viala et Buser décrivirent le paradigme de locomotion fictive consistant en l enregistrement d une activité rythmique et alternée au niveau des motoneurones des muscles extenseurs et fléchisseurs sans mouvement effectif des pattes (curarisation de la jonction neuromusculaire par exemple). Cette locomotion fictive pouvait être induite par stimulation pharmacologique (5-http, précurseur de la sérotonine) chez un lapin paralysé par lésion spinale démontrant que l activité rythmique locomotrice était générée au niveau central et que les afférences sensorielles (cutanées et proprioceptives) n étaient pas indispensable à sa genèse. La locomotion fictive a pu être recueillie chez de nombreuses espèces invertébrées et vertébrées (pour revues : Grillner, 1985; Rossignol et Dubuc, 1994, Rossignol, 1996 ; Rossignol et al., 2006). En 1972, Orlosvky procèda à une section mésencéphalique chez le chat avec pose d électrodes dans le tronc cérébral afin de déclencher une activité ambulatoire coordonnée des quatre membres et une accélération de la cadence en augmentant l intensité de stimulation. La stimulation transitoire des noyaux vestibulaires, du tractus pyramidal, de la voie rubrospinale, des formations réticulaires bulbaires au cours des diverses phases du pas, montra que ces stimulations n'interfèrent en aucune manière avec le déroulement temporel du programme et qu'elles sont seulement susceptibles de modifier le degré de l'activité musculaire en cours. En 1973, Grillner et Shik établirent chez le chat spinal chronique que le déclenchement et l'entretien de l activité rythmique coordonnée des membres postérieurs 40

42 dépend certainement des afférences proprioceptives (l'anesthésie de la voûte plantaire ne la supprime pas). Le chat spinal aigu, par contre, ne développe cette activité que sous l'influence d'une mise en jeu de médiateurs chimiques, ce qui indique la participation des voies descendantes réticulospinales noradrénergiques dans la médiation des contrôles suprasegmentaires des oscillateurs spinaux. En 1975, Grillner et Zangger démontrèrent que le chat mésencéphalique aigu, c est-àdire ayant subi une transsection pré-colliculaire (tubercules quadrijumeaux) et postmamillaire ainsi qu une section de toutes les racines dorsales, restait capable de marcher sur un tapis roulant après stimulation électrique de la région qui entoure le noyau cunéiforme. Ils confirmèrent ainsi que la moelle-épinière isolée contient des réseaux capables de produire la marche. En 1994, Calancie et al. apportèrent les premiers éléments en faveur de l existence d un générateur central de rythme chez l homme. Ils observèrent chez des patients souffrant de lésions cervicales incomplètes des mouvements rythmiques, alternés et puissants dans tous les muscles distaux des membres inférieurs. Ces mouvements étaient évoqués par l extension des hanches puis étaient auto-entretenus. En 1995, Cazalets et al. localisèrent précisément des centres locomoteurs sur une moelle épinière isolée de rat nouveau-né au niveau des segments lombaires 1 et 2. L application d un mélange de N-methyl-D,L-aspartate (NMDA) et de sérotonine uniquement au niveau des segments lombaires L1 et L2 (séparées du reste de la moelle épinière par des barrières de Vaseline) généra ainsi une activité locomotrice rythmique enregistrée dans l ensemble des racines ventrales de la moelle épinière lombaire. L administration de ces mêmes substances dans des régions plus caudales n induisait pas d activité rythmique mais seulement une activité tonique. 41

43 En 1996, Kjaeruff et Kiehn réalisèrent différentes sections de la moelle-épinière (horizontales, parasagitales et transversales) et proposèrent une théorie d extension du CPG aux parties plus caudales des segments thoraciques et lombaires. Ils mirent aussi en évidence un gradient de potentiel rythmogénique rostro-caudal avec une prédominance au niveau des racines lombaires L1 et L2. En 1998, Dimitrijevic et coll. évoquèrent un patron d activité locomotrice chez des sujets souffrant d une lésion médullaire complète en appliquant une stimulation électrique épidurale au niveau du segment L2. Après avoir considéré la marche comme un processus mécanique, puis essentiellement réflexe, les progrès des techniques d investigation ont permis d explorer le SNC et de décrire notamment les processus médulllaires. Aujourd hui, de nouveaux outils permettent, comme nous le verrrons plus tard, de «remonter» encore dans le SNC autorisant l analyse du fonctionnement des aires corticales en temps réel lors de la marche chez l homme (Capaday, 2002 ; Bakker et al., 2007). III.2. L activité médullaire 42

44 On estime aujourd hui que la moelle épinière est responsable de la genèse du patron d activation des membres locomoteurs. Cette activité est modulée par les influences sensorielles et par les centres nerveux supérieurs. III.2. a) La notion de générateur central de patron Le concept de centre locomoteur spinal émergea de l expérimentation animale (Brown, 1911, 1912 ; Grillner et Zangger, 1975 ; Goldberger, 1977). On supposait l existence d une organisation neuronale segmentaire capable de produire une activité rythmique et alternée, autoentretenue, sans l intervention des centres supra spinaux, et en dehors de toutes afférences sensorielles (Grillner et Wallén, 1985). Le fait que le blocage chimique de la plaque motrice n empêche pas la genèse d un tel patron d activité spinale (Pearson et Rossignol, 1991) confirma l origine centrale de cette activité. Le fonctionnement du CPG a été démontré dans plusieurs espèces animales et plus particulièrement chez les invertébrés et le poisson primitif comme la lamproie (Grillner et al., 2001). La locomotion a été très étudiée chez le chat spinal in vivo. Egalement, le développement d une préparation de moelle-épinière isolée de rongeurs (Kudo et Yamada, 1987; Smith et Feldman, 1987) a permis d étudier l organisation cellulaire du réseau locomoteur spinal des mammifères. L apparition de modèles de souris transgéniques (Lewandoski, 2001, Yu et Bradley, 2001) a permis d étudier le développement et l organisation embryonnaire de ce réseau. Selon Grillner et al. (2000), le générateur des mouvements stéréotypés caractéristiques de la marche se compose également d une partie supra-spinale, 43

45 responsable du déclenchement et du maintien du niveau d activité des réseaux spinaux. Ce sont ces derniers qui produisent le patron de marche. Les «CPG» (central pattern generator) se composent d interneurones excitateurs et inhibiteurs qui activent les différents groupes de motoneurones en une séquence appropriée (fig. 9). L organisation fonctionnelle exacte reste très discutée mais les données actuelles majoritairement recueillies chez la lamproie font état de trois groupes d interneurones interconnectés responsables du rythme et de la séquence des bouffés d activation des motoneurones (Grillner et Wallén, 1985; Grillner et al., 1995). Chez le chat, on pense qu il y a au moins un CPG par membre localisés dans la moelle thoraco-lombaire (Duysens and Van de Crommert, 1998). Lorsqu une préparation spinale est réalisée au cours de la première semaine postnatale, les mouvements apparaissent spontanément au niveau du train arrière, mais les rythmes locomoteurs des membres antérieurs et postérieurs sont différents. Cela démontre l existence de générateurs de rythme distincts pour les deux segments (Forssberg, 1980a et b). L activité peut également réapparaitre après l administration de dopa ou de clonidine, après un programme de réentrainement (Barbeau et Rossignol, 1987), ou greffe de neurones monoaminergiques (Yakovleff et al., 1989). Il semble se produire une inhibition réciproque des circuits neuronaux contrôlant les fléchisseurs de chaque membre inférieur alors que ce couplage parait n être que très faible concernant les demi- centres contrôlant les muscles extenseurs (Hiebert et al., 1996). Les capacités rythmogéniques de la moelle épinière diminuent progressivement dans le sens rostro-caudale de telle sorte que les segments les plus caudaux sont incapables de produire un rythme (Lev-Tov and Delvolvé, 2000). D autres études avancent une théorie de localisation ubiquitaire où chaque segment médullaire aurait la capacité de générer un 44

46 rythme locomoteur (Bracci et al., 1996 ; Demir et al., 2002). Selon la théorie des demicentres, la moitié de ce centre induirait une activité dans les muscles fléchisseurs, l autre moitié dans les muscles extenseurs. On pense que certains neurotransmetteurs monoaminergiques, normalement libérés par les voies descendantes, faciliteraient l activité des interneurones constituants ces demi-centres (Forssberg et Grillner, 1973; Gossard et al., 1994). Figure 9: Schéma d organisation du générateur spinal de patron selon Grillner (1975) VTH : thalamus ventral Forebrain : prosencéphale Brainstem : tronc cérébral RS : substance réticulée MLR : région locomotrice mésencéphalique Trigem. : nerf trigéminal M : motoneurone III.2. b) Les données chez l homme 45

47 L existence de tels générateurs centraux de rythme locomoteur reste largement débattue pour la locomotion bipède en général, et humaine en particulier (Dietz et al., 1994; Duysens and Van de Crommert 1998; Duysens 2002; Capaday 2002). La capacité d une moelle-épinière isolée à produire de façon autonome une activité locomotrice est bien plus grande chez le chat ou le rat spinalisé que chez le singe (Eidelberg, 1981; Vilensky, 1987) ou l homme (Dietz et al., 1995b). L action neuropharmacologique de la clonidine (agoniste des récepteurs adrénergiques de type α2) produit presque instantanément une activité locomotrice chez le chat «spinalisé» sur tapis roulant (Forssberg et Grillner, 1973 ; Capaday, 2002), aucune stimulation pharmacologique n a permis à ce jour, chez l homme paraplégique, de déclencher une activité locomotrice. Si de tels générateurs de rythme sont présents pour d autres fonctions telles que les «pacemakers» au niveau cardiaque, peu d études ont démontré l existence d équivalents spinaux pour la locomotion chez l homme. La possibilité d une organisation distribuée plutôt que localisée des réseaux locomoteurs est aujourd hui encore débattue (Orlovsky et al., 1999; Capaday, 2002; Ivanenko et al., 2009). Cependant, le réflexe de marche à la naissance constitue un argument plaidant en faveur d une localisation spinale de l activité locomotrice. En effet, le fait qu une activité EMG puisse être enregistrée avant le mouvement lui-même prouve l origine centrale de la commande chez l homme (Forssberg, 1985). De plus, ce stepping peut également être évoqué chez des enfants anencéphales indiquant que le siège de cette activité se trouve dans la moelle-épinière. Quelques études cliniques et expérimentales ont également suggéré l existence de générateurs centraux chez l homme (pour revue : Duysens and Van de Crommert, 1998). Les premières descriptions de mouvements locomoteurs involontaires chez des patients atteints d une section complète de la moelle épinière ont été faites par Lhermite (1919) et Kuhn 46

48 (1950). Des contractions rythmiques du tronc et des membres inférieurs ont pu être observées chez des patients paraplégiques (Bussel et al., 1988 ; 1996 ; Wernig et Muller, 1992) et tétraplégiques (Calancie et al., 1994). Cette activité rythmique pouvait être évoquée, modulée et stoppée par stimulation périphérique cutanée des nerfs tibiaux (Bussel et al., 1989). Dietz et al. (1994) réalisèrent des analyses EMG sur des sujets sains marchant sur un tapis roulant à des vitesses imposées. Ils proposèrent deux conditions expérimentales: variation de vitesse de marche mais de façon équivalente pour les deux membres inférieurs afin d étudier les patterns d activation EMG en réponse aux variations de vitesse et leurs limites chez les malades, et avec des vitesses différentes pour chaque membre inférieur («split-belt condition») sollicitant les mécanismes de coordinations intersegmentaires. La réalisation aisée chez des sujets sains constitua un argument fort concernant l existence de centres locomoteurs distincts pour chaque membre. Tentant de se rapprocher des conditions de marche naturelle, des équipes ont placé des patients paraplégiques sur un tapis roulant avec un système de soutien du corps (Dietz et al., 1995b; Dobkin et al., 1995; Harkema et al., 1997; pour revue, Barbeau et Fung, 2001). Dans ces conditions, une activité locomotrice a pu être enregistrée dont l intensité dépendait du niveau de lésion : plus la section médullaire était haute, plus le patron de marche était normal (Dietz et al., 1999). Dans une étude publiée en 1998, mais dont les résultats n ont jamais été confirmés depuis, Dimitrejevic et al. ont pu générer une activité électromyographique comparable à celle enregistrée lors de la marche, chez des patients souffrant d une lésion complète de la moelle épinière. En manipulant à la fois l intensité de la stimulation épidurale (de 5 à 9 V), la fréquence de stimulation (de 25 à 120 Hz) ainsi que le lieu de la stimulation (T12, L2, L4 et S1), ils n ont pu généré des activités EMG (enregistrées en surface au niveau des muscles 47

49 fléchisseurs et extenseurs du genou et de la cheville) proches de celles enregistrées en locomotion normale uniquement lorsque la stimulation était localisée au dessus du segment L2. Cependant, la présentation des enregistrements dans cette étude est assez troublante: seuls quelques enregistrements sont présentés et aucune comparaison avec des patterns EMG «normaux» n est effectuée. En effet, si la rythmicité des bouffées EMG correspond bien au caractère cyclique de la locomotion humaine, la «simple» alternance entre activation des fléchisseurs et extenseurs du genou notamment, ne correspond pas aux patterns EMG caractéristiques de la locomotion humaine. Ivanenko et al. (2000) ont montré que la stimulation continue de la nuque chez des sujets privés d informations visuelles, résultait i) en une inclinaison du buste vers l avant lorsque ceux-ci devaient simplement rester debout ii) en une génération de quelques pas vers l avant alors que ceux-ci devaient marcher sur place (ces pas étaient faits dans la direction du regard, lorsque la tête était orientée à 45 ou 90 degrés vers la droite ou la gauche) et iii) en une augmentation de la vitesse de marche lors de la marche sur tapis roulant. Cette étude peut être rapprochée de celle réalisée par Shik et al. en 1966 qui, en effectuant des stimulations (de nature continue et d intensités croissantes) du tronc cérébral de chats, ont pu déclencher des activités de marche, de trot et de course. Elle tendrait ainsi à renforcer l hypothèse de l existence de CPGs localisés au niveau de la moelle épinière et dont l activité serait déclenchée par des structures supraspinales. Cependant, ces mêmes auteurs plaident maintenant pour une spécificité de contrôle nerveux de la locomotion humaine dont la génération est plus largement distribuée au niveau du SNC (Ivanenko et al., 2006). III.3. Les aires locomotrices supra segmentaires 48

50 On considère classiquement que l activation corticale et sous-corticale est essentielle à l expression adaptée d un comportement locomoteur: les zones associatives pour la planification, le système limbique pour la motivation, l aire motrice supplémentaire pour l initiation, et les noyaux gris centraux et le cervelet pour la programmation de la marche, dont la réalisation incombe au cortex moteur (fig. 10). Même chez l animal, le rôle des afférences sensorielles, des régions sub-corticales ainsi que du cortex, moteur notamment (Armstrong and Drew, 1984) est primordial pour la régulation de différents paramètres de sa marche comme la longueur et la largeur de ses pas, la vitesse de déplacement, ainsi que pour de changer de direction (Rossignol, 1996 ; Rossignol et al., 2006) mais aussi pour la production des adaptations posturales. Cette double influence motrice et posturale (Lawrence et Kuypers, 1968 a et b) des voies descendantes s exerce via des modulations du niveau d excitabilité des circuits spinaux sur lesquels elles se projettent (Drew et al., 2004). Figure 10: Situation et rôle des différentes structures du SNC impliquées dans le contrôle de la locomotion MRF : formation réticulée mésencéphalique MLR : région locomotrice mésencpéhalique III.3. a) Le tronc cérébral 49

51 A différents niveaux du tegmentum pontique, mésencéphalique, de la région sousthalamique, et du cervelet, différents sites de déclenchement et de régulation de l activité locomotrice ont été mis en évidence chez l animal (Whelan, 1996 ; Jordan, 1998 ; Jahn et al., 2008 ; Ménard et Grillner ; 2008). L identité précise des populations neuronales constituant ces centres locomoteurs et les circuits par lesquels ils influencent les réseaux effecteurs de la marche reste toutefois à préciser. Il a pu cepedendant être établit que, au sein du tronc cérébral, le tectum participe au guidage directionnel de l action (Isa et Sasaki, 2002; Grantyn et al., 2004). Le colliculus supérieur assure l orientation du regard vers des régions ou des évènements d intérêts dans l environnement et il a été également démontré que le colliculus supérieur possédait deux réseaux de sortie distincts susceptibles de déclencher des comportements d approche et de fuite (Redgrave et al., 1993). Chez le chat, la formation réticulée du tronc cérébral est responsable de l adéquation de ces modifications aux exigences posturales (Mori, 1987; Mori et al., 1992). Les projections cortico-réticulées qui connectent les neurones réticulospinaux et les aires motrices corticales constituent probablement un élément des réseaux responsable de la coordination entre le mouvement et la posture. Ces neurones de la formation réticulée pontique assureraient une adéquation des modifications motrices générées par le cortex avec la configuration posturale. III.3. b) La région locomotrice mésencéphalique Il existe au niveau du tronc cérébral des zones dont la stimulation électrique évoque un comportement de marche. En effet, l animal mésencéphalique pré-colliculaire et prémamillaire (section transversale du tronc cérébral en avant des colliculi antérieurs) garde la possibilité d exprimer de façon spontanée un comportement locomoteur. En revanche, 50

52 lorsqu on procède à une section post-mamillaire (entre les colliculi antérieurs et postérieurs), la marche ne peut être évoquée que par stimulation électrique d une zone appelée région locomotrice mésencéphalique (MLR, Shik et al., 1966; Grillner et Zanger, 1975). Ces faits expérimentaux démontrent la présence de structures de contrôle de la marche dans le tronc cérébral placées sous le contrôle de structures de déclenchement situées plus haut dans le mésencéphale. La MLR reçoit de nombreuses afférences en provenance de différentes structures telles que les ganglions de la base, le cortex sensorimoteur et le système limbique (Shik et al., 1968). Les projections de la MLR sont essentiellement monosynaptiques vers la formation réticulée, plus particulièrement sur les noyaux reticularis gigantocellularis et reticularis magnocellularis (Orlowsky, 1972). Les cellules de ces noyaux réticulaires projettent à leur tour sur tous les segments de la moelleépinière via le funiculus ventrolatéral (FVL, Eidelberg, 1981). Cette projection descendante réticulo-spinale (fig. 11) est considérée comme la voie d activation du réseau spinal locomoteur (Ohta et Grillner, 1989). Figure 11: Les voies descendantes réticulospinale, tecto-spinale, vestibulospinale La MLR reste encore aujourd hui mal défini anatomiquement. Elle semble inclure les noyaux cunéiformes et pédonculopontin (Garcia-Rill, 1986). Sur une préparation de moelle- 51

53 épinière pattes postérieures attachées de rat, Atsuta et al. (1991) ont mis en évidence par stimulations électriques l existence de trois régions cérébrales responsables de l induction d une activité rythmique musculaire avec alternance entre les fléchisseurs et les extenseurs. Une première région est localisée dans l aire péribrachiale et correspondrait à la MLR, la deuxième région se trouve dans la formation réticulée ventro-latérale, et la dernière dans la medulla médio-ventrale, dorso-latéralement aux pyramides. Des régions similaires ont été décrites chez d autres espèces y compris l homme (Caplan et Goodwin, 1982; Hanna et Frank, 1995). Ce sont les travaux de Fukuyama et al. (1997) puis de Hanakawa et al. (1999) qui objectivèrent pour la première fois chez l homme, la présence d une activité dans la partie dorsale du tronc cérébral après 5 minutes de marche sur un tapis roulant en utilisant la tomographie par émission de photon avec injection d un marqueur radioactif (SPECT). III.3. c) Le noyau pédonculopontin Le noyau pédonculopontin (NPP) est un noyau pair, allongé et situé dans la région ventro-latérale du tegmentum pontique (fig. 12). Il s'étend rostralement de la région rétrorubrale qui le sépare de la substance noire ventrale, et caudalement jusqu'au noyau parabrachial du pont. Il est bordé médialement par le pédoncule cérébelleux supérieur. Il se compose de deux régions: la pars compacta et la pars dissipatus. Il renferme de nombreux neurones cholinergiques (groupe CH-5) mais aussi Glutaminergiques et GABAergiques situés plus rostralement. Les neurones cholinergiques se projettent principalement sur le thalamus (noyaux ventro-latéral, ventro-antérieur, centro-médian et parafasciculaire), les colliculi inférieurs et supérieurs, la substance noire et le noyau sous-thalamique, tandis-que les neurones non-cholinergiques reçoivent des afférences cortico-striatales. Les efférences se 52

54 terminent aussi au niveau de la formation réticulée ponto-bulbaire (raphé magnus, noyaux oral et caudal du pont), le noyau fastigial et la moelle épinière (fig. 13). Des afférences proviennent aussi des noyaux cérébelleux profonds (noyaux dentelés et interposés), et des cortex préfrontal latéral et moteur via le faisceau corticotegmental. NPP Figure 12: A gauche, les rapports anatomiques du NPP avec les GDB et les fibres de la capsule interne A droite, coupe transversale intercolliculi du mésencéphale Des études chez l animal ont montré l implication du NPP dans l initiation et le contrôle de la locomotion et d autres mouvements stéréotypés (Garcia-Rill et al., 1987; Munro-Davies et al., 1999; Pahapill and Lozano, 2000; Nandi et al., 2002; Takakusaki et al., 2003). La stimulation ou l injection de substances neuro-actives dans ce noyau engendrent une activité locomotrice en expérimentation animale. Chez l homme, l hypothèse est supportée par des observations cliniques et pathologiques (Hirsch et al., 1987; Jellinger, 1988; Zweig et al., 1989; Masdeu et al., 1994 ; Kuo et al., 2008), des enregistrements extracellulaires (Piallat et al., 2009) et le fait qu une amélioration significative des troubles de la 53

55 marche et de l instabilité posturale chez des patients atteints de la MP (Plaha et Gill, 2005 ; Mazzone et al., 2005; Stefani et al., 2007) puisse être obtenue lors de la stimulation de ce noyau même si des études complémentaires sont encore nécessaire (Ferraye et al., 2010). Figure 13: Situation schématique du NPP dans le mésencephale On suppose que le NPP est une partie de la région locomotrice mésencéphalique. Il s agit d une aire du tronc cérébral fonctionnellement définie dans laquelle il est possible d évoquer une locomotion contrôlée (la fréquence de marche augmente avec l intensité de la stimulation : marche, trop, galop) chez un animal décérébré placé sur un tapis de marche. Le meilleur site pour l induction de la marche semble se situer au sein de la masse de neurones cholinergiques du NPPc (pars compacta). Mais la stimulation de nombreuses autres aires du tronc cérébral peut initier la marche. Chacune de ces zones possède des projections directes sur la moelle-épinière et aucune d entre elle ne peut être considérée comme spécifique de la locomotion. Le NPP aurait également un rôle potentiel de station relais fournissant des informations importantes pour la modulation de la posture et 54

56 l initiation de la marche, d autant plus qu il possède des connexions ascendantes vers le thalamus et d autres vers les noyaux profonds du cervelet. Les neurones glutamatergiques du NPPd (pars dissipatus) sont supposés être d importants régulateurs des ganglions de la base et de la moelle-épinière (Mena-Segovia J. et al., 2004). III.3. d) Le cervelet On considère classiquement que le cervelet est impliqué dans les commandes paramétriques du mouvement. Des régions impliquées dans la locomotion y ont été décrites (Beresovskii et Bayev, 1988, Mori et al., 1999). Ces expérimentations animales ont défini plusieurs aires sous tentorielles chez le chat capable d initier la marche lors de leur stimulation électrique (Shik et al., 1966; Shik et al., 1969; Mori et al., 1999). La vitesse de marche pouvait être augmentée passant de la marche à la course en augmentant l intensité de stimulation (Arshavsky et al., 1986 and Shik and Orlovsky, 1976). Une activité rythmique lors de la marche du chat décrébré fut initialement trouvée dans le noyau interpositus du cervelet (Shik et al., 1969; Armstrong et Edgley, 1988). Les cellules de ce noyau reçoivent des projections inhibitrices des cellules de Purkinje dans la portion paravermale du cortex cérébelleux (Armstrong, 1988). On supposait que ces cellules de Purkinje créaient l activité rythmique par une alternance d inhibition et de déshinhibition (Armstrong and Edgley, 1984 ; Orlovsky, 1972a). La fonction de pacemaker des cellules du cortex cérébelleux fut étayée par le fait que l activité rythmique dans les neurones des noyaux vestibulaires latéraux était perdue après cerébellectomie (Orlovsky, 1972b). Une région locomotrice cérébelleuse fut décrite en détail plus tard chez le chat par Mori et al., (1999). L aire la plus sensible à la stimulation était localisée au centre de la substance blanche cérébelleuse, 55

57 rostralement au noyau fastigial. Une stimulation de faible intensité de cette zone engendrait une élévation générale de l activité électromyographique des muscles extenseurs du cou et des membres impliqués dans le maintien de l équilibre. L augmentation de l intensité de stimulation déclenchait des mouvements de marche, et une élévation supplémentaire déclenchait le passage de la marche à la course (Mori et al., 2001). Ces auteurs pensent que l élévation de l activité dans le vermis avec l augmentation de la vitesse de marche pourrait refléter la corrélation entre l activité neuronale et la vitesse reportée dans des expériences animales. Le vermis pourrait intervenir comme un générateur de vitesse qui stimule le CPG dans la moelle épinière. Chez l homme, le rôle du système efférent du vermis cérébelleux dans le maintien de la posture debout a été suggéré depuis longtemps (Holmes, 1922). Des activités lors de la marche ont été trouvées dans le cortex cérébelleux vermal et paravermal dans des zones adjacentes et superposées mais distincts (Jahn et al., 2004). L activation du cervelet a été trouvée lors de la station debout, la marche et la course mais l activité la plus forte était observée lors de la course dans le lobe médian antérieur et les hémisphères adjacents (Fukuyama et al., 1997; Mishina et al., 1999 ; Tashiro et al., 2001). Le vermis semble coordonner le timing nécessaire au maintient du centre de gravité dans les limites de la stabilité (Diener et al., 1989). Une activation de ces aires vermales a d ailleurs été mis en évidence par tomographie par émission de positons en utilisant un scanner vertical (Ouchi et al., 1999). III.4. Les ganglions de la base III.4. a) Neuroanatomie 56

58 Les ganglions de la base (GDB) désignent un regroupement de plusieurs amas de corps cellulaires profondément situés dans la substance blanche télencéphalique. Ils sont délimités en haut par le corps calleux et les ventricules latéraux, en bas par l hypothalamus, la capsule externe sur les cotés. Entourant de part et d autres le troisième ventricule, ce complexe est «transpercé» par les fibres de projections corticales constituant la capsule interne. Ils comprennent : le noyau caudé, le putamen, le pallidum (ou globus pallidus), le noyau accumbens septi, le noyau sous-thalamique, le noyau pédonculopontin, la substance noire mésencéphalique et la partie médiane du thalamus (fig. 14). Figure 14: Situation anatomique des GDB sur une coupe frontale (a) et leurs interconnexions avec les aires corticales primaires (b). III.4. b) L approche lesionnelle 57

59 Lors de la destruction des noyaux caudés, l activité locomotrice est conservée mais on constate des difficultés à l initier et à l interrompre, avec parfois l apparition d une marche «compulsive». L animal suit tout objet en mouvement, un phénomène que Denny- Brown (1962) appela un «automatisme cortical visuellement dirigé». Un chat ou un rat thalamique (ablation des structures télencéphaliques : cortex et ganglions de la base) reste capable de générer une activité locomotrice normale et de produire différentes allures alternant avec des phases prolongées d inactivité (Bard et Macht, 1958). Par contre, après ablation du cortex cérébral et préservation du striatum, l animal était hyper réceptif à la stimulation de sorte que des variations considérables des réactions émotionnelles se produisaient (Villablanca et Olmstead, 1982). L ablation à la fois du cortex cérébral et du striatum (avec préservation du thalamus et de l hypothalamus) provoquait un comportement de marche incessant même si l animal n était pas attentif aux stimuli environnementaux (Villablanca et Marcus, 1972). Ces données permettent de postuler que les GDB sont impliqués dans la coordination visuo-motrice, certains processus cognitifs et l expression émotionnelle du comportement. III.4. c) Le rôle moteur des GDB Les GDB participent au système extrapyramidal et s'intègrent à un ensemble de réseaux cortico-striato-pallido/nigro/sub-thalamo-thalamo-corticaux impliqués dans des fonctions motrices, oculomotrices, cognitives et affectives. La programmation motrice peut être considérée comme une commande structurée, préexistante au début de l action, permettant le déroulement totale de l acte moteur sans autre intervention externes ou internes (Keele, 1968). On inclut aujourd hui les adaptations 58

60 proactives et rétroactives générées par les feedback sensoriels (McKay, 1980). Marsden (1982) a introduit la notion de plan moteur défini comme la conception d une action dont l exécution nécessite la réalisation séquentielle de programmes moteurs simples. L exécution du plan moteur se réalise par le passage d un sous programme de la séquence au suivant, la réalisation de chaque point de la séquence étant le trigger de la séquence suivante. Marsden suggérait également que les ganglions de la base étaient responsables de la réalisation de ces différente séquences jusqu à ce que le plan moteur ait été exécuté entièrement. Dans ce concept, la planification motrice entrerait en jeu dès que l idée interne de l action est conçue ou après qu un stimulus externe l a déclenchée. Le plan moteur serait alors confronté au contexte sensori-moteur et perceptif, puis initié. Les GDB seraient plus particulièrement impliqués dans l exécution automatique des plans moteurs appris ou auto-générés (faisant appel à une mémoire interne) par le truchement de la l aire motrice supplémentaire (Picard et Strick, 1996), et plus spécifiquement concernant les activités rythmiques et cycliques où ils interviendraient pour déclencher chaque sous programme. Les GDB, en particulier le striatum ventral, ont donc un rôle important dans la production de la marche étant donné leur implication dans tous les comportements dont la marche constitue l élément principal (exploration, comportement alimentaire ) (Massion, 1997). Plusieurs travaux indiquent que les GDB ont des connexions directes descendantes se projetant sur différentes parties du tronc cérébral impliquées dans la motricité telle que le centre de contrôle de la locomotion situé dans l aire sub-thalamique, le mésencéphale, mais aussi les centres intervenant dans le contrôle postural dans la formation réticulée pontique (Marsden, 1990). Ces centres locomoteurs mésencéphaliques exercent un contrôle descendant via les faisceaux descendant bulbo-pontiques. 59

61 L investigation de l activité de ces noyaux réticulés a d ailleurs révélé un fonctionnement anormal dans une maladie provoquant d importants troubles de la marche : la maladie de Parkinson (Delwaide et al., 1993). La constatation de l importance des projections venant de toutes les aires corticales sur les GDB a conduit à leur attribuer un rôle beaucoup plus large comprenant des implications dans des fonctions cognitives et sensorielles. Marsden (1982) insistait toutefois sur le fait que leur fonction principale restait motrice avec un rôle essentiel dans l exécution automatique de plans moteurs appris. Les GDB et le cortex cérébral assurent la sélection de l action en fonction du contexte comportemental et des bénéfices attendus de l action (Hikosaka, 1998 ; Redgrave et al., 1999; Balleine et al., 2007 ; Graybiel, 2008). Ils sont organisés pour favoriser l expression du mouvement désiré et inhiber les mouvements interférant et parasites («inhibition périphérique» Mink, 2003 ; Nambu, 2008). En relation avec le tronc cérébral, ils assurent le contrôle automatique du mouvements (en particulier le mouvement rythmique) et régulent le tonus postural dans des activités telles que la locomotion (Takakusaki et al., 2004). Les mouvements initiés en réponse à des indices sensoriels, mnésiques ou motivationnels ont été corrélés avec des pauses de cette activité tonique des neurones de sorties de la substance noire (Hikosaka et Wurtz, 1983). L activité tonique de ces neurones est régulée en partie par les projections striatales sur le globus pallidus (segment externe du globus pallidus chez le primate). L augmentation de l activité de cette voie engendre, par des connections polysynaptiques passant par le globus pallidus et le NST (Kita et al., 1983; Kita et Kitai 1987), une augmentation de l activité des neurones entopedonculaires et nigraux. La contribution importante de cette élévation d activité tonique de ces neurones passant par la voie indirecte dans l exécution motrice a été suggérée (Alexander et Crutcher 1990). La 60

62 production motrice serait donc dépendante du système de sortie striatale contrôlé par le cortex. On admet que la désinhibition est le mécanisme d action principale des GDB pour influer sur le comportement (Chevalier et al., 1985; Deniau et Chevalier, 1985; Hikosaka et Wurtz 1983). Leur contribution concernerait donc les phases de planification et de programmation du schéma moteur ainsi que dans l apprentissage, l automatisation et l entretien des séquences motrices (Allen et Tsukahara, 1974 ; Monchi et al., 2006). Ainsi l activité pallidale augmente lors de l apprentissage d une tâche motrice (Brotchie et al., 1991). Au sein des circuits des ganglions de la base, la dopamine permettrait de réguler les phénomènes de neuroplasticité corticostriatale (Long term Potentiation et Long Term Depression) et participerait par ce biais à l apprentissage de séquences motrices ainsi qu à la mémorisation (Apicella et al., 1991 ; Graybiel et al., 1994 ; Calabresi et al., 1996). L importance des projections des GDB vers l AMS, cible corticale principale, a conduit progressivement à ne retenir que les GDB comme structure impliquée avec l AMS dans la préparation du mouvement alors que le cervelet, informé en permanence sur l exécution du mouvement serait plutôt impliqué dans le contrôle de l exécution (Goldberg, 1985). Enfin, les GDB interviennent plus dans la détermination de l amplitude du mouvement que dans la détermination de la direction avec notamment de plus grandes difficultés à utiliser, pour planifier le mouvement, des indices intervenant dans l amplitude par rapport à ceux intervenant pour la direction (Desmurget et al., 2003). III.5. Les aires corticales 61

63 Le cortex cérébral exerce une influence importante essentiellement modulatrice sur le patron de marche. Son action concerne la régulation de certains paramètres de marche comme la longueur et la largeur du pas, la vitesse mais aussi le changement de direction et l évitement d obstacles (Beloozerova et Sirota, 1986) ou encore le guidage visuel (Armstrong and Drew 1984; Rossignol 1996, Rossignol et al., 2006). Selon certains auteurs, l activation des structures locomotrices du tronc cérébral et de la moelle épinière de l homme est d avantage dépendante des projections corticales et sub-corticales que chez le chat (Calencie et al., 1994 ; Bussel et al., 1996). III.5. a) L approche lésionnelle L approche lésionnelle a permis de démontrer que le cortex cérébral n était pas nécessaire au déclenchement de la marche et à son exécution sur terrain plat (Bard et Macht, 1958 ; Armstrong et Drew, 1984; Drew et al., 1996). En effet, lors de décortication (Liddell et Phillips, 1946) ou de pyramidotomie (Trendelenberg, 1911), l animal présente toujours une marche normale mais devient incapable d éviter les obstacles ou de se déplacer précisément sur une série de tubes verticaux placés sur leur trajet exigeant une coordination visuo-motrice accrue, avec une localisation précise des pattes et présente des troubles comportementaux. La micro injection de muscimol dans les aires motrices primaires des membres postérieurs engendrent une parésie locale du membre postérieur controlatéral (Nakajima et al., 2003). L injection de muscimol dans la région du tronc et des membres postérieurs de 62

64 l AMS ne paralyse pas le mouvement du membre mais perturbe le contrôle postural lors de la marche (Mori et al., 2003). Ces résultats suggèrent que le cortex moteur primaire et l AMS jouent des rôles différents dans le contrôle de la marche bipède, le cortex primaire contribuant au mouvement alors que l AMS interviendrait plutôt dans le contrôle postural (Takakusaki et al., 2008). Les patients avec des lésions incluant les aires prémotrices et l AMS présentent des troubles de l initiation, un freezing à la marche ou lors du franchissement de passage étroit (Viallet et al., 1992; Nutt et al., 1993). On peut donc supposer que le cortex prémoteur contribue à la programmation et la planification de la marche en plus du contrôle postural (Pahapill et Lozano, 2000). III.5. b) Les données électrophysiologiques Le cortex frontal intervient dans le contrôle de la marche lors de changements rapides des conditions environnementales (Armstrong, 1988; Nutt et al., 1993). En effet, l activité de la majorité des neurones corticaux est modifiée lors de tâches nécessitant une modification de la marche comme le placement précis de la patte sur le barreau d une échelle horizontale (Armstrong, 1988; Amos et al., 1990), enjamber un obstacle (Beloozerova and Sirota, 1993a et b ; Drew et al., 2004 and Matsuyama et al., 2004), ou encore lorsque l animal est attaché à un tapis roulant (Drew, 1988, 1993; Drew et al., 1996). Des neurones corticofuges dans l AMS ont des connexions denses avec la formation réticulée ponto-médullaire (Keizer et Kuypers, 1989), alors que ceux de M1 projettent sur la moelle-épinière. Les projections cortico-réticulée sont probablement impliquées dans la préparation posturale avant l initiation de la marche. Il y a également des projections 63

65 corticofuges sur la partie latérale du NPP chez les primates (Matsumura et al., 2000). L influence corticale sur la MLR emprunte probablement des réseaux polysynaptiques passant par la région locomotrice sub-thalamique (Rossignol, 1996). Le Bereitschaftspotential (BP), dont la partie initiale est attribué à l aire motrice supplémentaire et la partie terminale aux aires motrices corticales (Shibasaki et Hallett, 2006), est plus important pour un mouvement d initiation de la marche que pour un simple mouvement de dorsiflexion du pied (Vidailhet et al., 1993). La variation contingente négative est également plus importante dans les régions corticales médiales précédent un mouvement de marche visuellement initié par rapport à un mouvement de dorsiflexion (Yazawa et al., 1997) confirmant la spécificité de la contribution plus importante de ces régions lors de mouvements se rapprochant de l activité locomotrice. III.5. c) Les données d imagerie fonctionnelle Plusieurs études suggéraient l implication des aires corticales médiales dans l activité locomotrice (Ferrier, 1876; Penfield, 1950; Leyton et Sherrington, 1917; Armstrong, 1988; Drew, 1993). Les études d imagerie cérébrale ont permis d objectiver cette activation (pour revue : Bakker et al., 2007). Ainsi, la tomographie par émission de photon avec injection d un marqueur radioactif (SPECT) a démontré l implication du cortex sensori-moteur, des aires pré-motrices médiale et latérale, de l aire motrice supplémentaire, du gyrus cingulaire, de la partie dorsale du tronc cérébral, du cervelet après 5 minutes de marche sur un tapis roulant (Fukuyama et al., 1997 ; Hanakawa et al., 1999a). L activité de ces régions fut confirmée par spectroscopie (NIRS: near-infrared spectroscopy) qui autorise l enregistrement de l activité corticale en cours de mouvement (Miyai et al., 2001). Ces auteurs précisèrent aussi que l activité évoquée par la marche était supérieure à celle évoquée par de simples 64

66 mouvements de flexion dorsale de la cheville. Aucune activité relative au balancement des bras ne fut retrouvée dans les aires corticales correspondantes laissant supposer que le siège de l activité contrôlant les membres supérieurs lors de la marche se situerait dans des structures inférieures, sous corticales. L activité dans le cortex préfrontal et les aires prémotrices s amplifie avec l augmentation de la vitesse de marche alors que l activité dans les régions sensori-motrices médianes reste inchangée (Susuki et al., 2004). De même, il semblerait que l activité du cortex prémoteur augmente avec la difficulté de la tâche locomotrice (Malouin et al., 2003). III.5. d) L intégration des commandes corticales Les commandes corticales modifiants la marche doivent se greffer sur l activité locomotrice rythmique produite au niveau médullaire (Bosco et Poppele, 2001; Dietz, 1997). L effet des projections descendantes dépend de l état d excitabilité des interneurones médullaires. Ainsi, une même commande corticale pourra avoir un effet différent selon les conditions neurophysiologiques régnant dans les réseaux composant le CPG (Drew et al., 2004). Le cortex intervient également dans la régulation de l activité des structures subcorticales qui ont un rôle spécifique dans le contrôle de la marche et de la posture (fig. 15). Des projections cortico-réticulées ont été découvertes probablement à l origine de signaux permettant la construction d adaptations posturales nécessaires au mouvement (Matsuyama et al., 2004). Le cortex intervient sur le patron locomoteur la plupart du temps non pas en lui imposant un mouvement correcteur mais en le modifiant pour le rendre approprié à l exigence rencontrée. 65

67 Figure 15: Rapports du cortex cérébral avec les principales structures impliquées dans le contrôle de la locomotion (Takakusaki et al., 2008) III.5. e) L intervention du tractus corticospinal lors de la marche L intervention de la voie pyramidale a pu être établie chez le chat (Drew, 1996; Leblond et al., 2001) mais aussi chez l homme grâce à la stimulation magnétique transcranienne en cours de marche (Schubert et al., 1997 ; Capaday et al., 1999 ; fig. 16). Cette intervention varie tout au long du cycle de marche et permettrait d éviter un obstacle sans perturber l équilibre postural (Schubert et al., 1999). La facilitation synaptique des projections corticales sur les motoneurones est variable en fonction des muscles (Bennett et Lemon, 1996). Cela constitue une différence fondamentale entre les chats et les primates. Chez ces derniers, le faisceau cortico-spinal semble revêtir une plus grande importance (Vilensky et O Connor, 1998). La marche du primate recrute probablement d avantage ce contrôle supra-spinal pour les activités locomotrices (Armstrong, 1988). La circuiterie spinale serait dans ce cas supprimée pour 66

68 permettre l expression de cette commande corticale. Chez l homme, les projections corticospinales vers les membres inférieurs sont plus denses vers les fléchisseurs que vers les extenseurs (Brower and Ashby, 1992). La stimulation magnétique transcranienne (SMT) confirme ce contrôle cortical préférentiel des fléchisseurs lors de la phase d oscillation (Schubert et al., 1997 ; fig. 16). La phase de flexion/oscillation parait centralement détermine alors que la phase d extension/appui semble dépendre d avantage des entrées périphériques notamment proprioceptives (Dietz, 2002). Les expériences de stimulation du cortex moteur ou du tractus corticospinal lors de la marche (Orlovsky, 1972a; Armstrong and Drew, 1984; Rho et al., 1999) suggèrent que l effet des bouffées corticospinales d activation sont véhiculées par des réseaux d interneurones placés sous l influence ou constituant même une partie des CPG (Grillner et Wallén,1985; MacKay-Lyons, 2002). De ce fait, l expression du patron et de ces modifications corticales dépendraient du niveau d activité des interneurones. Figure 16: Analyse par SMT de l intervention des muscles tibialis anterior (TA) et gastrocnemius (GM) lors du cycle de marche chez l homme (Schubert et al., 1997) 67

69 III.6. La modulation de l activité locomotrice III.6. a) Le rôle des afférences périphériques Les afférences proprioceptives d'origine musculaire et tendineuse se distribuent de façon diffuse sur les différents étages segmentaires et exercent des influences facilitatrices et inhibitrices sur les noyaux moteurs selon un plan de câblage qui semble refléter une organisation capable d'engendrer de proche en proche les séquences ordonnées requises par les activités locomotrices (Eccles et Lundberg, 1958). Autrement dit, une chaîne de réflexes existe, parfaitement adaptée, sinon à la genèse du moins au soutien du programme central (fig. 17). La déafférentation (rhizotomie dorsale) n empêche pas l expression de l activité rythmique mais affecte principalement la stabilité et la reproductibilité du patron de marche. Les afférences sensorielles ne sont donc pas essentielles au déclenchement de la marche mais ont un rôle important dans la flexibilité et l adaptation fine du patron de marche au contexte en exerçant une modulation de l activité spinale (Hugon et Paillard, 1964). L influence modulatrice s effectue principalement sur les paramètres de fréquence et d amplitude des décharges musculaires (Grillner et Wallén, 2002 ; Rossignol, 2006) et s exercerait à un double niveau : sur le centre locomoteur pour modifier la durée du cycle, changer la phase ou arrêter l activité, et sur les motoneurones directement constituant des arcs réflexes simples (Clarac, 1991). Les afférences sensorielles sont plurimodales: somatiques (proprioceptive, cutanées), céphaliques (vestibulaires, visuelles, auditives) et ont des rôles différents (Pearson, 1995 ; Rossignol, 2006). 68

70 Figure 17: Les projections des afférences sensorielles sur les CPG (Rossignol, 2006) Les afférences cutanées plantaires déterminent le placement du pied et contribuent au contrôle de la largeur de la base de support (Bouyer, 2003a et b). Elles peuvent être à l origine de réactions d appui ou de flexion. Les afférences proprioceptives musculaires contribuent à la régulation de l amplitude des déplacements angulaires des articulations à travers le contrôle de l intensité et de la séquence de l activité musculaire et déterminent ainsi l organisation temporelle du cycle locomoteur. Cette régulation concerne l alternance des phases d appui et d envol et des phases de flexion et d extension (Capaday, 2002; Knikou, 2006). Ainsi, les organes tendineux des muscles extenseurs de la cheville peuvent diminuer la contraction musculaire lors de l étirement du muscle lors de la phase d appui. De même, lors de la phase d appui, les informations proprioceptives des muscles extenseurs permettent l ajustement de la 69

71 séquence et de l amplitude des contractions musculaires à la vitesse de marche alors qu ils restent silencieux lors de la phase d oscillation. A la fin de la phase d appui, l extension de la hanche est un stimulus puissant de l initiation de la phase d oscillation (Hiebert et al., 1996). Les informations émanant des capteurs de charge des muscles extenseurs des membres inférieurs paraissent essentielles à l activation de ces mêmes muscles lors de la marche comme cela a été démontré chez le chat (Pearson et Collins, 1993) et chez l homme (Dietz et Duysens, 2000 ; Dietz et al., 2002). En effet, lors de la phase d appui, le signal de mise en charge du membre porteur engendre une augmentation de l activité des muscles extenseurs («reflèxe de renforcement des extenseurs») et inhibe le commencement de la phase d oscillation (conduite par les fléchisseurs). Le signal de décharge progressive permet ensuite la «libération» de la phase d oscillation (Duysens et Pearson, 1980; Duysens et al., 2000). Cela a été ensuite clairement démontré en utilisant un appareillage permettant l induction d un mouvement locomoteur avec un soulagement total du poids du corps d un homme («driven gait orthosis», Dietz et al., 2002). Dans cette condition, le mouvement locomoteur induit ne permettait pas d évoquer l activation des muscles des membres inférieurs. Ce n est qu en mettant en charge les jambes que l on obtenait un patron d activation des muscles locomoteurs à la fois chez le sujet avec une para- ou tétraplégie complète et chez le sujet sain. Couplée à une investigation par stimulation magnétique transcranienne du muscle tibialis anterieur, la même procédure expérimentale a pu mettre en évidence une facilitation du tractus corticospinal lors de la mise en charge (Kamibayashi et al., 2009). Ces données indiquent que les réflexes d étirement jouent un rôle mineur dans la production de l activité des membres inférieurs (Dietz, 1995; Dietz et al., 2002). L apparition du rythme locomoteur semblerait donc plutôt dépendre des afferences venant des récepteurs de charge en combinaison avec les informations de position de la hanche 70

72 (Andersson et Grillner, 1981). L importance de ces deux types d informations a pu être confirmée par des expérimentations chez le bébé de 5 à 12 mois démontrant que l extension de hanche pouvait déclencher un mouvement locomoteur (Pang et Yang, 2000) et que la mise en charge soudaine de la jambe pouvait prolonger la phase d appui et retarder le déclenchement de la phase d oscillation comme cela avait déjà pu être établi chez le chat (Yang et al., 1998). III.6. b) Les voies descendantes De façon très générale, le contrôle supraspinal se divise en deux systèmes. Le système latéral comprend les faisceaux cortico- et rubrospinaux et est impliqué dans le contrôle fin de la locomotion. Le système médian comprend les faisceaux réticulo- et vestibulospinaux et conditionne la base posturale sur laquelle se greffent les mouvements fins. Ces deux systèmes agissent en interaction étroite (Kuypers, 1963 ; Lawrence et Kuypers, 1968a et b). Figure 18: Les voies descendantes dans la moelle-épinière 71

73 Le système ventro-médian regroupant les projections vestibulo-spinales, réticulospinales et tecto-spinales, interstitiospinales et corticospinales médianes. Ce système se projette sur les motoneurones médians de la moelle-épinière contrôlant la musculature axiale et des ceintures scapulaires et pelviennes. Il active les muscles antigravitaires et inhibe les fléchisseurs. Il est donc impliqué dans le contrôle postural. Le système dorso-latéral comprenant les projections rubro-spinales et corticospinales. Il projette sur les motoneurones des muscles distaux des membres. Il est impliqué dans la placement du pied et les changements de direction. Ces différents faisceaux (fig. 18) transmettent les messages de contrôle de l activité des centres locomoteurs spinaux selon deux modes : La modulation : caractérisée par une action globale sur l excitabilité des centres locomoteurs, elle émanerait de trois aires supraspinales : l aire locomotrice subthalamique dont l exclusion chez l animal décérébré serait la cause de la perte de l activité motrice spontanée et dont la stimulation déclenche des séquences locomotrices. L aire locomotrice mésencéphalique située à la base du colliculus inférieur, au niveau du noyau cunéiforme. Elle exerce une action facilitatrice sur les oscillateurs spinaux. Sa stimulation à intensité croissante chez le chat décérébré fait apparaître la marche puis le trot puis le galop (Orlosvky, 1972a). La région locomotrice pontique, mise en évidence par Shik et Orlovsky (1976) qui exerce une action facilitatrice sur les centres locomoteurs spinaux. Elle se présenterait sous la forme d une colonne de neurones à axones courts qui transmettraient à la moelle épinière l excitation venant des deux aires précédemment décrites. Le grand nombre de synapses de la chaîne expliquerait la transmission lente et progressive de l excitation centrale vers la moelle. 72

74 L action phasique transmise par les faisceaux issus du tronc cérébral et du cortex : tractus rubrospinal, réticulospinal, vestibulospinal, corticospinal (pyramidal). Elle s exerce sur les centres locomoteurs spinaux déterminant l initiation de la marche, le raccourcissement et le prolongement de la phase en cours, le déclenchement, l arrêt ou le changement de la phase (Massion, 1997). Elle s exerce aussi directement sur les motoneurones permettant d ajuster la commande musculaire aux contraintes internes et/ou externes. III.6. c) Les capacités de rétroaction et d intégration des réseaux spinaux Tous les signaux descendants des structures supraspinales doivent être intégrés au niveau spinal avec l activité rythmique locomotrice de base et les signaux provenant des capteurs périphériques. Cette organisation doit contraindre l efficacité de la commande descendante mais présente l avantage d intégrer celle-ci au rythme locomoteur en cours (Drew et al., 2004). Des données récentes concernant le contrôle moteur ont conduit à une reconsidération des mécanismes d intégration sensori-motrice dans les réseaux spinaux. En effet, des éléments cinématiques locomoteurs seraient engrammés dans la circuiterie de la moelle-épinière. Par exemple, des populations de neurones spinocérébelleux encodent les paramètres globaux de la cinématique des membres inférieurs (longueur et orientation) plutôt que des informations locales spécifiques concernant les muscles et les articulations (Saltiel et Rossignol, 2004). III.6. c) La modulation des signaux descendants Les réseaux médullaires exercent une influence modulatrice sur les structures suprasegmentaires qui les contrôlent en leur envoyant une copie de la commande qu il exerce sur 73

75 la musculature pour permettre aux voies descendantes de moduler l activité musculaire en fonction de la phase du cycle de marche. Cela permettrait également d anticiper sur les conséquences, notamment posturales, du mouvement qui va être effectué. Arshavsky et al. (1983) ont ainsi enregistré l activité des neurones du faisceau spinocérébelleux dorsal (FSCD) et ventral (FSCV) chez le chat décérébré marchant sur un tapis roulant. Ils ont pu enregistrer une activité correspondant au rythme locomoteur dans les deux faisceaux, plus particulièrement au cours des phases de flexion. Après lésion des racines dorsales qui relayent les informations sensorielles venant des membres postérieurs, l activité disparaissait dans le FSCD homolatéral mais pas dans le FSCV. Les auteurs en conclurent que le FSCV assurait la transmission au cervelet de la copie d efférence émise par les centres spinaux vers les muscles locomoteurs. Les expériences ultérieures ont montré que l activité rythmique d origine spinale empruntait le FSCV lors de la phase de flexion, et la voie spinoréticulée lors de la phase d extension. L information transite ensuite par le cervelet pour agir sur les voies vestibulospinales et réticulospinales d une part, où l activité apparaît pendant la phase d extension, et sur la voie rubrospinale d autre part où elle se manifeste pendant la phase de flexion. Le rôle fonctionnel de cette copie d efférence destinée au cervelet peut faire l objet de deux interprétations. La première suppose que les messages rythmiques d origine spinale règlent de manière rythmique l excitabilité des centres supraspinaux en fonction de leur contribution potentielle à la locomotion. Ainsi, le noyau vestibulaire latéral ne serait excitable sous l effet de la copie d efférence spinale que lors de la phase d extension de sorte que les messages vestibulaires n agissent sur la voie vestibulospinale que pendant cette phase d appui au cours de laquelle l équilibre est particulièrement mis à contribution (Shick et Orlovsky, 1976). La seconde hypothèse est liée au rôle du cervelet dans 74

76 l apprentissage moteur (Ito, 1984) : le cervelet, par le jeu de son double système d afférences (fibres grimpantes et fibres moussues), joue le rôle d un système à mémoire qui règle le gain des commandes sensori-motrices en fonction du résultat de la performance. III.6. c) La modulation des afférences sensorielles Les centres spinaux exercent aussi une influence modulatrice sur les afférences périphériques. En effet, il s opère dès le niveau segmentaire une sélection, une pondération et une intégration des informations de différentes modalités en fonction du contexte interne et externe (Grillner et Wallén, 1985; Van de Crommert et al., 1998; McCrea, 2001). Il est établi que lors de la phase d appui, les informations proprioceptives des muscles extenseurs permettent l ajustement de la séquence et de l amplitude des contractions musculaires à la vitesse de marche alors qu ils restent silencieux lors de la phase d oscillation. Les afférences cutanées plantaires paraissent utiles majoritairement lors de la phase d appui pour corriger le placement du pied ou l adapter à un évènement inattendu (Bouyer et Rossignol, 2003a). Cette action s opère par le mécanisme de l inhibition présynaptique et par la modification du gain des boucles réflexes médullaires. Cela permet de sélectionner, filtrer les informations utiles à l adaptation du patron de base et ceci, en fonction du contexte interne et externe. L exemple classique est celui de l inversion du réflexe cutané plantaire en fonction de la phase du cycle locomoteur (Forssberg et al., 1975). Appliqué lors de la phase de flexion, la stimulation provoque une augmentation du reflexe de triple flexion (retrait) permettant par exemple de surmonter un obstacle mal évalué visuellement et dans lequel le pied bute. Appliqué lors de la phase d appui, la même stimulation déclenche un réflexe d extension/redressement qui accroit la propulsion du corps vers l avant permettant de 75

77 marcher sur l obstacle. Ce type d adaptation bien étudié chez l animal a également été mis en évidence chez l homme (Crenna et Frigo, 1984). Il semble en effet se produire des interactions sensorimotrices fines à différents niveaux du système nerveux participant à la régulation dynamique du pattern locomoteur (Rossignol et al., 2006). Ces auteurs distinguent trois catégories d interactions sensorimotrices contribuant à la régulation de l activité des motoneurones activant les fléchisseurs et extenseurs des membres inférieurs : des processus locaux liés aux propriétés d excitabilité de la membrane des motoneurones, les boucles sensorimotrices faisant intervenir la circuiterie spinale et enfin les interactions sensorimotrices à un niveau supra spinal. Ils utilisent différents types de stimuli (mécanique, tactile ou électrique) appliqués lors de la locomotion chez le chat, conduisant à une modulation de la décharge des motoneurones innervant les muscles fléchisseurs et extenseurs. Les auteurs décrivent une différenciation du type de régulation de la commande locomotrice en réponse à ces perturbations, en fonction de la tâche locomotrice (course ou marche, ) ou en fonction des phases du cycle locomoteur durant lesquelles la perturbation est appliquée (phase d appui et d envol, et sous phases comprenant le début, la fin de chacune de ces phases). Ces études ont été faites à la fois chez des animaux intacts, et chez des animaux, principalement des chats, ayant subi différents types d opérations chirurgicales (décortication, lésion au niveau spinal, section des nerfs afférents ou moteurs, dépeçage ) ou pharmacologiques. La réponse motrice à une stimulation sensorielle dans ces différentes conditions a pu être relativement précisée pour chacun des niveaux évoqués précédemment. L ajustement des seuils d excitabilité sensorielle par les voies supra spinales ou le renforcement des mécanismes d inhibition présynaptique, la modulation du gain des réflexes faisant intervenir 76

78 les circuits spinaux (réflexes myotatiques notamment) ou encore la régulation de l activité inter neuronale (mécanisme d inhibition récurrente notamment) représentent autant de mécanismes contribuant à la régulation du cycle locomoteur. Ceci est réalisé soit en déclenchant de manière prématurée l activation des fléchisseurs en réponse à un contact de la patte avec un objet au sol, soit en retardant (ou en déclenchant) l activité des extenseurs de la cheville, allongeant ainsi la période d appui (ou la réduisant). Les différents «systèmes dynamiques» sensorimoteurs ont été particulièrement bien décrits au niveau cellulaire (modification des propriétés d excitabilité des membranes des cellules nerveuses, mécanismes de sommation temporelle ou spatiale des potentiels d action) et à un niveau plus global (régulation de l activité synergétique de différentes articulations). L activité des oscillateurs spinaux agit également sur la sensibilité statique et dynamique des fuseaux neuromusculaires. La sensibilité dynamique des muscles extenseurs augmentait pendant la phase d activité de ces muscles (Perret et Buser, 1972 ; Perret et Berthoz, 1973). Cela permettrait un ajustement plus fin lors de la phase d appui. L activité gamma statique quand à elle augmente dès que l activité locomotrice commence et plus particulièrement lors de la phase de flexion. La contribution des voies supraspinales de régulation de l activité du CPG est ellemême sous influence de voies ascendantes. Au niveau du cortex moteur du chat, une décharge phasique des neurones peut être évoquée après stimulation des nerfs cutanés (Marple-Horvat et Armstrong, 1999). Ainsi, les organes sensoriels, s ils sont impliqués dans la régulation automatique du mouvement locomoteur, n en sont pas moins des structures dont la sensibilité peut être ajustée : la possibilité d anticiper les conséquences d un mouvement illustre particulièrement bien le fait que le contrôle moteur n est pas exclusivement dépendant des seules réafférences sensorielles (Berthoz, 1997). 77

79 III.6. d) Le système propriospinal Une des principales exigences de la marche bipède est que l action de chaque membre inférieur doit se faire de manière coordonnée avec l autre membre inférieur et l ensemble du corps. L activité locomotrice résulterait d interactions entre plusieurs modules élémentaires composés de différents réseaux localisés à différents niveaux de la moelleépinière (Cowley et Schmidt, 1997 ; Tresch et al., 2002). Certains auteurs considèrent qu il existe un oscillateur par membres et que ces oscillateurs peuvent s associer de façon variable pour assurer la marche, le trot (couplage diagonal), l amble (couplage longitudinal) ou le galop (couplage transversal) (Duysens et Van de Crommert, 1998). Cette hypothèse est soutenue par la possibilité de marcher sur un tapis roulant dont la vitesse de déroulement du tapis est différente pour les deux membres inférieurs (split-belt locomotion, Prokop et al., 1995; Dietz et al., 1994 ; Erni et Dietz, 2001). Un couplage neuronal semble donc s établir lors de différentes activités liant les mouvements des bras et des jambes par une relation fixe de fréquence (Wannier et al., 2001). De même, une jambe affecte le timing et le niveau d activation de l autre. Par exemple, lors de la marche, une perturbation d un membre déclenche un patron de réponse bilatérale probablement générée à un niveau spinal (Dietz et al., 1986). Cette coordination intersegmentaire serait assurée par des circuits d interneurones spinaux, les voies propriospinales, reliant les différents réseaux médullaires placés euxmêmes sous le contrôle de structures supraspinales. En effet, chez le quadrupède comme chez l homme, de longs interneurones spinaux relient les renflements cervical et lombaire (Nathan et al., 1996; Dietz, 2002). Ce lien a pu être étudié avec le réflexe H (Baldissera et al., 1998; Delwaide and Crenna, 1984). Lors de mouvements rythmiques d un pied, une 78

80 modulation rythmique du réflexe H peut être observée dans les membres supérieurs. Le couplage neuronal semble dépendre du contexte (Dietz, 2002). En effet, lorsqu une stimulation électrique ou mécanique est appliquée à une jambe, des réponses EMG bilatérales des bras sont enregistrées seulement lorsque le sujet marche (Dietz et al., 2001). D après des études d IRMf, l AMS semble impliquée dans le contrôle supraspinal de ce couplage intersegmentaire (Debaere et al., 2001). D ailleurs, la force de couplage diminue lorsque l influence des structures supraspinales est réduite (Duysens, 2002) comme chez le chat spinalisé (Dietz, 2002a). III.6. e) Les informations visuelles Les afférences visuelles sont cruciales pour la détection d obstacles et le guidage de la locomotion (Patla et Vickers, 1997 ; Rossignol et al., 2006), et les interactions visuovestibulaires sont importantes pour la stabilisation perceptive du monde visuel. Différents types d informations visuelles peuvent être utilisés pour réguler le pattern locomoteur en vue de gérer les changements de direction lors de la locomotion ou encore les ajustements posturaux nécessaires à l évitement d obstacle. Une première catégorie concerne les informations véhiculées par le défilement des images sur la rétine, constituant le flux optique à partir duquel, dans certaines conditions comme la marche en ligne droite, il est possible de percevoir la direction instantanée (heading) de la marche. Par exemple, la coordination visuo-locomotrice nécessaire à la pose précise du pied sur la planche d appel en saut à longueur s explique par les variations du paramètre Tau, déduit à partir de la vitesse d expansion de l image visuelle sur la rétine (Lee 1976). De même, des modèles utilisent le focus d expansion du flux optique pour prédire les 79

81 trajectoires locomotrices. Ces hypothèses ont cependant été largement débattues. Rushton et al. (1998) ont utilisé des lunettes prismatiques qui introduisaient un déplacement latéral de la cible à atteindre de 16 degrés sans introduire de biais significatif au niveau du flux optique. Alors que l utilisation du flux optique d expansion pour la perception de la direction de la locomotion aurait abouti à une trajectoire locomotrice rectiligne en direction du focus d expansion résultant donc en une erreur de 16 degrés par rapport à la position réelle de la cible dans le monde réel, les sujets produisaient une trajectoire curviligne dans laquelle ils corrigeaient en permanence leur trajectoire en minimisant l angle existant entre la perception de l orientation de leur corps et la position de la cible («egocentric direction strategy»). Cette stratégie leur permettait d atteindre la «vraie» cible. Cette expérience, répétée en réalité virtuelle par d autres équipes (Warren et al., 2001), a conduit à admettre que les deux types de stratégies (flux optique et stratégie(s) égocentrique(s)) peuvent coexister, et qu en présence d un environnement plus riche en texture, la contribution du flux optique à la correction de l erreur est plus importante, mais que cette stratégie n est pas optimale dans d autres conditions, notamment lors de la conduite de nuit. Wilkie et Wann (2003) ont démontré, en utilisant des simulateurs de conduite, que les informations visuelles extra rétiniennes provenant du mouvement des yeux, et donc à la fois perçues par proprioception et transmises par la copie de la commande oculomotrice, contribuaient de manière non négligeable au guidage de la locomotion. Enfin, la taille du champ visuel et notamment les informations provenant de la vision périphérique ou centrale contribuent différemment au guidage de la locomotion (Turano et al., 2005). En effet, la vision centrale favorise plutôt l utilisation du flux optique lorsque le champ visuel est suffisamment étroit pour négliger la contribution de la vision périphérique. 80

82 L analyse du mouvement du regard, combinaison du mouvement de la tête et de celui des yeux, a mis en évidence que le contrôle visuel de la locomotion, plutôt qu un processus de traitement des informations «passivement» transmises par le flux optique, repose sur le rôle stabilisateur et anticipateur du regard, supposant une coordination fine du mouvement de la tête et de celui des yeux (Pozzo et al., 1990; Assaiante et Amblard, 1993 ; Pozzo et al., 1995; Grasso et al., 1996; Grasso et al., 1998; Prevost et al., 2002). Différentes stratégies de fixation du regard dans différentes conditions de locomotion ont été décrites (Patla et al., 1991; Hollands et al., 2002). Deux catégories de mouvement du regard ont été identifiées : la première («travel fixation») correspond à la fixation du regard vers la future position des pieds (avec une avance de deux pas, ce qui permet l implémentation de stratégies d évitement ou de contournement d obstacle). La seconde correspond à la fixation intermittente du regard vers des points saillants de l environnement comme des obstacles potentiels de taille différente. Le guidage de la locomotion par le regard met donc en jeu à la fois le mouvement des yeux et celui de la tête : l interaction visuovestibulaire pour le contrôle des trajectoires locomotrices permet non seulement la stabilisation perceptive de la scène visuelle mais également l anticipation des futurs changements d orientation du corps dans l espace (Berthoz, 1997, Grasso et al., 1998; Bronstein et Guerraz 1999). III.6. f) Les informations vestibulaires Les afférences vestibulaires contribuent à la stabilisation de l orientation du segment céphalique dans l espace et signalent les oscillations rythmiques de la tête dues à l alternance des pas qui sont transmises aux neurones réticulospinaux, eux même étant connectés à la MLR (Rossignol et al., 2006). La course parait moins dépendante des 81

83 informations vestibulaires que la marche lente (Brandt et al., 1999). De même, les déviations de la marche induites par stimulations vestibulaires et visuelles sont plus amples lors de la marche lente que lors de la course (Jahn et al., 2000). Par la détection des signaux relatifs aux accélérations angulaires de la tête dans l espace par les canaux semi circulaires et linéaires par les otolithes, il est possible, par interprétation, d estimer la position et l orientation du corps dans l espace de locomotion, en dehors de réafférences proprioceptive. Ainsi, lorsque des sujets sont transportés de manière passive sur un robot, ils sont à la fois capables de reproduire le déplacement linéaire et angulaire sur la seule base des informations vestibulaires avec également une contribution des informations somesthésiques émanant du contact avec le siège ou des mouvements propre du corps générés par le déplacement passif (Berthoz et al., 1995; Ivanenko et al., 1997). L intégration de trajet, un mécanisme par lequel le guidage du corps dans l espace est assurée par des modalités sensorielles autres que la vision lors de la locomotion («active») a également été étudié dans des tâches de locomotion aveugle, dans lesquelles les sujets devaient revenir à leur position de départ après en avoir été éloignées (Loomis et al., 1999). La reproduction «aveugle» de trajectoires triangulaires, préalablement mémorisées de manière visuelle, a ainsi été étudiée à la fois chez des sujets sains et chez des patients souffrant de lésions uni et bi latérales du système labyrinthique (Glasauer et al., 2002). Les patients vestibulo-lésés sont capables de reproduire en marchant la distance totale de la trajectoire locomotrice aussi bien que la population normale mais montraient des erreurs d orientation significativement plus importantes. Ainsi, le rôle des canaux semi-circulaires dans la gestion des changements d orientation du corps a été mis en évidence, si l on suppose que la mémorisation des triangles chez ces patients était bonne (Glasauer et al., 2002). 82

84 IV. MODELE EXPERIMENTAL: LA MALADIE DE PARKINSON IV.1 Généralités La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurologique caractérisée par une dégénérescence prématurée, lente et progressive d une population de cellules nerveuses dopaminergiques situées dans le Locus Niger ou Substance Noire mésencéphalique. Les signes cliniques typiques principaux sont le tremblement de repos, la rigidité musculaire et un ralentissement des mouvements (Lang et Lozano 1998a et b). IV.1.a) Historique La description princeps revient à James Parkinson en 1817 dans un article intitulé «an essay on the shalking palsy». On parlait effectivement à l époque de paralysie tremblante. Des descriptions de syndromes parkinsoniens ont cependant pu être trouvées dans les anciens textes ayurvédiques de l'inde, datant de 4500 à 1000 av. J.-C. (Manyam, 1990). James Parkinson fait état de 6 observations d un syndrome associant un tremblement de repos et une démarche festinante dans un contexte de diminution générale de la force musculaire. Charcot identifia par la suite, en 1872, la rigidité musculaire présente également dans le tableau clinique. Peu de travaux furent consacrés à cette maladie jusqu à la survenue en Europe de l épidémie d encéphalite allergique (Von Economo, 1917) car un grand nombre de survivants développèrent un syndrome parkinsonien séquellaire. A partir de 1920, les travaux se multiplièrent et le concept de bradykinésie fut défini (Cruchet, 1920; Wilson, 1925). Une approche plus tardive mais qui allait être essentielle dans l établissement de critères cliniques fut celle de Purdon Martin qui contribua de façon notable à la description 83

85 des troubles de la marche (Martin, 1967). Les données cliniques furent complétées par les études anatomopathologiques montrant que le processus lésionnel se situait dans la partie profonde du cerveau, au niveau du tronc cérébral, dans une région du mésencéphale appelée locus niger ou substance noire mais aussi dans d autres formations pigmentées du tronc cérébral (locus coeruleus, noyau dorsal du vague), avec perte neuronale, dépigmentation et réaction gliale (Tretiakoff, 1919). D autre part, un marqueur spécifique de la maladie fut mis en évidence: les corps de Lewy, inclusions éosinophiles intraneuronales arrondies avec une zone centrale dense acidophile, entourée d un halo périphérique présentes dans les formations pigmentées de façon prédominante mais aussi dans d autres structures telles que le noyau basal de Meynert, l hypothalamus, le tractus intermediolateralis de la moelle, la substance réticulée mésencéphalicopontique (Lewy, 1912). IV.1.b) Epidémiologie C est une maladie fréquente, touchant 6,3 millions de personnes dans le monde, d une prévalence moyenne dans les pays occidentaux de 100 à 200/ personnes, et d une incidence moyenne dans les pays occidentaux de 10 à 15/ personnes-années. L'incidence et la prévalence de cette maladie sont plus élevées chez les hommes que chez les femmes (55 pour 45) et augmentent avec l âge. La MP touche environ 1 % des personnes de 65 ans et plus, débutant le plus souvent après 50 ans (57 ans en moyenne) et, dans moins de 10 % des cas, avant 40 ans. La durée moyenne d évolution de l affection est estimée depuis la découverte de la L-dopa, à ans, modifiant ainsi peu l espérance de vie des patients mais conditionnant de façon importante la morbidité. 84

86 IV.1.c) Etiologie La cause, ou plutôt les causes de la MP restent encore aujourd hui mal déterminées, bien que de nombreuses pistes aient été évoquées. Des facteurs environnementaux ont principalement été incriminés depuis la découverte de syndromes parkinsoniens induits par une neurotoxine, la 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) qui détruit de manière sélective les neurones dopaminergiques du locus niger. Un stress oxydatif avec un excès de radicaux libres, une altération de la chaine respiratoire mitochondriale et une augmentation de la teneur en fer sont probablement en jeu (Abdulwahid et Ahmad, 2010). L'origine de l'association inverse entre le tabagisme et la MP (OR = 0,6) et la vitamine E demeure inexpliquée. Une association entre la MP et le métier d'agriculteur, l'habitat rural, la consommation d'eau de puits et/ou l'exposition aux pesticides a été retrouvée dans plusieurs études cas-témoins (Brown et al., 2005). Des arguments issus de l'expérimentation in vitro et chez l'animal sont en faveur du rôle neurotoxique sur les cellules dopaminergiques de certains pesticides. Il existe également des familles à transmission autosomique dominante (chromosome 4, a-synucléine) ou récessive (dans les formes juvéniles, souvent avant 40 ans, chromosome 6, parkine). L'implication d'une susceptibilité génétique (existence de famille de patients) et de facteurs de risque environnementaux a fait émettre l'hypothèse de l'existence d'interactions gène-environnement dans la MP (Elbaz et al., 2004). IV.1.d) Physiopathologie Les principaux éléments physiopathologiques sont une dépigmentation de la substance noire compacte, une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques nigro-striés, l apparition de corps de Lewy dans ces neurones. Appelée aussi locus niger, la 85

87 substance noire est située au niveau du mésencéphale et du diencéphale sus-jacent, à la base des pédoncules cérébraux et ventralement par rapport au tegmentum. Elle se subdivise en deux parties principales, la pars compacta d'une part et la pars reticulata d'autre part.son nom provient de la couleur des cellules qui composent ce noyau en raison de la présence de neuromélanine. Figure 19: Les sites de dégénérescence neuronale, les différents systèmes neuromdulateurs et leurs relations avec les aires corticales (Lang et al., 1998) Les mécanismes de l apoptose (mort cellulaire programmée) sont complexes et multiples et mettent en jeu le «stress oxydatif». Les radicaux libres oxygénés peuvent être produits dans la substance noire par dégradation oxydative de la dopamine. Ils interagissent avec des molécules biologiques et sont capables de détruire les membranes cellulaires. Les neurones fortement mélanisés (dans lesquels la production de radicaux libres est très 86

88 intense) sont les neurones les plus vulnérables. De plus, certaines enzymes de protection contre le stress oxydatif sont déficientes. Dans les régions où la vulnérabilité des neurones dopaminergiques est maximale, l environnement astrocytaire (qui a également un rôle de défense des neurones) est faible. On estime que les signes apparaissent lorsque la dégénérescence concerne 70% des neurones nigro-striés (Lang et Lozano, 1998a). Des lésions non dopaminergiques, moins sévères, sont aussi observées (fig. 19): neurones noradrénergiques (locus ceruleus), sérotoninergiques (noyaux du raphé), cholinergiques (nucleus de Meynert et noyau tegmentopédonculo- pontin). IV.1.e) Diagnostic Le diagnostic de cette maladie est basé sur l examen clinique. De nombreux problèmes en résultent et les confusions diagnostiques sont fréquentes avec d autres syndromes parkinsoniens comme la maladie de Steele-Richardson-Olsewski ou l atrophie multi-systématisée. Gibb et Lees (1991) ont proposé plusieurs critères cliniques à partir de données obtenues chez 100 patients diagnostiqués de leur vivant puis autopsiés. Ils retiennent la bradykinésie en association avec un des signes suivants : tremblement de repos, début unilatéral, asymétrie persistante, sensibilité à la L-dopa au-delà de 5 ans, dyskinésies dopa-induites. IV.1.f) Eléments cliniques Les patients atteints de la MP présentent des tableaux cliniques complexes et très variables associant à des degrès divers des troubles de la motricité, de la posture, de l équilibre, ainsi que des troubles cognitifs et sensoriels. 87

89 IV.1.f) Les troubles moteurs La MP est un syndrome cliniquement caractérisé par des troubles du mouvement associant tremblement (entre 4 et 6 Hz, augmenté par le calcul et l émotion, concernant les extrémités des membres, parfois la mâchoire), raideur douloureuse, lenteur du mouvement (bradykinésie) et diminution de l amplitude des mouvements (hypokinésie) évoluant jusqu à l akinésie. Les troubles posturaux sont parfois décris comme faisant partie intégrante des signes cardinaux de la maladie (Marsden, 1994). Les précurseurs sont de la fatigue, une difficulté dans les mouvements fins de la main, une écriture plus petite (micrographie), une sensation de tremblements internes, un ralentissement général des activités, moins d aisance dans les mouvements (maladresse), l apparition de problèmes de posture et d équilibre, l immobilité de la musculature faciale. Marsden (1982) considérait que l étape perceptive et l exécution de l acte moteur étaient préservées. Le déficit principal concernerait selon lui l étape de planification et la production d actes moteurs automatiques expliquant les difficultés rencontrées par les patients lors de l exécution de programmes moteurs séquentiels ou simultanés. IV.1.f) Les déficits sensoriels et perceptifs L importance du rôle moteur des GDB a tendance à mettre au second plan leur implication dans l intégration de certaines informations sensorielles (Rossini et al., 1998 ; Abbruzzese et Berardelli, 2003). Les patients parkinsoniens présentent pourtant bien certaines anomalies de la sensibilité (Juri et al., 2010 ; Santos-García et al., 2010). On retrouve par exemple des troubles olfactifs dans 90% des cas concernant la discrimination et 88

90 l identification des odeurs, le seuil de détection et la mémoire de reconnaissance des odeurs (Mesholam et al., 1998 ; Bohnen et al., 2010). Les perceptions sont des élaborations actives du cerveau associatif, sélectionnant, interprétant et intégrant les signaux sensoriels élémentaires fournis par les récepteurs périphériques. La MP engendre des déficits de la détection mais aussi de l intégration et de l utilisation des informations sensorielles. En effet, la maladie peut affecter ces diverses étapes de la prise de connaissance de l environnement et l on observe souvent une nouvelle pondération des informations sensorielles avec l utilisation préférentielle du canal le plus intact ou fiable. C est ce que l on peut constater dans la MP où les patients deviennent très «sensibles» aux indices visuels et leurs perturbations (Azulay et al., 1999). De même, les patients présentant une dystonie cervicale, maladie impliquant également les GDB (Lehéricy et al ; Colosimo et al., 2010), ont en effet tendance à négliger les informations devenues inutilisables de par la mauvaise posture de la tête (Vacherot et al., 2007). Les déficits visuels ont attiré l attention de par les plaintes fréquentes des patients signalant une sensation de vision floue en l absence d anomalie notable de l acuité visuelle. Bodis-Wollner et Yahr (1978) retrouvaient chez 50% de leurs patients des anomalies de potentiels évoqués visuels. Par la suite, des travaux ont confirmé cette atteinte en révélant des anomalies de latence et d amplitude des réponses évoquées visuelles concernant particulièrement le pic P100, la latence de ce pic augmentant avec le degré de sévérité des symptômes moteurs (Kupersmith et al., 1982). L évaluation de la vision des contrastes montre, plutôt qu un déficit, une modification de l enveloppe globale des perceptions (Bodis-Wollner et al., 1987). Il faut remarquer également, que, chez les patients parkinsoniens, un déport vers l arrière du centre de pression a pu être noté lors de la fermeture des yeux chez les patients alors que la même condition chez des sujets contrôles 89

91 entraine un déplacement du centre de pression vers l avant (Kitamura et al., 1993). Enfin, certaines anomalies oculomotrices ont également été mises en évidence (Rascol et al., 1989). Ces anomalies visuelles restent pour la majorité sensibles à la L-dopa (Bulens et al., 1987 : Ghilardi et al., 1998). De nombreux arguments expérimentaux étayent l idée d un déficit d intégration des informations proprioceptives dans la MP et un défaut de couplage avec les réponses motrices plutôt qu une atteinte périphérique (Abbruzzese and Berardelli, 2003). Ces anomalies participent très probablement à la désorganisation du contrôle postural, en particulier dans sa composante d orientation, et aux anomalies de réponses au déséquilibre (Vaugoyeau et al., 2007 ; Konczak et al., 2009 ; Vaugoyeau et Azulay, 2010). L augmentation anormale des composantes tardives du réflexe d étirement est connue depuis longtemps (Tatton et Lee, 1975 ; Mortimer et Webster, 1979 ; Berardelli et al., 1983 ; Rothwell et al., 1983). Moore (1987) a montré que des patients atteints d une forme asymétrique de la maladie surestimaient la trajectoire du bras le plus bradykinétique quand ils essayaient de reproduire des mouvements volontaires lents des deux bras. Le codage proprioceptif du mouvement parait donc être anormal ainsi que le sens de la position (Zia et al., 1996) et de la direction (Filion et al., 1988). L utilisation de la vibration tendineuse révéla également des réponses anormales chez les parkinsoniens par rapport aux contrôles ou en comparant les deux côtés lors d atteintes asymétriques. Les auteurs attribuaient ces résultats pour une faible part à un mécanisme d inhibition réciproque et pour l essentiel à un déficit de l intégration centrale des informations proprioceptives. Concernant les entrées vestibulaires, les stimulations caloriques et les oscillations posturales induites par stimulation galvanique ne révèlent aucune différence entre patients et témoins (Martin, 1967 ; Pastor et al., 1993 ; Smiley-Oyen et al., 2002). Une absence des 90

92 réflexes vestibulo-coliques a cependant été constatée chez certains patients sans pouvoir faire de relation avec les troubles de la marche et de l équilibre (Pollak et al., 2009) Les mouvements saccadiques sont hypométriques chez les patients parkinsoniens mais la position finale des yeux atteint le stimulus rotatoire aussi précisément que chez les sujets normaux (Nakamura et al., 1994). IV.1.f) Evolution Au début de la maladie, les signes sont souvent discrets et peu gênants, ne touchant qu un seul côté. L évolution de la maladie est plus ou moins progressive, la vitesse de progression des symptômes étant très variable d un patient à l autre. Certains signes absents au début peuvent apparaître après plusieurs années comme la dysarthrie, la dysgraphie, les troubles de l'équilibre, ou les troubles cognitifs. Ces manifestations répondent souvent moins bien au traitement dopaminergique que les troubles moteurs initiaux. Des troubles végétatifs sont aussi associés aux stades avancés de la maladie. Avec l évolution, les signes cardinaux vont devenir plus évocateurs : bilatéralisation des signes moteurs, accentuation du tremblement, généralisation de la rigidité, la bradykinésie et l hypokinésie touchent tous les gestes de la motricité automatique (mimique faciale, clignement des yeux, balancement des bras lors de la marche) et, à un moindre degré, de la motricité volontaire, en particulier dans la réalisation de séquences rapides, alternées. L aggravation concerne plus particulièrement les troubles de la posture et de la marche ainsi que les troubles cognitifs qui sont peu sensibles aux agents pharmacologiques. Ces troubles atteignent les capacités mnésiques et de concentration. Le patient peut également présenter des troubles de l humeur, du sommeil, une apathie, des psychoses 91

93 hallucinatoires ou délirantes pouvant s associé parfois à un syndrome frontal (fluences verbales) ou une démence (maladie des corps de Lewy). Sur le plan moteur, les troubles cognitifs engendrent une altération des fonctions exécutives (alterner plusieurs stratégies, mener plusieurs tâches en même temps), et de la planification (élaboration d un plan d action ou d un concept). Il y a également des troubles attentionnel avec une diminution des capacités et de partage de l attention réalisant une véritable compétition dans la répartition des capacités attentionnelles (Rochester et al., 2004). Fonctionnellement, ces troubles se traduisent par : Une atteinte de la résistance à l interférence (maintenir la représentation mentale d un programme d action en cours et inhiber les informations interférentes). Une diminution de la flexibilité cognitive (adaptation d un plan d action aux exigences environnementales changeantes). Une détérioration de la coordination de l action (contrôler et manipuler des informations de sources diverses pour produire une réponse adaptée). Concernant l efficiacité du traitement dopaminergique, la L-dopa agit sur des périodes de plus en plus courtes et le malade peut se trouver bloqué plusieurs fois par jour. Lors de ces périodes de blocage, peuvent survenir chez certains patients des épisodes de blocage à la marche (freezing) durant lesquels le patient n arrive plus à initier le pas pouvant conduire à la chute. Les troubles de la posture et de l équilibre deviennent d ailleurs une proccupation croissante avec l évolution car également pourvoyeurs de chutes (Boonstra et al., 2008). 92

94 IV.2. Les troubles du contrôle postural Le patient parkinsonien présente un control postural déficitaire pour plusieurs raisons : problème d attitude posturale, problème de détection du déséquilibre, problème de production des réponses (anticipées et correctrices), problèmes d efficacité des effecteurs (rigidité, lenteur), auxquels il convient d ajouter chez certains patients l occurrence de perturbations de l équilibre par les mouvements anormaux. On peut classer les troubles posturaux en deux catégories : les troubles statiques caractérisés par l adoption progressive d une posture caractéristique en flexion antérieure ou latérale et les troubles de l équilibre qui n apparaissent qu au cours de l évolution de la maladie et qui peuvent provoquer des chutes (Marsden, 1994, Benatru et al., 2008). IV.2.a) Les troubles de la posture L attitude classique au repos est une flexion des différents segments corporels soumis au contrôle postural (tronc, tête, hanche, genoux, coudes) causé par la prédominance de la distribution de la rigidité sur les muscles axiaux fléchisseurs. Les genoux sont légèrement fléchis, le tronc s enroule en avant avec souvent une rétroversion du bassin, un effacement de la lordose lombaire, une majoration de la cyphose dorsale, et une hyperlordose cervicale compensatrice. Les épaules sont enroulées et projetées en avant. Les coudes sont semi-fléchis. Ce tableau clinique reste longtemps amélioré par les médicaments. Cette posture caractéristique semble être en relation avec des lésions lenticulaires (Nieves et al., 2001). Dans quelques cas extrêmes, le patient développera une camptocormie par déficit des muscles extenseurs du rachis dont la cause reste mal comprise (Askmark et al., 2001 ; 93

95 Wünderlich et al., 2002 ; Azher et Jankovic, 2005), ou un «pisa syndrome» inclinaison latérale du tronc considérée comme une forme rare de dystonie axiale (Gambarin et al., 2006). Considérant l hypothèse de dualité du contrôle postural (Amblard et al., 1985), Vaugoyeau et al. (2007; 2010) ont pu mettre en évidence une atteinte de la composante d orientation apparaissant plus précocement que les troubles de la stabilité. IV.2.b) Les troubles de l équilibre L instabilité posturale est un des signes majeurs de la MP (Jankovic, 2008). Elle est à l origine d un handicap fonctionnel important d autant plus qu elle est résistante au traitement dopaminergique. En effet, les patients présentent une tendance à la rétropulsion : chute vers l arrière soit spontanément soit suite à une légère poussée (Grimbergen et al., 2004 ; Horak et al., 2005). En dehors de l examen clinique qui évalue mal les troubles posturaux, de nombreux travaux de posturographie ont objectivé et quantifié les troubles de la posture permettant de mieux déterminer les mécanismes physiopathologiques impliqués. Ainsi, les oscillations posturales mesurées en condition statique (patient debout immobile sur la plateforme de posturographie) sont rapportées comme étant normales (Dichgans et Diener, 1987) tout au moins aux premiers stades de la maladie. En revanche, lors de perturbations brutales de la plateforme, des anomalies apparaissent. De telles perturbations induisent chez le sujet normal des réponses réflexes correctrices stéréotypées dans les muscles stabilisateurs de la cheville : une réponse de courte latence, une réponse de moyenne latence, déstabilisatrices, 94

96 toutes deux dans le triceps sural et liées à l étirement du muscle, et une réponse de latence tardive (145 à 200ms), stabilisatrice, dans le tibialis antérieur et due au raccourcissement musculaire. Chez le parkinsonien, plusieurs types d anomalies ont été décrites (Diener et al., 1987 ; Scholz et al., 1987 ; Dietz et al., 1988; Horak et al., 1992 ; Beckley et al., 1993) : défaut de sélection de la stratégie posturale adaptée (stratégie de hanche au lieu d une stratégie de cheville, emploi simultané de plusieurs stratégies, défaut de chronologie des réponses, retard des réponses stabilisatrices de latence tardive (réflexes de défense, réactions parachutes, pas en avant), erreurs d amplitude prédominant également sur les réponses tardives, priorisation de la tâche cognitive au détriment de la tâche posturale (Bloem et al., 2006). Les études posturographiques ont également montré que les anomalies des réflexes posturaux sont très peu influencées par le traitement dopaminergique (Bloem et al., 1996), et qu elles ne sont pas présentes dans les syndromes extra-pyramidaux induits par les neuroleptiques (Dietz et al., 1988). Les troubles posturaux de la MP ne sont donc que partiellement dus au déficit dopaminergique des voies nigro-striées et impliquent certainement d autres neurotransmetteurs. Concernant les ajustements posturaux anticipés qui précédent le mouvement volontaire, des anomalies à type de retard de latence ou de diminution d amplitude ont été mises en évidence (Traub et al., 1980; Rogers et al., 1987). Les événements posturaux précédents l élévation d un pied présentent aussi de nombreuses anomalies concernant l amplitude des déplacements du centre de pression et les latences entre les différentes phases avec désynchronisation des évènements cinématiques et activité EMG tonique continue (Lee et al., 1995). 95

97 IV.3. Les troubles de la marche Les syndromes parkinsoniens représentent environ 11% des étiologies des troubles de la marche d origine neurologique. Dans plus de 10% des cas, le trouble de la marche constitue le symptôme d entrée dans la maladie pour devenir ensuite rapidement un des troubles les plus invalidants car pourvoyeur de chutes (Boonstra et al., 2008 ; Azulay et al., 2010). IV.3.a) Description Les premières analyses quantifiées de la marche de patients parkinsoniens ont été faites par Martin (1967) détaillant les troubles posturaux et locomoteurs de ses patients qu il attribuait non pas à un déficit musculaire mais à l excès de rigidité. Il constatait également que ces patients restaient capables dans certaines conditions de produire une marche normale. Il suggérait déjà un défaut de contrôle des fonctions supérieures sur l initiation et l organisation de la marche. Ces conclusions furent reprises plus tard par Dietz et al. (1981). Martin étudiait aussi le rôle des afférences sensorielles sur la marche et démontra ainsi l importance de l influence visuelle sur la marche parkinsonienne. Il montra que la marche de ses patients était nettement améliorée en disposant au sol des bandes transversales, espacées de 45cm. Des bandes plus espacées, plus proches, disposées en lignes brisées ou parallèlement à l axe de marche ne produisaient pas le même effet bénéfique sur la marche. Martin faisait l analogie entre la nature de ces stimulations visuelles au sol et l amélioration paradoxale notée chez certains parkinsoniens lors de la montée d escalier. L effet des bandes au sol fut réévalué et confirmé plusieurs fois (Forssberg et al., 1984, Dietz et al., 96

98 1990, Azulay et al., 1999) et fut même étudié par imagerie (Hanakawa et al., 1999b) révélant une activation plus importante du cortex latéral prémoteur chez les patients parkinsoniens dans la condition des bandes transversales. La marche parkinsonienne se caractérise par des petits pas (hypokinésie) avec augmentation du temps de double appui, une lenteur du mouvement (bradykinésie), une diminution du ballant des bras. Il y a une asymétrie constante des troubles et une bonne dopasensibilité. En début d évolution, le patient arrive à normaliser sa marche avec un effort d attention ou indiçage sensoriel. Avec l évolution, apparaissent des troubles de la marche comme le freezing et une perte progressive des réflexes posturaux entraînant des chutes. IV.3.b) Les troubles paroxystiques de la marche Des anomalies paroxystiques du contrôle rythmique des mouvements, peu sensibles à la levodopa, surviennent le plus souvent en condition «off» (90 % des cas) et s aggravent avec l évolution de la maladie. Le freezing est épisode akinétique brutal caractérisé par un piétinement sur place, un emballement de la cadence pouvant conduire à un blocage totale de la marche («enrayage cinétique») Il apparait au début seulement au démarrage, à la traversée d un passage étroit ou lors d un demi-tour puis pouvant survenir à tout moment lors de la locomotion et provoquer des chutes en avant. Le déblocage est possible avec un pas de côté ou une montée de genou (Nieuwboer et al., 1997). Le patient peut également présenter parfois une festination précédent le freezing (Fahn, 1995 ; Giladi et al., 2000 ; Giladi et Balash, 2001) qui correspond à une brusque augmentation de fréquence concomitante à une diminution d amplitude des cycles de marche. La marche du patient s emballe, le patient courant après son centre de gravité (Moreau et al., 2010). 97

99 IV.3.c) L indiçage sensoriel Certaines études se sont intéressées à la faculté des patients à restaurer un patron de marche quasi normale sous certaines conditions. Morris et al. (1994a; 1996) ont ainsi évalué la capacité des patients à restaurer tel ou tel paramètre de marche sur consigne. Ils ont croisé plusieurs conditions ou tour à tour cadence, vitesse et longueur d enjambée étaient soit libres soit imposées par un indice externe (métronome, bandes au sol, consignes). Les auteurs montrèrent ainsi que lorsqu on imposait des vitesses croissantes aux malades, ils restaient longtemps capables d augmenter leur vitesse en augmentant la cadence jusqu à atteindre des valeurs comparables aux sujets témoins, alors que la longueur d enjambée restait significativement inférieure. Cela démontrait selon les auteurs la preuve que la réduction de la longueur d enjambée constituait le déficit fondamental dans la marche du sujet parkinsonien, conséquence de l hypokinésie. L augmentation de la cadence constituait un phénomène compensatoire. Ils montrèrent également que lorsque la cadence et la vitesse était fixées, les patients réduisaient leur longueur d enjambée lorsqu ils ne disposaient que d indices internes (consignes) alors qu ils réussissaient à maintenir une longueur d enjambée normale sur indices externes (indiçage visuel). En revanche, pour une longueur d enjambée fixe, les patients étaient toujours capables de moduler leur cadence quelque soit la nature de l indiçage. Cette capacité d augmentation de la longueur d enjambée à chaque augmentation de la cadence de marche reste cependant inférieure à celle d une population témoin et la longueur d enjambée maximale atteinte est toujours plus faible (Morris et al., 1998). L indiçage sonore (battements de musique, métronome) a également fait la preuve de son effet bénéfique sur les paramètres locomoteurs déficitaires des patients parkinsoniens (McIntosh et al., 1997) mais aussi sur la variabilité de ces 98

100 paramètres (Bakker et al., 2008). Les auteurs notaient une accélération significative de la vitesse de marche et une augmentation significative de la longueur du pas et de la cadence pour une stimulation auditive effectuée à une fréquence supérieure de 10 % à la cadence du niveau de base. L indiçage auditif semble même être plus efficace que le visuel sur la rapidité d exécution d un demi-tour (Nieuwboer et al., 2009) et sur la vitesse de marche (Lim et al., 2005). Bien que plus difficile à mettre en pratique, l indiçage tactiles ou proprioceptifs (taper sur la hanche opposée par exemple ou vibrateurs sur les poignets) parait être un indiçage robuste permettant l amélioration de la marche malgré les changements de vitesse et la distraction visuelle (ajout d un flux optique) (Van Wegen et al., 2006). L utilisation de l indiçage diminuerait également l interférence et la dégradation lors de la réalisation de deux tâches (Morris et al., 1996 ; Camicioli et al., 1998) et permettrait le maintien de l amélioration des paramètres de marche. (Rochester et al., 2005). IV.4. Les différents traitements et leurs effets sur les troubles locomoteurs IV.4.a) Le traitement médical La dopathérapie, premier traitement efficace utilisé à partir des années 1960, améliore de façon spectaculaire l état clinique. Les principaux problèmes sont les fluctuations d effet liées à la durée d action courte et les dyskinésies induites dont le principal facteur de risque de survenue est la gravité de la maladie. Les agonistes dopaminergiques ont pour but de stimuler de façon plus continue les récepteurs dopaminergiques. Ils sont souvent administrés comme premier traitement. Ils peuvent entraîner des effets secondaires parfois gênants mais génèrent moins de complications motrices dans le temps que la L-dopa. On distingue également les inhibiteurs de la 99

101 dégradation de la dopamine (ICOMT ou IMAO-B). Leur association avec la L-dopa permet une stimulation dopaminergique plus continue. Enfin, les anticholinergiques sont de moins en moins utilisés du fait de leur tolérance médiocre. Les études s intéressant aux effets de la L-dopa sur les paramètres de marche montrent une sensibilité de la vitesse et de la longueur d enjambée qui retrouvent des valeurs proches de la normale (Blin et al., 1991 ; Knutsson et Martensson, 1971). Les paramètres temporels comme la durée d enjambée ou la phase d oscillation ne sont pas influencés par la substitution dopaminergique (Blin et al., 1991). Toutefois, Knutsson et Martensson (1971) et Azulay et al. (1996) démontrèrent une augmentation de la durée de la phase d oscillation après prise de L-dopa lorsqu elle est exprimée en pourcentage de la durée du cycle et non en valeur absolue. La dopa-résistance de certains paramètres est pour Bonnet et al. (1987) et pour Blin et al. (1991) une cause de l aggravation inexorable du contrôle postural et locomoteur dans la MP idiopathique. Knutsson et Martensson notaient également une amélioration des amplitudes du genou et de la cheville par la L-dopa. Forssberg et al. (1984) insistaient sur la réapparition de l appui plantigrade. IV.4.b) La rééducation fonctionnelle La rééducation fonctionnelle tient aussi une place importante dans l arsenal thérapeutique et des travaux croissants définissent progressivement les modalités précises d intervention du thérapeute. Le renforcement musculaire des membres inférieurs (Dibble et al., 2009), l utilisation d indiçage sensoriels (Rubinstein et al., 2002), de stratégies cognitives et attentionnelles (Keus et al., 2007 ; Canning et al., 2008) semblent faire l objet d un consensus (Morris et al., 2010). 100

102 Les effets sur les troubles de la marche concernent la longueur d enjambée, la vitesse de marche, la cadence (de Goede et al., 2001 ; Deane et al., 2002 ; Goodwin et al., 2008). L évaluation se fait cependant le plus souvent par des échelles fonctionnelles globales mesurant les capacités de transferts, la fatigabilité, le nombre de chute (Kwakkel et al., 2007 ; Keus et al., 2009 ). IV.4.c) La stimulation cérébrale profonde La stimulation cérébrale profonde a d abord consisté à réaliser des lésions par thermocoagulation (thalamotomie, pallidotomie, sub-thalamotomie) mais fut abandonnée progressivement. Aujourd hui, on procède plutôt à l implantation d électrode de stimulation. Les critères d efficacité de cette neurochirurgie sont très stricts et concernent 10% à 15% des patients, et plutôt des formes dites sévères de la maladie. Ces méthodes présentent également un intérêt fondamental concernant la connaissance des fonctions de ces structures profondes (Marsden et Obeso, 1994). Les électrodes visent la stimulation du thalamus (Benabid et al., 1987), du pallidum (Siegfrid et Lippitz 1994), mais le plus souvent du noyau sous-thalamique (Pollak et al., 1993 ; Benabid et al., 2009) qui produit des effets similaires à la L-dopa en augmentant la vitesse de marche par un rallongement de la longueur d enjambée (Faist et al., 2001 ; Stolze et al., 2001). En fait, les principaux déficits locomoteurs peuvent être améliorés par la stimulation cérébrale profonde (Lozano et Snyder, 2008 ; Bötzel et Kraft, 2010). Certaines équipes travaillent sur la stimulation du noyau pédonculopontin (Jenkinson et al., 2009 ; Ferraye et al., 2009). Chez l homme, une étude post-mortem a établi une corrélation entre l étendu de la dégénérescence des cellules du NPP et la sévérité des troubles de la marche chez des patients atteints de la MP, d atrophie multi-systématisée ou de paralysie supra- 101

103 nucléaire progressive (Jellinger, 1988). La stimulation du NPP chez des patients atteitns de MP provoquerait des modifiations fonctionnelles de l activité des aires motrices contrôlant les membres inférieurs (Ballanger et al., 2009). Une amélioration des troubles locomoteurs et de l instabilité posturale a en effet pu être décrite suite à la stimulation bilatérale à basse fréquence (20-25 Hz) (Plaha et Gill, 2005). Des résultats prometteurs ont également été obtenus sur le freezing résistant à la L-dopa et la stimulation du NST (Ferraye et al., 2010) mais aussi sur la survenue de chutes (Moro et al., 2010). IV.4.d) La stimulation magnétique transcranienne répétitive La SMT appliqué de façon répétitive (SMTr) permet de moduler l état d excitabilité des structures stimulées avec un effet facilitateur pour une fréquence élevée (15-20 Hz) et un effet inhibiteur pour des fréquences basse (1-5 Hz) (Fitzgerald et al., 2006). Malgré les grandes disparités des protocoles, la SMTr permet une amélioration motrice significative (Fregni et al., 2005 ; Elahi et al., 2009) concomitante avec une élévation de la facilitation intracorticale (Lefaucheur et al., 2004). Les aires corticales médiales paraissent être une des zones de stimulation les plus intéressantes. En effet, une amélioration du score UPDRS fut obtenue après une application à 5 Hz sur l AMS, en particulier les scores relatifs à la bradykinésie et à la marche (Hamada et al., 2008b ; 2009) 102

104 IV.5. Electrophysiopathologie de la maladie de Parkinson IV.5.a) Organisation générale des GDB Les GDB rentrent dans la constitution de boucles cortico-sous-cortico-corticales (fig. 20). Les structures d entrée des GDB, le noyau caudé et le putamen, reçoivent des projections excitatrices glutamatergiques venant des aires corticales (Nakano, 2000). Les structures de sortie, le globus pallidus interne et la substance noire pars reticulata, exercent une influence inhibitrice GABAergique sur le thalamus. Ce-dernier est l origine de projections excitatrices sur le striatum et le cortex. L organisation interne des GDB se compose de deux voies parallèles. L une, inhibitrice, relie directement les structures d entrée et de sortie et permet au final une désinhibition des noyaux thalamiques. L autre, excitatrice, passe par le globus pallidus externe et le noyau sub-thalamique et renforce au final l inhibition des noyaux thalamiques. Les projections dopaminergiques nigro-striées renforce la voie directe et inhibe la voie indirecte. Figure 20: Les interconnexions entre les GDB et le cortex cérébral 103

105 IV.5.b) Données électrophysiologiques sur les GDB Le striatum (noyau caudé et putamen) reçoit une innervation massive de l ensemble du cortex cérébral (glutamate) surtout préfrontal (Taber et Fibiger, 1993), mais aussi du cortex primaire et de l AMS (Takada et al., 1998a et b ; Nambu et al., 2000), des noyaux intraliminaires et médians du thalamus (A-ch), de la SNc (dopamine) et de la SNr, du noyau amygdalien, de l hyppocampe et du noyau dorsal du raphé (sérotonine). En effet, les neurones pyramidaux corticaux localisés dans la couche 5, mais également dans les couches 2, 3 et 6, se projettent sur le striatum (Jones et al., 1977; Royce, 1982; Ferino et al., 1987; Wilson, 1987). Ces projections sont glutamatergiques (Spencer, 1976) et ont donc une influence excitatrice sur les neurones striataux (Kitai et al., 1976). Elles modulent également le niveau de dopamine striatale via l activtation de la voie striatonigrée GABAergique (Morari et al., 1998). Les neurones des noyaux intralaminaires du thalamus et le noyau parafasciculaire (Herkenham et Pert,1981; Krettek et Price, 1977) fournissent également des projections excitatrices sur les neurones striataux (Kitai et al., 1976). Ces neurones striataux reste habituellement relativement silencieux et leur activation dépend des entrées corticales et talamiques (Kitai et al., 1976). Une autre source importante de projections sur le striatum provient des cellules dopaminergiques du tronc cérébral situées dans l aire tegmentale ventrale, la substance noire et l aire rétrorubrale (Freund et al., 1984; Jimenez-Castellanos et Graybiel, 1987). Il semblerait que ces projections modulent l excitabilité des neurones striataux afin de les rendre plus ou moins sensibles aux influences corticales et thalamiques. Les neurones striataux utilisent comme principal neurotransmetteur l acide gamma amino butyric (GABA) (Kita et Kitai, 1988) déterminant une influence inhibitrice sur le globus pallidus interne et la 104

106 substance noire (Chevalier et al., 1985; Deniau et Chevalier, 1985; Kita et Kitai, 1988). Le type principal de neurones dans le globus pallidus est également GABAergique, inhibant le noyau subthalamique et la substance noire (Smith et al., 1990). Les neurones du NST exercent une influence excitatrice sur la substance noire (Kita et Kitai 1987; Nakanishi et al., 1988) constituant une voie indirecte contrôlant en partie de l activité tonique des neurones GABAergiques de la SN pars reticulata. La voie directe striatonigrée exerce principalement une action inhibitrice à la fois sur les neurones dopaminergues et GABAergiques de la SN (Chevalier et al., 1985 ; Deniau et Chevalier, 1985). Les neurones dopaminergiques nigraux constituent une voie de retour vers le striatum. Les neurones GABAergiques nigraux, localisés dans la SN pars reticulata et le GPi inhibent les couches intermédiaires du colliculus supérieure, le NPP et le thalamus (Gerfen et al., 1982). Les efferences des GDB (GABA) concernent le GPe, le GPi et la SNr. Le NST, en position intermédiaire, reçoit des afférences du GPe (GABA) mais constitue aussi une voie d entrée dans le système car il est sous l influence directe du cortex (voie hyper-directe glutamatergique), du noyau parafasciculaire du thalamus et du NPP (glutamate et A-ch). Il se projette sur le GPe et les 2 voies de sortie GPi et SNr (glutamate), mais aussi sur le NPP. Le GPi et la SNr ont des efférences sur les noyaux du thalamus (GABA). Ces derniers se projettent à leur tour sur les cortex sensori-moteur, préfrontal et cingulaire (voies glutamtergiques), et vers le tronc cérébral (tegmentum mésencéphalique, colliculi, NPP). Les GDB se projettent également sur la MLR et l activation du noyau accumbens engendre la locomotion en supprimant l inactivation tonique de la MLR (Brudzynski et Mogenson, 1985). Les projections du noyau accumbens sur le pallidum ventral et donc sur la MLR sont impliqués. On pense que les neurones pallidaux génèrent une activité tonique inhibitrice au repos gardant la MLR sous constante inhibition (Grillner, 1997). L activation de 105

107 la MLR par le noyau accumbens semble donc être la conséquence d une désinhibition puisque l injection d antagonistes GABAa dans la MLR induit la locomotion (Garcia-Rill et al., 1990). Une autre voie ayant pour origine le striatum et se projetant sur la MLR via la substance noire et le noyau accumbens agit également par désinhibition. L hypothalamus médian projette sur la MLR via la substance grise périaqueducale formant une voie vraisemblablement impliquée dans la part locomotrice du comportement défensif. D autres régions locomotrices ont été identifiées dans le diencéphale où la stimulation de la zona incerta génère une activité locomotrice (Parker et Sinnamon, 1983; Milner et Mogenson, 1988; Sinnamon, 1993). IV.5.c) Les modèles neurofonctionnels des GDB Les connexions entre les niveaux d entrée et de sortie des GDB suggèrent l existence de 3 principaux circuits de traitement de l information (Albin et al., 1995 ; Maurice et al., 1999 ; Nambu et al., 2000): le circuit trans-striatal direct ou voie directe (cortex-striatum- GPi/SNr), le circuit trans-sous-thalamique direct ou voie hyperdirecte (cortex-nst-gpi/snr), le circuit trans-sous-thalamique indirect ou voie indirecte (cortex-striatum-gpe-nst-gpi/snr) Figure 21: Les différents circuits cortico-sous-corticaux. (Obeso, 2010) 106

108 La voie directe inhibe les neurones de la SNr et du GPi qui ont eux-mêmes une influence inhibitrice sur les neurones des noyaux thalamiques conduisant au final à une désinhibition des structures cibles de la SNr et du GPi. Les deux autres voies ont à l inverse une influence excitatrice sur les neurones de la SNr et du GPi provoquant une inhibition des structures cibles (DeLong, 1990). La première modélisation du fonctionnement des GDB (Albin, 1989 ; Alexander, 1990) s est appuyée sur les effets opposés des voies trans-striatales directes et indirectes, avec une inhibition ou une activation préférentielle des voies de sortie des GDB (GPi et SNr), modulée par la dopamine d origine nigrale. En effet, les afférences dopaminergiques nigrostriées auraient d une part une action excitatrice sur les récepteurs D1 de la voie directe et, d autre part, une action inhibitrice sur les récepteurs D2 de la voie indirecte. Toutefois, plusieurs éléments remettent en cause ces modèles comme par exemple la mise en évidence d une colocalisation des récepteurs D1 et D2 dans les mêmes neurones striataux (Aizman, 2000), l existence d une innervation dopaminergique extra-striatale, en particulier vers le GPe, le GPi, le NST et le SNr. De plus, certains neurones striataux projetant vers le GPi semble émettre des collatérales vers le GPe (Levesque et Parent, 2005). Enfin, la mise en évidence d une voie hyperdirecte entre le cortex et le NST établit la présence d une autre voie d entrée dans le système des GDB (Nambu et al., 2002). De par la réduction progressive de la taille des structures depuis le cortex jusqu au thalamus ventrolatéral, on attribua dans un premier temps une fonction d intégration de l information au GDB compilant les influences convergentes venant de diverses régions («funneling»). Il semblerait plutôt que l architecture fonctionnelle des GDB soit essentiellement organisée de façon parallèle décrivant des boucles distinctes 107

109 fonctionnellement et anatomiquement reliant les GDB, le thalamus et le cortex cérébral (Alexander et Crutcher, 1990 ; Parent et Hazrati,1995a et b ; Deniau et Thierry ; 1997). Le circuit sensori-moteur, impliquant les aires précentrales, traite des informations issues des aires corticales correspondantes et, est impliqué dans l organisation des mouvements et de l apprentissage procédural. Le circuit associatif traite des informations issues du cortex préfrontal et des aires associées. Il est impliqué dans l organisation du comportement. Chez un rongeur qui ne possède pas d aire corticale équivalente aux aires préfrontales dorso-latérales des primates, le cortex préfrontal se limite aux aires médianes et orbitaires en relation avec le système limbique. Le circuit oculomoteur en relation avec les aires frontales et oculaires supplémentaires. Le circuit limbique, comprenant le cortex cingulaire antérieur et orbitofrontal médian, traite des informations issues de structures corticales et sous-corticales appartenant au système limbique et participe aux aspects émotionnels et motivationnels du comportement. IV.5.d) Les désordres électrophysiologiques dans la MP La déplétion en dopamine dans les GDB entraîne une désorganisation du fonctionnement des réseaux des GDB (fig. 22). Cela se traduit par des défauts d excitabilité, des inhibitions anormales et des anomalies d activation mais aussi des modifications des fréquences de décharge, l apparition de patrons d activation anormaux, d une activité oscillatoire et d une synchronisation entre les neurones (Galvan et Wichmann, 2008). 108

110 Figure 22: Modelisation neurofonctionnelle des GDB et les perturbations induites par la déplétion en dopamine striatale (Alexander, 1990) L hyperactivité de la «voie indirecte» entraîne une désinhibition du noyau subthalamique qui conduit à une activation excessive des noyaux de sortie (GPi et SNr) avec une forte inhibition du thalamus. Cela est renforcé par une hypoactivité de la voie directe. Tout cela conduit finalement à une inhibition excessive des voies de sortie des GDB, déterminant des anomalies fonctionnelles des aires corticales soumises à leurs influences. Les ganglions de la base jouent un rôle important dans la préparation de l action. Ainsi, des anomalies du pattern EMG ont été retrouvées chez les patients parkinsoniens présentant une hypométrie, anomalies pouvant refléter la difficulté à produire l activité musculaire initiale nécessaire à atteindre un but (Hallet et Khosbin, 1980). Ceci peut d ailleurs être rapproché d enregistrements de l activité électrophysiologique précédant le mouvement, notamment dans le striatum (Marsden, 1982). Les études de potentiels 109

111 prémoteurs chez des patients parkinsoniens apportent d autres arguments en faveur d une perturbation non seulement de l action mais aussi de la préparation de l action dans la MP (Dick et al., 1989). Ces anomalies sont nettement plus marquées lorsque le mouvement est réalisé en l absence de guidage externe (Cunnington et al., 1995 ; 1997). Lors de l exécution de tâches séquentielles complexes, les patients parkinsoniens ont, de plus, des difficultés à passer d un programme moteur à un autre ce qui peut signifier notamment que la tâche est effectuée moins automatiquement (Brown et Marsden, 1991). On peut classifier également les troubles moteurs en fonction de l activité des structures de sortie (complexe GPi/SNr) distinguant ainsi les troubles hypokinétiques (parkinsonisme) et hyperkinétiques (chorée, ballisme, dystonie). Cette activité inhibe le thalamus moteur et les aires extrapyramidales du tronc cérébral. On pense qu elle agit tel un frein de sorte que son augmentation inhibe alors que sa diminution facilite les générateurs de patrons moteurs du cortex cérébral et du tronc cérébral (Mink, 1996). Le système dopaminergique mésocorticolimbique exerce une forte influence sur les boucles cortico-sous-cortico-corticales mais peut être affecté par le processus dégénératif de la MP déterminant une hyperactivité glutamatergique corticofuge. En conséquence, cela pourrait rendre le NST plus sensible aux oscillations corticales dans la bande béta (15 30 Hz) (Brown, 2003; Levy et al., 2002; Marsden et al., 2001), réduisant le rythme mu de désynchronisation dans la bande alpha (7 12 Hz) sur M1 lors de la préparation et l éxécution du mouvement (Wang et al., 1999). Un important degré de synchronisation des oscillations entre le cortex et les GDB pourrait jouer un rôle clé dans la physiopathologie de la MP tel que cela a été démontré chez le rat lésé avec du 6-hydroxydopamine (Magill et al., 2001), le singe lésé au MPTP (Goldberg et al., 2002) et chez le patient parkinsonien (Williams et al., 2002). 110

112 Enfin, des études ont démontré un rôle majeur des ganglions de la base dans la synchronisation de l activité EEG. Ainsi, les ganglions de la base reçoivent des influx corticaux à basse fréquence et activent en retour le cortex moteur en produisant une activité à haute fréquence ce qui facilite le mouvement (Williams et al., 2002). Ceci n est possible dans la MP que sous l effet de la L-dopa (Williams et al., 2002). IV.5.e) Les conséquences de la MP sur les aires corticales La déplétion en dopamine putaminale engendre des désordres électrophysiologiques locaux, au cœur des boucles internes des ganglions de la base, mais aussi à distance, dans de nombreuses aires corticales soumises à l influence des projections thalamo-corticales et méso-corticales. En effet, l excitabilité du cortex, notamment moteur, est sous la dépendance de nombreuses afférences dont celles provenant des GDB (Nakano, 2000 ; Haber and Calzavara, 2009). La MP est aujourd hui considérée comme une atteinte de réseaux distribués plutôt qu une lésion focale (Galvan et Wichmann, 2008). Il convient de distinguer les modifications qui sont imputables au processus physiopathologique de celles qui relèvent d avantage de mécanismes adaptatifs et/ou compensatoires. Des méthodes d investigations complémentaires permettent aujourd hui d avoir un bon aperçu de ces bouleversements fonctionnels. IV.5.e) Les données électrophysiologiques Le cortex moteur primaire s intercale entre un système des GDB dont le fonctionnement est altéré dans la MP (Hamani et Lozano, 2003; Braak et Del Tredeci, 2008) et les voies finales de projections corticospinales dont les études démontrent leur intégrité 111

113 (Dick et al., 1984; Thompson et al., 1986; Caramia et al., 1988). Des modifications d activité corticale ont été recherchées chez des singes traités au MPTP révélant une réduction de l activation du cortex moteur et de l aire motrice supplémentaire (Watts et Mandir, 1992) ainsi qu une augmentation de la synchronisation entre les neurones (Goldberg et al., 2002). Les études EEG chez des patients parkinsoniens ont trouvé une synchronisation béta anormale des réseaux corticaux (Silberstein et al., 2005) et à une incapacité à moduler l activité béta frontale et centrale en relation avec le mouvement (Brown et Marsden, 1998; Brown, 2003). L électroencéphalographie a également révélé certaines anomalies : la composante précoce du Bereitschaftspotential (BP) (Cunnington et al., 1997; Dick et al., 1989), la variation contingente négative (CNV) (Ikeda et al., 1997 ; Cunnington et al., 2001; Pulvermüller et al., 1996) et la composante N30 des potentiels évoqués sensoriels (Rossini et al., 1989 ; Bostantjopoulou et al., 2000), indices considérés comme émanant principalement de la SMA, sont réduit en amplitude ou, tout au moins, modifiés dans leur activité chez les patients parkinsoniens. Par contre, la composante tardive du BP, dependant plutôt du cortex moteur controlatéral et de la SMA (Colebatch, 2007), est normale (Cunnington et al., 1997) voir même augmentée en amplitude (Dick et al., 1989). Dans une étude s intéressant à la locomotion, les auteurs ont comparé le BP généré avant un mouvement de dorsiflexion de la cheville alors que le sujet était assis, et le BP généré avant un mouvement d initiation de la marche alors que le sujet était debout. Chez le sujet sain, le BP augmente lors du mouvement d initiation du pas, une augmentation que les auteurs n ont pas retrouvée chez les patients parkinsoniens démontrant l altération de l activation de l AMS dans ce mouvement (Vidailhet et al., 1993). 112

114 IV.5.e) Les données issues de l imagerie Les études en PET et IRMf ont confirmé une activation corticale déficitaire lors de la réalisation d une tâche motrice en particulier dans l AMS (partie rostrale), le cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL) et le cortex cingulaire antérieur (Brooks, 1997; Haslinger et al., 2001; Jahanshahi et al., 1995; Jenkins et al., 1992; Playford et al., 1992; Thobois et al., 2000). Ces modifications de l activité corticale semblent être liées aux anomalies souscorticales comme l atteste des analyses comparatives de voxel sur des images de PET (Eidelberg, 1998). Le concept d hyopactivation corticale dans la MP doit cependant être nuancé à la lumière de travaux révélant une hyperactivation de certaines zones. Il s agit essentiellement de circuits «latéraux», cérebello-pariéto-prémoteur à opposer au circuit «mésial» passant notamment par l AMS et le gyrus cingulaire antérieur. Ceci a été souligné en PET par Samuel et al. (1997) et en IRMf par Sabatini et al. (2000) ou encore Turner et al. (2003) qui relatent une hyperactivité dans le cortex latéral prémoteur, le cervelet, les aires pariétales et occipitales. Cela a également été démontré lors d une tâche locomotrice sur tapis roulant sur lequel étaient placées des lignes soit transversalement soit parallèlement au sens de marche. Les auteurs enregistrèrent, en condition de lignes transversales, une activation plus importante dans le cortex prémoteur latéral chez les sujets parkinsoniens par rapport aux témoins. Ces données reflètent très probablement le développement de circuits accessoires ou compensatoires qui sont plus impliqués dans les mouvements générés par des stimuli externes (Jahanshahi et al., 1995 ; Hanakawa et al., 1999b). Ces adaptations corticales semblent exister dès les stades initiaux de la MP et intéressent également le cortex moteur primaire ispilatérale à l action (Thobois et al., 2000). L étude de Sabatini et al. (2000) montre 113

115 que, si l AMS rostrale est bien hypoactivée chez le patient parkinsonien pendant la réalisation d une tâche complexe, il existe une hyperactivation de l AMS caudale. L hypoactivation de l AMS y compris rostrale n est pas constamment retrouvée (Samuel et al., 2001). Les patients restent en effet capables de recruter l AMS lors de la réalisation de tâches motrices séquentielles complexes (Catalan et al., 1999). La substitution dopaminergique permet de normaliser au moins en partie ce patron d activation aberrent corrigeant à la fois l hypoactivation de l AMS rostrale mais également l hyperactivation compensatrice des aires motrices primaires, prémotrices latérales et pariétales (Haslinger et al., 2001). La normalisation de l activation de l AMS concomitante avec une amélioration de l akinésie du patient suite à l administration d un traitement dopaminergique tel que l apomorphine démontre l importance de la fonctionalité des projections dopaminergiques dans le recrutement de ces aires corticales (Jenkins et al., 1992 ; Luft et Schwarz, 2009). Les expérimentations conduites chez le sujet sain suggèrent que l activité de la partie antérieure de l AMS et le CPFDL est en rapport avec la sélection ou la programmation d un nouveau mouvement pour chaque essai (Deiber et al., 1991, 1996). Le déficit d activation de ces aires dans la MP est cohérent avec l idée que la production et la sélection d une commande appropriée pour un nouveau mouvement est une composante fondamentale de la bradykinésie. De plus, l injection d apomorphine réduit cette hypoactivation en même temps qu elle améliore les indicateurs de bradykinésie (Jenkins et al., 1992 ; Rascol et al., 1992). L hyperactivité de l AMS (et des aires motrices primaire ipsi- et controlatérales) semble plutôt concerner les patients dyskinétiques (Rascol et al., 1998). 114

116 IV.5.e) Les données issues de la stimulation magnétique transcranienne Malgré quelques divergences concernant principalement le seuil d excitabilité et les PEM, la plupart des travaux sur la MP constatent un défaut de mécanismes inhibiteurs au repos et un défaut d activation lors de la contraction volontaire chez les patients parkinsoniens (pour revue : Cantello, 2002, Lefaucheur, 2005). Ce seuil d excitabilité est anormalement bas au repos (Cantello et al., 1991; Eisen et al., 1991; Lou et al., 2003). La période de silence central est raccourcie (Cantello et al., 1991; Haug et al., 1992; Nakashima et al., 1995; Priori et al., 1994) et l amplitude des PEM recueillis sur un muscle au repos est anormalement grande (Kandler et al., 1990). L inhibition intracorticale à courte latence est défectueuse (Ridding et al., 1995; Strafella et al., 2000 ; Pierantozzi et al., 2001) alors que l inhibition tardive est augmentée (Berardelli et al., 1996). Concernant les réseaux facilitateurs, les études révèlent une réduction de la taille des PEM recueillis lors de la contraction volontaire du muscle (Valls-Solè et al., 1994) et un indice de facilitation intracorticale anormal (Daüper et al., 2002; Bares et al., 2003). De plus, l augmentation progressive de la contraction volontaire du muscle cible provoque, à intensité de stimulation fixe, une augmentation moins grande de la taille des PEM chez le patient parkinsonien que chez le sujet contrôle (Valls-Solé et al., 1994) illustrant le défaut d activation des réseaux moteur lors du recrutement volontaire. Le traitement dopaminergique n a aucun effet sur le seuil d excitabilité (Lou et al., 2003), la taille des PEM et l ICF (pour revue : Lefaucheur, 2005) mais rallonge la CSP (Priori et al., 1994; Ridding et al., 1995) et restore l ICI (Ziemann et al., 1997, Pierrantozzi et al., 2001). Très peu d études se sont intéressées aux aires corticales des membres inférieurs. Chez le sujet sain, il semblerait que les mécanismes intracorticaux soient les mêmes que 115

117 pour le membre supérieur (Priori et al., 1993; Brouwer et Qiao, 1995; Stokić et al., 1997; Chen et al., 1998). Une seule étude explore un muscle du membre inférieur (Tremblay and Tremblay, 2002), le quadriceps femoris, chez des patients parkinsoniens. Les auteurs rapportèrent des anomalies comparables à celles constatées aux membres supérieurs mais sans utiliser la méthode du double choc qui semble fournir les informations les plus intéressantes dans cette maladie (Kuhn et al., 2004; Eusebio et al., 2007). V. QUESTIONS POSEES Même si la MP ne doit pas être considérée comme une maladie uniquement motrice, les troubles moteurs et en particulier locomoteurs restent une des préoccupations principales dans la prise en charge de ces patients (Boonstra et al., 2008). Paradoxalement, le nombre d études s intéressant à la physiopathologie des troubles de la marche reste relativement faible. Par exemple, les études de SMT explorent les aires corticales en explorant le plus souvent un muscle des membres supérieurs (Cantello et al., 2002). Pourtant de nombreux arguments laissent supposer que la neurophysiologie et la neurophysiopathologie pourraient être différentes dans les aires corticales dévolues aux membres inférieurs. Tout d abord, des donnés d imageries montrent qu un mouvement du membre supérieur recrute plutôt les aires préfrontales et prémotrices (Passingham, 1997 ; Grafton et al., 2000) alors que lors de la marche se sont plutôt les aires primaires sensori-motrices et l aire motrice supplémentaire qui sont impliquées (Miyai et al., 2001 ; Fukuyama et al., 1997). De plus, le patron d activation corticale lors d un mouvement du membre supérieur semble différent de celui généré lors d un mouvement du membre inférieur (Luft et al., 116

118 2002 ; Sayhoun et al., 2004). Il faut signaler également que l activation d un muscle intrinsèque de la main dépend principalement de projections corticospinales directes (Brouwer and Ashby, 1990; 1992 ; Palmer and Ashby, 1992; Maier et al., 1998; De Noordhout et al., 1999; Lemon et al., 2004) alors que l activation des membres inférieurs semblent être indirecte, relayée au niveau médullaire lombaire par des neurones prémoteurs (Marchand-Pauvert et al., 1999 ; MacKay-Lyons, 2002 ; Petersen et al., 2003). La main et la jambe ne sont pas utilisés de la même façon : la main est utilisée la plupart du temps dans des mouvements volontaires, de saisie visuo-guidée alors que les membres inférieurs sont essentiellement impliqués dans des mouvements automatiques, cycliques, et auto-initiés. Il semblerait là encore que le recrutement du système nerveux ne soit pas le même pour ces deux types de mouvements (Martin et al., 2002 ; Haouzi et al., 2006). Un autre fait expérimental illustre bien les différences de recrutement du cortex en fonction du type de mouvement, volontaire ou automatique : l enregistrement de l activité corticale par spectroscopie à infrarouges lors de la marche révèle une absence d activité dans les aires des membres supérieurs malgré la présence du balancement des bras (Miyai et al., 2001). Pour ces raisons, nous avons entrepris dans un premier temps d analyser l état d excitabilité des aires corticales des membres inférieurs de patients atteints de la MP. Il était également nécessaire avant tout de valider la méthodologie de recueil des PEM aux membres inférieurs puisque cela n a été que très peu fait dans la MP. Nous avons choisis de recueillir les PEM sur un muscle distal du membre inférieur, le tibialis antérieur (TA), dont l implication dans la marche est bien démontrée en particulier avant et à la fin de la phase d oscillation (Schubert et al., 1997 ; Capaday et al., 1999) et dont l activation dépend principalement du tractus corticospinal (Brouwer et Ashby 1992 ; Bakker et al., 2008). L intervention de ce muscle lors de la phase d oscillation renforce son intérêt dans les études 117

119 de locomotion car cette phase d oscillation serait déterminée centralement (Massion, 1998) et apporterait une contribution plus importante à l avancée du corps que la propulsion par la jambe d appui (Dillingham et al., 1992). L étude des aires motrices corticales contrôlant le TA dans une maladie dont le raccourcissement de la longueur d enjambée est la caractéristique essentielle parait justifiée. VI. L EXCITABILITE DES AIRES CORTICALES DES MEMBRES INFERIEURS DANS LA MP VI.1. Objectifs de l étude Il s agissait donc dans ce premier travail d acquérir et de valider la méthodologie d acquisition des PEM par SMT dans les aires motrices corticales des membres inférieurs. De plus, nous voulions obtenir des valeurs contrôles afin de pouvoir mettre en évidence d éventuelles anomalies chez les patients parkinsoniens. Les PEM furent recueillis chez 24 patients parkinsoniens, sous traitement (ON) et sans traitement (OFF), ainsi que chez 9 sujets contrôle appariés en âge. Les résultats ont été comparés aux données de la littérature acquises dans les aires corticales des membres supérieurs. Nous avons également analysé l effet du traitement dopaminergique. VI.2. Méthodologie : la stimulation magnétique transcranienne VI.2.a) La stimulation magnétique transcranienne La stimulation magnétique transcranienne (TMS) est une méthode d investigation du système nerveux central relativement récente permettant de mettre en évidence l état 118

120 d excitabilité du cortex, le fonctionnement des réseaux inhibiteurs et facilitateurs intracorticaux, mais également l état, la «qualité» et l intervention de la voie de projection cortico-spinale (Rothwell, 1998 ; Cantello et al., 2002). Le seuil d excitabilité reflète les propriétés du potentiel de repos membranaire des neurones corticaux (Ziemann et al., 1996). La taille du potentiel évoqué moteur (MEP) est un indicateur global de l équilibre entrée/sortie du tractus corticospinal (Devanne et al., 1997). L indice de facilitation intracorticale (ICF) représente le fonctionnement des réseaux intracorticaux glutamatergiques à haut seuil (Ilic et al., 2002; Liepert et al., 1997), alors que l indice d inhibition intracorticale de courte latence est produite par des neurones intracorticaux gabaergiques (GABA-a) à seuil bas (Ilic et al., 2002; Kujirai et al., 1993). La période de silence est un évènement électromyographique spécifique à la TMS qui synchronise la réponse de l ensemble des neurones stimulés corticaux et spinaux (Cantello et al., 1992) sollicitant probablement des récepteurs GABA-B (Werhahn et al., 1999). La partie terminale de la CSP reflèterait la contribution corticale (Fuhr et al., 1991; Inghilleri et al., 1993). C est un indice de fonctionnement des réseaux inhibiteurs. L inhibition intracorticale de longue latence apparait dans une fenêtre temporelle similaire à la CSP (Valls-Sole et al., 1992) mais ne représente pas les mêmes mécanismes inhibiteurs puisque elle est affectée différemment selon les pathologies (Berardelli et al., 1996). VI.2.b) Acquisition des PEM Pour le recueil des PEM, les sujets étaient assis dans un fauteuil, le plus confortablement possible. Nous avons utilisé un enregistrement EMG de surface au niveau du muscle tibialis anterior avec une bande passante de 10 10,000 Hz (Viking 81 IV, Nicolet Biomedicals, Madison, USA). Une électrode d enregistrement était placée sur le point 119

121 moteur du muscle et une électrode de référence collée sur la rotule («belly-tendon derivation»). Les PEM était générés par un appareil de stimulation bistim (Magstim, Dyfed, UK). La bobine de stimulation était en forme de cône, spécifique pour la stimulation des aires interhémisphériques, et était appliquée en regard de la zone corticale dévolue au membre inférieur, c est-à-dire à l aplomb du sillon inter-hémisphérique. Une recherche du meilleur site de stimulation («hotspot», Chen et al., 1998) était réalisée en tout début de test. Il s agissait simplement de trouver le site permettant l obtention d une réponse d amplitude maximum pour une intensité minimum de stimulation. Ce site était ensuite marqué sur le scalp par un feutre. VI.2.c) Variables mesurées des PEM Les variables mesurées étaient les caractéristiques du potentiel évoqué moteur représentant l état d excitabilité des structures corticales mais aussi la qualité et la vitesse de conduction du faisceau cortico-spinal. La stimulation se faisait à 0,1 Hz environ pour éviter de générer des modifications de l excitabilité des structures étudiées. En effet, la TMS répétitive peut engendrer à basse fréquence (1 Hz) une inhibition des structures corticales alors qu à haute fréquence (20 Hz), il s agit au contraire d une facilitation. Nous avons également respecter des pauses régulières lors de l acquisition car la qualité des PEM peut être altérée par la fatigue (Taylor et Gandevia, 2001). Les caractéristiques des PEM étaient les suivantes : Seuil au repos et actif (dorsiflexion de la cheville de 90 ) : pour le seuil au repos, nous cherchions l intensité de stimulation minimale capable de produire une réponse d environ 50 µv d amplitude pic-à-pic, 5 fois pour 10 essais. Pour le seuil actif, nous 120

122 cherchions l intensité de stimulation minimale capable de produire une réponse d environ µv d amplitude pic-à-pic, 5 fois pour 10 essais. Les potentiels évoqués moteurs (PEM) : 5 PEM étaient générés avec une intensité de stimulation de 1,5 fois le seuil de repos. Ces PEM étaient ensuite moyennés dans 2 conditions : repos complet ou légère activation du muscle (dorsiflexion de la cheville de 90 ). Les marqueurs étaient placés en début et fin de l onde négative et pic à pic afin de déterminer la latence, la durée, l aire sous la courbe et l amplitude de la réponse. Période de silence : 5 périodes étaient générées avec une intensité de stimulation de 1,5 fois le seuil de repos. Ces 5 essais étaient ensuite rectifiés puis moyennés. Le placement des marqueurs pour délimiter la durée d arrêt d activité EMG consécutive au choc magnétique cortical respectait la méthode de Garvey et al. (2001). Le début était placé avant la bouffée d activité induite par la stimulation. La fin correspondait à la réapparition de l activité de base de même niveau que celui présent avant le choc magnétique. Inhibition et facilitation intra-corticale (protocole du double choc) : l intensité de stimulation s élevait à 80% du seuil de repos pour le 1er choc et 130% (choc conditionnant) pour le 2 ème (choc de stimulation). Tel que décrit par Kujirai et al. (1993), nous avons étudié les intervalles de 1 et 3 ms pour l inhibition et 15 et 20 ms pour la facilitation. 5 PEM étaient moyennés pour chacun des intervalles étudiés. Nous recueillions également un PEM à 130% du seuil de repos avant les doubles chocs, permettant d obtenir une valeur de référence à comparer aux réponses obtenues par doubles chocs (Eusebio et al., 2007). De manière générale, pour les PEM, nous avons utilisé les paramètres d aire sous la courbe et d amplitude (pic-à-pic) puis le ratio de la réponse corticale sur la réponse musculaire périphérique (préalablement recueillies au niveau périphérique sur le nerf 121

123 sciatique poplité externe, face postérieur du col du péroné). Pour le double choc, nous avons également utilisé les paramètres d amplitude (pic-à-pic) et d aire sous la courbe puis les ratios d amplitude et d aire sous la courbe du PEM sur le PEM de référence. VI.3. Résultats Le seuil d excitabilité au repos et sous activation, la période de silence central, l aire et l amplitude des PEM n étaient pas modifiés par la maladie ou le traitement. Le double choc révéla une inhibition intracorticale (ICI) normale et une facilitation intracorticale (FIC) diminuée chez les parkinsoniens OFF mais partiellement normalisée en ON (fig. 23). L analyse post-hoc dégagea deux effets opposés du traitement sur l amplitude des PEM, séparant les patients en 2 groupes. Le double choc confirma cette dichotomie, révélant un fonctionnement des réseaux intracorticaux et des réponses au traitement totalement opposés (fig. 24). Figure 23: Amplitude et aire sous la courbe du double choc sur le TA à différents intervalles interstimulus sur les patients parkinsoniens OFF (gris foncé), ON (gris clair), et les sujets contrôles (blanc) 122

124 Figure 24: Division de la population en deux groupes en fonction de l effet du traitement sur l amplitude des PEM Figure 25: Résultats du double choc dans les deux groupes VI.4. Discussion-conclusion 123

125 Nous avons donc pu acquerir la méthodologie d enregistrement des PEM dans les aires corticales des membres inférieurs et déterminer des valeurs normales. Cette méthodologie d enregistrement des PEM aux membres inférieurs était un préalable indispensable au développement du protocole suivant de corrélation aux paramètres de marche, le degré d automaticité de la locomotion et les circuits de contrôle suprasegmentaires étant largement différents des circuits de contrôle de la motricité des membres supérieurs. La seule étude concernant un muscle du membre inférieur chez des patients parkinsoniens retrouve sensiblement les mêmes anomalies qu au membre supérieur mais n utilise pas la stimulation en double choc (Tremblay et Tremblay, 2002), méthode de choix pour étudier les anomalies des réseaux intracorticaux dans cette pathologie (Kuhn et al., 2004 ; Eusebio et al., 2007). En outre, l étude de Tremblay examine un muscle proximal de membre inférieur : le quadriceps femoris. Hors, des différences d excitabilité entre les muscles proximaux et distaux ont été établies avec des PEM plus grands et un seuil d excitabilité plus bas pour les muscles distaux (Rothwell et al., 1991). Cela rend l utilisation des données de Tremblay délicate dans la comparaison aux données issues majoritairement de muscles distaux du membre supérieur (muscles intrinsèques de la main). Les aires motrices corticales des membres inférieurs des patients parkinsoniens étudiés présentent donc effectivement des anomalies differentes de celles obsservées dans les aires corticales contrôlant les membres superieurs. Les PEM recueillis avec la méthode du double choc sur le TA révèlent principalement une FIC diminuée (fig. 23) alors que, selon la littérature, les aires motrices corticales des membres supérieurs présentent une altération à la fois de la FIC et de l ICI (Cantello et al., 2002). Le cortex moteur primaire des patients 124

126 parkinsoniens semble donc présenter une atteinte fonctionnelle électrophysiologique différente dans les aires du membre supérieur et inférieur. Le traitement dopaminergique exerce d ailleurs une influence différente sur ces différentes aires. En effet, dans notre étude, nous avons pu constater que le traitement n agissait que sur l indice de facilitation intracorticale alors que les études au membre supérieur semblent démontrer que la substitution dopaminergique n a pas d effet sur la facilitation intracorticale (Pierantozzi et al., 2001; Ridding et al., 1995) mais agit préférentiellement sur les processus inhibiteurs, rallongeant la période de silence et restaurant l inhibition intracorticale (Priori et al., 1994; Ziemann et al., 1997; Manfredi et al., 1998). Concernant l effet du traitement dopaminergique, notre analyse post-hoc a permis de distinguer deux populations de patients influencées de façon totalement opposée et présentant des états d excitabilité corticale totalement opposés. Ces deux groupes ont pu être defini en fonction de la réponse individuelle au traitement sur l amplitude du PEM. L effet du traitement été calculé selon la formule suivante : Effet du traitement = ((MEP ON MEP OFF )/ MEP OFF )*100) 46% des patients présentaient un effet positif, c est-à-dire que le traitement augmentait l amplitude du PEM. 54% des patients présentaient un effet négatif, c est-à-dire que le traitement diminuait l amplitude du PEM. En complétant avec les données acquises avec la méthode de double chocs (fig. 25), nous avons pu constater que, pour un groupe de patients, le traitement dopaminergique augmentaient l excitabilité du tractus cortico-spinal, restorait les mécanismes inhibiteurs intracorticaux mais ne normalisait pas la facilitation intracorticale. Dans le second groupe, le traitement dopaminergique diminuait l excitabilité du tractus cortico-spinal, augmentait l inhibition intracorticale et normalisait la facilitation intracorticale. Des divergences concernant l effet du traitement dopaminergique avaient 125

127 déjà pu être notées concernant l onde N30 frontale suite aux potentiels évoqués somatosenoriels (Rossini et al., 1993 ; Mauguière et al., 1993). De plus, notre division en groupes peut être rapprochée des données de Wu et al. (2007) qui révèlent des états d excitabilité différents en fonction du côté analysé avec une élévation de l excitabilité du côté le plus atteint avec un racourcissement de la période de silence. Certaines données issues de l imagerie semblent également convergentes puisque l IRMf montra une hypoactivation dans M1 et le CPFDL chez des patients en phase débutante et non traités, et une hyperactivation de ces mêmes zones chez des patients souffrant d atteinte plus avancée (Hanakawa et al.,1999 ; Sabatini et al., 2000 ; Haslinger et al., 2001). Une hypothèse partagée concernant l interprétation de ces données est qu elles représentent des mécanismes de compensation induits par le traitement ou des straégies motrices adaptatives. L hyperactivité de M1 est par exemple atrribuée à la réorgainsation corticale provoquée par la réafférentation des GDB par le traitement dopaminergique (Rascol et al., 1998). L hyperactivité du CPFDL observée lors de la realisation de tâches motrices complexes (Samuel et al., 1997) est plutôt associée avec la facilitation de l initiation du mouvement induite par l indiçage visuel (Hanakawa et al.,1999). Nos deux groupes réflètent également probablement des stades de dénervation et de développement de processus de compensation. Quoi qu il en soit, l altération des mécanismes de facilitation intracorticale est une constante dans ces deux groupes démontrant l importance de cette donnée dans la physiopathologie des aires corticales des membres inférieurs dans la MP. L établissement de relations entre ces anomalies électrophysiologiques et les troubles de la marche dans cette maladie nécessitait l acquisition de données cliniques précises, notament l ensemble des paramètres locomoteurs. 126

128 ARTICLE 1 Vacherot F, Attarian S, Eusebio A, Azulay JP. Excitability of the lower-limb area of the motor cortex in Parkinson's disease. Neurophysiol Clin Aug;40(4): VII. CORRELATIONS ENTRES LES TROUBLES ELECTROPHYSIOLOGIQUES ET LOCOMOTEURS DANS LA MP 127

129 VII.1. Objectifs de l étude Après avoir mis en évidence des anomalies d excitabilité du cortex moteur bien particulière dans les aires dévolues aux membres inférieurs, nous avons tenté dans un second temps de mieux cerner la responsabilité de ces anomalies dans les troubles de la marche des patients parkinsoniens en cherchant des relations entre les indices d excitabilité corticale avec les paramètres locomoteurs. Les différentes corrélations qui ont pu être établies laissent globalement supposer l existence d un lien entre la rigidité et les défauts des mécanismes inhibiteurs alors que la bradykinésie semble être plutôt en relation avec les anomalies de facilitation intracorticale. Cependant, la plupart de ces études utilisent des scores cliniques globaux (UPDRS par exemple) et, encore une fois, uniquement des données SMT issues des aires corticales des membres supérieurs. Dans notre approche d analyse de la marche, nous avons donc opté pour une recherche de corrélation entre des données électrophysiologiques issues des aires corticales des membres inférieurs et des paramètres locomoteurs obtenus précisement par analyse cinématique. VII.2. Corrélations entre des données cliniques et électrophysiologiques Pour de nombreux auteurs les défauts d excitabilité des réseaux cortico-sous-corticaux sont responsables de l hypokinésie et de la rigidité dans la MP (Hallett et Khoshbin, 1980; Berardelli et al., 1983; Delwaide et al., 2000; Berardelli et al., 2001; Takakusaki et al., 2008). Certaines corrélations ont pu être établies entre des indicateurs neurophysiologiques et moteurs permettant d étayer ces hypothèses. Une étude de SPECT a en effet révélé que le 128

130 flux sanguin cérébral régional (rcbf) dans l insula et le gyrus cingulaire corrélait négativement avec le score UPDRS (Hsu et al., 2007). VII.2.a) La bradykinésie L inhibition excessive du faisceau de projection thalamo-corticale produisant une stimulation inappropriée des structures effectrices du système moteur (Pascual-Leone et al., 1994; Chen et al., 2001) serait à l origine du ralentissement moteur (Blandini et al., 2000; Lewis et al., 2000 ; Wichmann et DeLong, 2003, DeLong and Wichmann, 2007; Tepper et al., 2007; Braak et Del Tredici, 2008). L hypokinésie résulterait d un défaut d activation des réseaux moteurs (Valls-Solé et al., 1994; Ellaway et al., 1995) et semble être en relation avec l activité oscillatoire alpha et béta anormale dans les réseaux des ganglions de la base et des aires associées (Chen et al., 2007). En effet, la stimulation du STN à 10 Hz détériore significativement les symptômes moteurs en particulier l akinésie (Timmermann et al., 2004). De plus, les traitements contre l akinésie comme la levodopa ou la stimulation du STN à haute fréqeunce (supérieure à 130 Hz) réduisent les oscillations béta dans les ganglions de la base et le cortex de patients parkinsonien (Brown et al., 2004; Hammond et al., 2007; Kuhn et al., 2006; Wingeier et al., 2006). Le traitement de substitution dopaminergique et la SMT répétitive diminuent de façon concomitante le score UPDRS III et les scores de rigidité et de bradykinésie alors qu ils restaurent la durée de la CSP et l inhibition intracorticale (Lefaucheur et al., 2004). Le seuil d excitabilité recueilli sur le muscle activé volontairement corrèle positivement avec le degré de bradykinésie (Ellaway et al., 1995), laissant penser que le défaut d excitabilité du cortex moteur des patients parkinsoniens pourrait être en relation avec la lenteur du mouvement. 129

131 VII.2.b) La rigidité La rigidité serait plutôt en relation avec l hyperactivité du cortex moteur au repos (Cantello et al., 1991; 1995). Une étude d IRMf démontre une corrélation positive entre le niveau d activation du cortex moteur mesuré par BOLD et le degré de rigidité du membre supérieur (Yu et al., 2007). Des études de TMS ont également pu établir des liens entre la rigidité et le niveau d inhibition intracorticale. En effet, le score UPDRS du côté le plus atteint corrèle négativement avec l importance du raccourcissement de la période de silence centrale (Wu et al., 2007). L administration d apomorphine provoque une diminution de la rigidité corrélée avec la restauration de l inhibition des PEM (Pierantozzi et al., 2001) et une augmentation de la N30 précentrale de potentiels évoqués sensitifs de courte latence (Stanzione et al., 1997). En comparant les deux côtés des patients, Cantello et al. (1991) remarquèrent un seuil d excitabilité plus élevé, des PEM plus grands et une CSP plus courte du côté le plus rigide. VII.3. Méthodologie : la SMT et l analyse de la marche Concernant la SMT, nous avons repris exactement la même méthode éprouvée dans le travail précédent. Pour le recueil des paramètres locomoteurs, nous avons utilisé dans cette étude un système d analyse tridimentionelle du mouvement. VII.3.a) Le système d analyse de la marche Plusieurs méthodes d investigation analysant les aspects mécanique, physiologique ou énergétique de l activité locomotrice peuvent être utilisées. 130

132 L analyse cinétique s intéresse aux interactions du corps avec le sol : les forces de réaction générées par les appuis, les moments, les accélérations, les transferts d'énergie ou de masses qui génèrent ou modifient le mouvement, mais sans connaissance de la position ou de l'orientation des objets concernés. L analyse cinématique décrit le décours temporel des coordonnées x, y et z des différents repères anatomiques étudiés. Cela permet de calculer les valeurs angulaires des articulations et leur évolution au cours du mouvement et de mesurer les paramètres spatio-temporels (vitesse de marche, longueur et largeur du pas, cadence), Le coût énergétique (calculé avec la consommation d oxygène, Cavagna et al., 1976 ; Rozendal, 1986). L électromyographie (EMG) enregistre l activité électrique de différents groupes musculaires et détermine de ce fait leur contribution au mouvement. L EMG est utile pour déterminer la séquence d'activation des différents muscles impliqués dans la locomotion. Les méthodes de stimulation (électrique ou pharmacologique), associées aux techniques d analyse du mouvement, permettent de déterminer le rôle de la structure ou du réseau stimulé. Dans notre étude, nous avons utilisé un système d analyse tridimentionelle du mouvement permettant une analyse cinématique de la marche avec la description des principaux paramètres locomoteurs. Les débuts de l analyse cinématique de la locomotion basée sur des mesures précises de la marche humaine, remontent aux méthodes de chronophotographie inventées par Marey dans la seconde moitié du XIXème siècle (Marey E.J., 1894). Cette analyse a par la suite bénéficié de l avancée technologique et actuellement 131

133 diverses techniques sont disponibles sur le marché : systèmes de caméra avec vidéocassettes, systèmes optiques et optoélectroniques (reconstruction tridimentionnelle du mouvement). Durant les années 1970 se développèrent des techniques optoélectroniques d'analyse de la marche et du mouvement, informatisées (Davis et al., 1988) permettant d enregistrer avec précision, fiabilité et reproductibilité les positions successives dans l espace d un certain nombre de marqueurs réfléchissants placés sur des points précis de l anatomie du sujet. Ces marqueurs sont dits actifs ou passifs suivant qu ils sont ou non identifiés à l aide d un fil électrique portant cette information. Ces systèmes permettent un traitement des images dans les trois dimensions de l espace et le calcul de l ensemble des paramètres spatiotemporels et cinématiques de la locomotion (longueur et durée du pas, de l enjambée, vitesse et cadence, largeur du pas, durée de la phase oscillante et de la phase de double appui, analyse des flexions et extensions, etc.). Ils sont également capables d analyser les mouvements de tous les segments qui auront été préalablement définis dans le modèle et par exemple des stratégies de stabilisation segmentaire au cours de la locomotion (Mesure et al., 1999). VII.3.b) Les différentes paramètres locomoteurs La marche peut être caractérisée par de nombreux paramètres spatio-temporels : L enjambée: intervalle séparant deux appuis au sol du même pied. En pratique, on le définit plutôt par deux contacts talonniers successifs du même pied. (1,40 m en moyenne) Le pas: intervalle séparant le contact talonnier d'un pied et celui de l'autre pied. (0,70 m en moyenne) La largeur du pas : distance séparant le talon de la ligne de marche : sa valeur moyenne est de cinq à six centimètres. 132

134 L'angle du pas : angle formé par la ligne de marche et l'axe longitudinal du pied, est de l'ordre de 15 degrés en rotation externe. Le rapport d enjambée : correspond au produit de l amplitude du pas et de la période du cycle de marche. L intérêt d introduire la notion de rapport d enjambée réside dans le fait que ce paramètre reste constant pour un large échantillon de vitesses de marche et chez un grand nombre de sujets. Pour la marche normale, les valeurs de r s échelonnent de 0,39 à 0,44 ms pour les hommes et 0,40 ms pour les femmes. La phase d appui : représentant 60% du cycle complet. Cette phase débute et termine par un temps de double appui représentant chacun 10 à 15% du cycle complet. La phase d oscillation : période où un seul des deux pieds est en contact avec le sol. Cette phase représente 40% d cycle complet. La cadence : nombre de pas effectués par minute. (75 pas/m en moyenne) La vitesse de marche : distance parcourue par unité de temps. C'est aussi le produit de la longueur moyenne du pas par la cadence. (vitesse normale 1,2m/s en moyenne) Le coefficient de variation : la variabilité des paramètres est une mesure altérée en pathologie (Parkinson, Alzeimer) et associé à un risque de chute élevé chez la personne âgée. La variabilité du pas est mesurée par la valeur moyenne et le coefficient de variation (CV) du temps du cycle de marche. Le CV du temps du cycle se calcule par la formule suivante : CV = déviation standard/moyenne x 100. Dans notre étude, nous nous somme focalisé sur les paramètres incontournables et ceux pouvant représenter au mieux les troubles locomoteurs de la MP, notament la composante bradykinétique : vitesse de marche, longueur d enjambée, durée d enjambée et cadence. 133

135 VII.3.c) Données de la littérature Diverses méthodes ont été utilisées pour caractériser la marche du patient parkinsonien : la chrono-photographie (Knutsson, 1972 ; Murray et al., 1978), le locomètre (Blin et al.1990; Ferrandez et Blin, 1991), les foot-switches (Morris et al., 1994a et b, 1996), l analyse cinématique (Forssberg et al., 1984, Defevre et al., 1996), l analyse cinétique et EMG (Dietz et al., 1981), l utilisation de tapis roulant pour contrôler la vitesse (Dietz et al., 1995). La marche parkinsonienne se caractérise par des petits pas (hypokinésie) avec augmentation du temps de double appui, une lenteur du mouvement (bradykinésie), une diminution du ballant des bras. Il y a une asymétrie constante des troubles et une bonne dopasensibilité. En début d évolution, le patient arrive à normaliser sa marche avec un effort d attention ou indiçage sensoriel. Avec l évolution, apparaissent des troubles de la marche comme le freezing et une perte progressive des réflexes posturaux entraînant des chutes. La marche est ralentie par réduction de la longueur d enjambée, déficit locomoteur central (Blin et al., 1990). La cadence du pas est parfois augmentée pour compenser la perte de longueur d enjambée et de vitesse (Morris et al., 1994a et b;1996).concernant l évaluation de la durée de la phase d oscillation exprimée en pourcentage du cycle total, Winter (1991) trouvait chez le sujet sain des valeurs comprises entre 39 et 42% pour des sujets jeunes. Knutsson et Martensonn (1971) trouvaient une valeur moyenn de 38% chez les parkinsoniens. Azulay et al. (1996) trouvaient une diminution de la durée de la phase d oscillation chez le parkinsonien par rapport au sujet âgé sain (40.2% contre 46.1%). L analyse des amplitudes articulaires lors de la marche fait état d une réduction importante des rotations articulaires des membres inférieurs dans le plan sagittal chez les 134

136 sujets parkinsoniens. Knutsson (1972) attribuait cette perte d amplitude aux contraintes mécaniques imposées par l hypokinésie et l hypertonie. Pour Forssberg (1984), il s agissait plutôt d une régression à un stade précoce de l acquisition de la marche, observé chez l enfant de 18 à 24 mois avant que la marche ne se fasse en appui plantigrade. Cette perte de l appui initial du talon au sol associée à une réduction des amplitudes articulaires de la hanche et du genou comprise entre 25 et 50% des valeurs normales, était constatée chez les six patients de Forssberg (1984) analysés en condition de sevrage du traitement. Les auteurs privilégiaient non plus un phénomène purement mécanique mais un déficit dopaminergique dans les circuits neuronaux contrôlant l appui plantigrade. Ces résultats ont été ensuite confirmés par Azulay et al. (1996) qui trouvèrent une réduction de plus de 50% de la flexion plantaire de la cheville immédiatement après le contact du pied au sol. Zijlmans et al. (1996) ont complété ces données mesurant la réduction des mouvements de balancement des bras avec attitude en flexion des coudes. VII.3.d) Acquisition des paramètres Les potentiels évoqués moteurs (PEM) induits par stimulation magnétique transcranienne (SMT) furent recueillis au muscle tibialis anterior selon la même méthodologie que pour l exprience précédente chez 25 patients atteints de la MP, avec et sans leur traitement, et 10 sujets contrôles (fig. 26). Concernant l analyse de la marche, nous avons utilisé un système d analyse tridimentionnel du mouvement mesurant les principaux paramètres du cycle locomoteur à partir du calcul du déplacement des marqueurs: la fréquence et la longueur d enjambée mais aussi la vitesse de marche (mesure du déplacement du marqueur placé au niveau du 135

137 sacrum), le temps de double appui, la durée de la phase d oscillation et de la phase d appui monopodale. L acquisition des données s est faite dans 4 conditions expérimentales. En effet, 2 variables seront manipulées : la vitesse de marche (lente ou rapide) et le traitement médical (ON ou OFF). Le sujet réalisait 4 essais dans chaque condition. La passation de la batterie de tests se déroulait sur deux matinée selon la condition de traitement : une matinée avec (ON), une matinée sans (OFF) traitement dopaminergique (les autres traitements ne concernant pas la MP étant pris comme les autres jours). Chaque session était divisée en deux parties : la première dédiée à la stimulation magnétique transcranienne d une durée de 45 mn, la deuxième durant 30mn environ en fonction de la fatigue des patients et de la gravité des troubles locomoteurs. L ensemble de l expérimentation durait donc environ 1h30 à 2h. Patients Durée Latéralisation de Stade de H & Y UPDRS (partie III) Freezing d'évolution l'atteinte ON OFF ON OFF 1 8 R R R R L R R 2 2, R R R 1, R R 1 2, R R R R 1,5 2, L 2 3, R R R R 1, R R L R Mean 14,1 1,9 3,0 11,0 30,4 sd 8,5 0,6 0,8 9,3 13,6 Figure 26: Caractéristiques cliniques des patients parkinsoniens VII.4. Résultats 136

138 Les indices basiques de SMT (seuil d excitabilité, période de silence, caractéristiques des PEM) ne permettaient pas de différencier les groupes. En revanche, l analyse en double chocs a mis en évidence une atteinte élective des réseaux facilitateurs intracorticaux chez les patients parkinsoniens en particulier sans traitement (fig. 27). Figure 27: Résultats du double choc aux différents ISI étudiés chez les parkinsoiens OFF (noir), ON (gris foncé), et les sujets contrôles (gris clair) L analyse des paramètres locomoteurs ne révèle aucune différence concernant la durée du pas et la cadence. En revanche, la vitesse et la longueur d enjambée sont significativement diminuées chez les patients parkinsoniens OFF et partiellement corrigés par le traitmeent dopaminergique (fig. 28). 137

139 Figure 28: Les différents paramètres locomoteurs étudiés chez les parkinsoiens OFF (gris foncé), ON (gris clair), et les sujets contrôles (blanc). Velocity : vitesse Stride length : longeur d enjambée Stride duration : durée d enjambée Les anomalies d amplitude de facilitaion intracorticale corrélent positivement à la vitesse de marche et la longueur d enjambée (respectivement r=0.27, p< 0.05 et r=0.33, p< 0.05), les deux seuls paramètres locomoteurs déficitaires chez les patients (fig. 29). Figure 29: Distribution des amplitudes des PEM en double choc à un IS de15ms en fonction de la longueur d enjambée (à gauche) et de la vitesse (à droite) chez les parkinsoiens OFF (gris foncé), ON (gris clair), et les sujets contrôles (blanc). 138

140 VII.4. Discussion-conclusion Les aires motrices corticales des membres inférieurs présentent des anomalies d excitabilité spécifiques et différentes de celles observées aux membres supérieurs. De plus, l intensité de l atteinte des mécanismes facilitateurs intracorticaux parait être en relation avec l importance du déficit de la longueur d enjambée et de la perte de vitesse. Enfin, le traitement dopaminergique parait corriger les troubles de la marche principalement en rétablissant le fonctionnement des réseaux facilitateurs intracorticaux. Ce second travail a permis d apporter un argument supplémentaire aux hypothèses impliquants les mécanismes facilitateurs dans la physiopathogénie des troubles de la marche dans la MP. Nous retrouvon en effet une corrélation entre la facilitation intracorticale et la longueur d enjambée, principal marqueur de l hypokinésie à la marche chez les patients parkinsoniens. D autres auteurs arrivent à cette même hypothèse considérant un défaut d activation du système moteur comme responsable de la réduction de la longueur d enjambée (Hallett et Khoshbin, 1980 ; Ellaway et al., 1995 ; Morris et al., 1994b ; Morris et al., 1996 ; Lewis et al., 2000 ; Berardelli et al., 2001 ; Valls-Sole, 2002 ; Takakusaki et al., 2008). L imagerie fonctionnelle a d ailleurs pu confirmer l hypoactivation de certaines zones corticales médiales et sub-corticales (Turner et al., 2003) et l hyperactivation d autres zones corticales plus latérales (Hanakawa et al., 1999b), en particulier lors de la marche (Fukuyama et al., 1997 ; Shibasaki et al., 2004). L hypoperfusion de l AMS et d autres aires corticales frontales a été retrouvée dans un groupe de patients parkinsoniens présentant d importants troubles de la marche et une bradykinésie sévère (Mito et al., 2006). 139

141 ARTICLE 2 Francois Vacherot, Shahram Attarian,Vaugoyeau Marianne and Azulay Jean-Philippe. A Motor Cortex Excitability and Gait Analysis on Parkinsonian Patients. Mov dis In press. 140

142 VIII. DISCUSSION GENERALE PERSPECTIVES Les expériences conduites lors de ce travail de thèse ont, dans un premier temps, permis de révéler, chez des patients atteints de la MP, des anomalies particulières de l excitabilité des aires corticales des membres inférieurs avec une atteinte sélective de la facilitation intracorticale (FIC). La seconde étude a permis d établir un lien entre ce défaut d excitabilité corticale et les troubles locomoteurs de cette maladie en établissant une corrélation entre la FIC et la longueur d enjambée, caractéristique principale de la bradykinésie à la marche dans la MP. La physiopathogénie de la réduction de la longueur d enjambée dans la MP demeure en effet obscure. Selon Berardelli (2001), plusieurs facteurs contribuent à ce trouble moteur : la faiblesse musculaire, le tremblement, la rigidité, la variabilité du mouvement et le ralentissement intellectuel (bradyphrénie). Sur le plan électrophysiologique, certains auteurs relient l hypoactivité à l hypokinésie (Jenkins et al., 1992; Berardelli et al., 2001; Lefaucheur, 2005) et l hyperactivité à la rigidité (Cantello et al., 1991 ;Valls-Solé et Valldeoriola, 2002). Une étude de SMT répétitive démontre d ailleurs que le rétablissement des paramètres d inhibition intracorticale était associé à une amélioration des scores de rigidité, alors que le gain de facilitation était associé à une amélioration des scores de bradykinésie (Lefaucheur et al., 2004). On pourrait ainsi supposer que les troubles moteurs des membres supérieurs (rigidité, tremblement) soient liés aux anomalies des processus inhibiteurs, et que les troubles locomoteurs (réduction de la longueur d enjambée) soit plutôt en relation avec un défaut de facilitation intracorticale. Sur la base de ces données issues d un modèle pathologique, certaines hypothèses pourrait être formulées concernant 141

143 le fonctionnement de l homme sain. Ainsi, la motricité du membre supérieur pourrait dépendre de mécanisme d inhibition et/ou de levée d inhibition. Des travaux de SMT chez le sujet sain montrent en effet que le mouvement volontaire d un doigt est accompagné d une modulation de l inhibition intracorticale agissant sur le tractus corticospinal, cette inhibition étant temporairement et sélectivement supprimée lors de la contraction volontaire (Liepert et al., 1998 ; Stinear et Byblow, 2003; Zoghi et al., 2003). Concernant l activité locomotrice des membres inférieurs, l intervention de certains muscles clés, comme le tibialis antérieur, pourrait dépendre d avantage de processus facilitateurs comme semble le démontrer la facilitation des PEM lors de certaines phases du cycle de marche (Capaday et al., 1999 ; Schubert et al., 1999). Pour confirmer ce lien quantitatif entre les mécanismes facilitateurs intracorticaux et la longueur d enjambée, il conviendrait d utiliser le même dispositif que Capaday et Schubert permettant l acquisition des PEM en cours de marche. Les sujets devraient marcher avec différentes longueurs d enjambée imposées (par exemple : petite, confortable et exagérée). L intérêt serait de recueillir le double-chocs lors de la partie terminale de la phase d oscillation afin de vérifer que le rallongement de la longueur d enjambée dépende bien d une augmentation de la facilitation intracorticale. Cela va également dans le sens de certaines hypothèses de fonctionnement des ganglions de la base s appuyant sur le fait que les projections du striatum et du STN sur le GPi/SNr sont organisées anatomiquement et physiologiquement de telle sorte que le striatum permette une inhibition spécifique, focalisée et contexte-dépendante alors que le STN provoque une facilitation moins spécifique, plus diffuse. Puisque les voies de sortie sont inhibitrices, cette organisation transforme ces influences en une facilitation focalisée et une inhibition périphérique. Cela permettrait de faciliter le mouvement désiré et d inhiber les 142

144 mouvements potentiellement nuisibles (Mink, 1996 ; Stinear et Byblow, 2003). Ainsi, les troubles hyperkinétiques seraient dus à des défauts d inhibition alors que les atteintes hypokinétiques seraient plutôt dues à des anomalies de facilitation motrice (Mink, 2003). L existence d un tel mécanisme a été démontrée chez l homme avec la stimulation magnétique transcranienne. L amplitude du potentiel évoqué moteur d un muscle du petit doigt était significativement diminuée lors de la contraction volontaire de l index malgré une élévation de l excitabilité spinale (Sohn et Hallett, 2004a). Une perturbation de ce fonctionnement a pu être établie en pathologie dans la dystonie (Sohn et Hallett, 2004b ; Stinear et Byblow, 2004) où les co-contractions de muscles proches sont décrites (Vitek, 2002) mais aussi dans la MP (Shin et al., 2007). Les données d imagerie fonctionnelle étayent également cette hypothèse de disfacilitation confirmant l hypoactivation de certaines zones corticales médiales et subcorticales (Turner et al., 2003) lors de la marche (Fukuyama et al., 1997 ; Shibasaki et al., 2004) plus particulièrement chez des patients parkinsoniens présentant d importants troubles de la marche et une bradykinésie sévère (Mito et al., 2006). Ces aires corticales pourraient de ce fait constituer une cible de choix pour un traitement par SMT répétitive (Fitzgerald et al., 2006). La stimulation à 5 Hz de l AMS a déjà démontrée un intérêt améliorant le score UPDRS, en particulier les items relatifs à la marche et la bradykinésie (Hamada et al., 2008b, 2009). Les travaux présentés dans cette thèse permettent de définir deux composantes essentielles à l élaboration d un tel traitement : Le site de stimulation : les zones inter-hémisphériques du cortex moteur primaire. La stimulation de ces zones a d ailleurs permis d obtenir des résultats intéressants sur la vitesse de marche (Khedr et al., 2006). 143

145 La fréquence de stimulation : en accord avec la littérature (Fregni et al., 2005 ; Elahi et al., 2009), la haute fréquence semble présenter le plus d intérêt afin de corriger le défaut de facilitation observé. La stimulation à 25 Hz du cortex moteur produit une amélioration de la vitesse de marche des patients parkinsoniens (Khedr et al., 2006 ; Lomarev et al., 2006). Il parait donc intéressant d envisager ce type de protocole de traitement et de l évaluer avec une analyse locomotrice précise ainsi qu un recueil des paramètres de SMT. L importance de la précision du site de stimulation indique également la nécessité de recourir à la neuronavigation (Lefaucheur, 2010). L analyse de l activité oscillatoire permettrait de compléter les données puisque une corrélation entre l altération du rythme béta dans les ganglions de la base et le degrés de bradykinésie a pu être établie (Brown et al., 2001). Il semblerait en effet que le déficit de facilitation intracorticale soit en relation avec la synchronisation anormale de l activité neuronale dans les ces régions sous-corticales, constituant un élément pathologique dont la responsabilité dans la bradykinésie et les troubles de la marche des patients parkinsoniens est évoquée (Brown, 2006 ; Avila et al., 2010). Il faut cependant souligner la complexité du modèle pathologique de la MP. La diversité des atteintes se manifeste autant sur le plan clinique que sur le plan physiopathologique, certaines anomalies pouvant se modifier chez un même patient selon le stade de gravité de la maladie. Nous avons pu, en effet, distinguer dans une analyse posthoc de notre première étude, deux sous-populations de patients présentant des états d excitabilité et une sensibilité au traitement dopaminergique totalement opposés. Ces 144

146 résultats peuvent être rapprochés de données d IRMf concernant le cortex moteur primaire (M1) et le cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL) révélant une hypoactivation chez des patients en début d évolution et une hyperactivation dans des formes plus évoluées (Sabatini et al., 2000; Haslinger et al., 2001; Buhmann et al., 2003). Cette évolution de la physiopathologie serait due au développement de processus compensatoires. Plus particulièrement, l hyperactivité dans M1 serait imputable à la réorganisation corticale résultant de la réafférentation par le traitement dopaminergique substitutif (Rascol et al., 1998). L hyperactivité du CPFDL, plutôt observée lors de la réalisation de tâches motrices complexes (Samuel et al., 1997), est plutôt attribuée à la facilitation de l initiation du mouvement induite par la stimulation visuelle (Hanakawa et al., 1999b). Nos deux groupes pourraient donc représenter deux stades majeurs d évolution de la maladie. Wu et al. (2007) ont également trouvé des différences d excitabilité en comparant les deux côtés des patients. Ils découvrirent en effet une excitabilité corticale diminuée du côté le moins atteint, et plus élevée du côté le plus atteint. Un traitement par SMTr ne semble donc pas pouvoir convenir à tous les stades la maladie et se contenter de la stimulation d une zone corticale. En effet, la stimulation d une zone parait n agir que sur un aspect de la maladie (Khedr et al., 2006). Comme nous l avons vu précedemment, les différentes aires corticales ne présentent pas toutes les mêmes anomalies : certaines sont hyperactives, d autres hypoactives. Notre étude montre aussi qu au sein du cortex moteur primaire, ce ne sont pas les mêmes populations de neurones intracorticaux qui sont altérés dans les aires des membres supérieurs et celles des membres inférieurs. Afin d obtenir une amélioration plus complète, il faudra probablement à l avenir élaborer des protocoles de stimulation plurifocale avec des paramètres de stimulation spécifiques à chaque zone ainsi qu au stade d évolution. Il faudra également prendre en 145

147 compte le fait que certaines différences constatées chez le patient peuvent n être que l expression de processus compensatoires qu il conviendra de préserver. La poursuite d études permettant de définir les désordres électrophysiologiques de chaque zone corticale semble encore nécessaire. 146

148 IX. BIBLIOGRAPHIE Abdulwahid Arif I, Ahmad Khan H. Environmental toxins and Parkinson's disease: putative roles of impaired electron transport chain and oxidative stress. Toxicol Ind Health Mar;26(2): Abbruzzese G, Berardelli A. Sensorimotor integration in movement disorders. Mov Disord Mar;18(3): Aizman O, Brismar H, Uhlén P, Zettergren E, Levey AI, Forssberg H, Greengard P, Aperia A. Anatomical and physiological evidence for D1 and D2 dopamine receptor colocalization in neostriatal neurons. Nat Neurosci Mar;3(3): Albani G, Sandrini G, Künig G, Martin-Soelch C, Mauro A, Pignatti R, Pacchetti C, Dietz V, Leenders KL. Differences in the EMG pattern of leg muscle activation during locomotion in Parkinson's disease. Funct Neurol Jul-Sep;18(3): Albin RL, Young AB, Penney JB. The functional anatomy of basal ganglia disorders. Trends Neurosci Oct;12(10): Albin RL, Young AB, Penney JB. The functional anatomy of disorders of the basal ganglia. Trends Neurosci Feb;18(2):63-4. Alexander RM. Optimization and gaits in the locomotion of vertebrates. Physiol Rev Oct;69(4): Alexander GE, Crutcher MD, DeLong MR. Basal ganglia-thalamocortical circuits: parallel substrates for motor, oculomotor, "prefrontal" and "limbic" functions. Prog Brain Res. 1990;85: Alexander RM. Bipedal animals, and their differences from humans. J Anat May;204(5): Alexander RM. Models and the scaling of energy costs for locomotion. J Exp Biol May;208(Pt 9): Allen GI, Tsukahara N. Cerebrocerebellar communication systems. Physiol Rev Oct;54(4): Amblard B, Crémieux J, Marchand AR, Carblanc A. Lateral orientation and stabilization of human stance: static versus dynamic visual cues. Exp Brain Res 1985;61: Amblard B, Assaiante C, Fabre JC, Mouchnino L, Massion J. Voluntary head stabilization in space during oscillatory trunk movements in the frontal plane performed in weightlessness. Exp Brain Res Apr;114(2):

149 Amos A, Armstrong DM, Marple-Horvat DE. Changes in the discharge patterns of motor cortical neurones associated with volitional changes in stepping in the cat. Neurosci Lett Feb 5;109(1-2): Andersson O, Grillner S. Peripheral control of the cat's step cycle. I. Phase dependent effects of ramp-movements of the hip during "fictive locomotion". Acta Physiol Scand Sep;113(1): Apicella P, Scarnati E, Schultz W. Tonically discharging neurons of monkey striatum respond to preparatory and rewarding stimuli. Exp Brain Res. 1991;84(3): Armstrong DM, Drew T. Discharges of pyramidal tract and other motor cortical neurones during locomotion in the cat. J Physiol Jan;346: Armstrong DM, Edgley SA. Discharges of Purkinje cells in the paravermal part of the cerebellar anterior lobe during locomotion in the cat. J Physiol Jul;352: Armstrong DM, Edgley SA. Discharges of interpositus and Purkinje cells of the cat cerebellum during locomotion under different conditions. J Physiol Jun;400: Armstrong DM. The supraspinal control of mammalian locomotion. J Physiol Nov;405:1-37. Arshavsky YI, Gelfand IM, Orlovsky GN. The cerebellum and control of rhythmical movements. TINS 1983;6: Arshavsky YI, Orlovsky GN, Pavlova GA, Popova LB. Activity of C3-C4 propriospinal neurons during fictitious forelimb locomotion in the cat. Brain Res Jan 22;363(2): Askmark H, Eeg-Olofsson KE, Johansson A. Parkinsonism and neck extensor myopathy.a new syndrome or coincidental findings? Arch Neurol 2001; 58: Assaiante C, Amblard B. Ontogenesis of head stabilization in space during locomotion in children: influence of visual cues. Exp Brain Res. 1993;93(3): Assaiante C, and Amblard B. An ontogenetic model of sensorimotor organization of balance control in humans. Human Movement Science Vol. 14, Assaiante C, Woollacott M, Amblard B. Development of postural adjustment during gait initiation: kinematic and EMG analysis. J Mot Behav Sep;32(3): Atsuta Y, Garcia-Rill E, Skinner RD. Control of locomotion in vitro: I. Deafferentation. Somatosens Mot Res. 1991;8(1):

150 Avila I, Parr-Brownlie LC, Brazhnik E, Castañeda E, Bergstrom DA, Walters JR. Beta frequency synchronization in basal ganglia output during rest and walk in a hemiparkinsonian rat. Exp Neurol Feb;221(2): Azher SN, Jankovic J. Camptocormia: pathogenesis, classification, and response to therapy. Neurology 2005;65(3): Azulay JP, Van Den Brand C, Mestre D, Blin O, Sangla I, Pouget J, Serratrice G. [Automatic motion analysis of gait in patients with Parkinson disease: effects of levodopa and visual stimulations] Rev Neurol (Paris) Feb;152(2): Azulay JP, Mesure S, Amblard B, Blin O, Sangla I, Pouget J. Visual control of locomotion in Parkinson's disease. Brain 1999; 122 ( Pt 1): Azulay JP, Vacherot F, Vaugoyeau M. [Gait disorders: mechanisms and classification] Rev Neurol (Paris) Feb;166(2): Bakker M, Verstappen CC, Bloem BR, Toni I. Recent advances in functional neuroimaging of gait. J Neural Transm. 2007;114(10): Bakker M, Overeem S, Snijders AH, Borm G, van Elswijk G, Toni I, Bloem BR. Motor imagery of foot dorsiflexion and gait: effects on corticospinal excitability. Clin Neurophysiol Nov;119(11): Baldissera F, Cavallari P, Leocani L. Cyclic modulation of the H-reflex in a wrist flexor during rhythmic flexion-extension movements of the ipsilateral foot. Exp Brain Res Feb;118(3): Ballanger B, Lozano AM, Moro E, van Eimeren T, Hamani C, Chen R, Cilia R, Houle S, Poon YY, Lang AE, Strafella AP. Cerebral blood flow changes induced by pedunculopontine nucleus stimulation in patients with advanced Parkinson's disease: a [(15)O] H2O PET study. Hum Brain Mapp Dec;30(12): Balleine BW, Delgado MR, Hikosaka O. The role of the dorsal striatum in reward and decision-making. J Neurosci Aug 1;27(31): Barbeau H, Rossignol S. Recovery of locomotion after chronic spinalization in the adult cat. Brain Res May 26;412(1): Barbeau H, Fung J. The role of rehabilitation in the recovery of walking in the neurological population. Curr Opin Neurol Dec;14(6): Bares M, Kanovsky P, Klajblova H, Rektor I. Intracortical inhibition and facilitation are impaired in patients with early Parkinson's disease: a paired TMS study. Eur.J.Neurol. 2003; 10: Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet May 11;1(8437):

151 Behrman AL, Teitelbaum P, Cauraugh JH. Verbal instructional sets to normalise the temporal and spatial gait variables in Parkinson's disease. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1998; 65: Beckley DJ, Bloem BR, Remler MP. Impaired scaling of long latency postural reflexes in patients with Parkinson s disease. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1993;89(1):22 8. Beloozerova IN, Sirota MG. [Activity of neurons of the motor-sensory cortex of the cat during natural locomotion while stepping over obstacles] Neirofiziologiia. 1986;18(4): Beloozerova IN, Sirota MG.The role of the motor cortex in the control of vigour of locomotor movements in the cat.j Physiol. 1993a Feb;461: Beloozerova IN, Sirota MG.The role of the motor cortex in the control of accuracy of locomotor movements in the cat.j Physiol. 1993b Feb;461:1-25. Beloozerova IN, Sirota MG, Swadlow HA, Orlovsky GN, Popova LB, Deliagina TG. Activity of different classes of neurons of the motor cortex during postural corrections. J Neurosci Aug 27;23(21): Benabid AL, Pollak P, Louveau A, Henry S, de Rougemont J. Combined (thalamotomy and stimulation) stereotactic surgery of the VIM thalamic nucleus for bilateral Parkinson disease. Appl Neurophysiol 1987;50: Benabid AL, Chabardes S, Mitrofanis J, Pollak P. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson's disease. Lancet Neurol Jan;8(1): Benatru I, Vaugoyeau M, Azulay JP. Postural disorders in Parkinson's disease. Neurophysiol Clin Dec;38(6): Bennett KM, Lemon RN. Corticomotoneuronal contribution to the fractionation of muscle activity during precision grip in the monkey. J Neurophysiol May;75(5): Berardelli A, Sabra AF, Hallett M. Physiological mechanisms of rigidity in Parkinson's disease. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1983; 46: Berardelli A, Inghilleri M, Priori A, Marchetti P, Curra A, Rona S, Manfredi M. Inhibitory cortical phenomena studied with the technique of transcranial stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl. 1996;46: Berardelli A, Rothwell JC, Thompson PD, Hallett M. Pathophysiology of bradykinesia in Parkinson's disease. Brain 2001; 124: Bernstein N. The Coordination and Regulation of Movements. Pergamon Press,

152 Beresovskii VK, Bayev KV. New locomotor regions of the brainstem revealed by means of electrical stimulation. Neuroscience Sep;26(3): Berthoz A, Israël I, Georges-François P, Grasso R, Tsuzuku T. Spatial memory of body linear displacement: what is being stored? Science Jul 7;269(5220):95-8. Berthoz A. Le Sens du Mouvement Editions Odile Jacob. Bianchi L, Angelini D, Orani GP, Lacquaniti F. Kinematic coordination in human gait: relation to mechanical energy cost. J Neurophysiol Apr;79(4): Blandini F, Nappi G, Tassorelli C, Martignoni E. Functional changes of the basal ganglia circuitry in Parkinson's disease. Prog.Neurobiol. 2000; 62: Blin O, Ferrandez AM, Serratrice G. Quantitative analysis of gait in Parkinson patients: increased variability of stride length. J Neurol Sci Aug;98(1):91-7. Blin O, Ferrandez AM, Pailhous J, Serratrice G. A new method of quantitative analysis of parkinsonian gait: report of 6 patients. Rev Neurol (Paris) 1990;146: Blin O, Ferrandez AM, Pailhous J, Serratrice G. Dopa-sensitive and dopa-resistant gait parameters in Parkinson's disease. J Neurol Sci May;103(1):51-4. Bloem BR, Beckley DJ, van Dijk JG, Zwinderman AH, Remler MP, Roos RA. Influence of dopaminergic medication on automatic postural responses and balance impairment in Parkinson's disease. Mov Disord Sep;11(5): Bloem BR, Grimbergen YA, van Dijk JG, Munneke M. The "posture second" strategy: a review of wrong priorities in Parkinson's disease. J Neurol Sci Oct 25;248(1-2): Bodis-Wollner I, Yahr MD. Measurements of visual evoked potentials in Parkinson's disease. Brain Dec;101(4): Bodis-Wollner I, Marx MS, Mitra S, Bobak P, Mylin L, Yahr M. Visual dysfunction in Parkinson's disease. Loss in spatiotemporal contrast sensitivity. Brain Dec;110 ( Pt 6): Bohnen NI, Müller ML, Kotagal V, Koeppe RA, Kilbourn MA, Albin RL, Frey KA. Olfactory dysfunction, central cholinergic integrity and cognitive impairment in Parkinson's disease. Brain Jun;133(Pt 6): Bonnet AM, Loria Y, Saint-Hilaire MH, Lhermitte F, Agid Y. Does long-term aggravation of Parkinson's disease result from nondopaminergic lesions? Neurology Sep;37(9): Boonstra TA, van der Kooij H, Munneke M, Bloem BR. Gait disorders and balance disturbances in Parkinson's disease: clinical update and pathophysiology. Curr Opin Neurol Aug;21(4):

153 Borel L, Harlay F, Magnan J, Chays A, Lacour M. Deficits and recovery of head and trunk orientation and stabilization after unilateral vestibular loss. Brain Apr;125(Pt 4): Borghese NA, Bianchi L, Lacquaniti F. Kinematic determinants of human locomotion. J Physiol Aug 1;494 ( Pt 3): Bosco G, Poppele RE. Proprioception from a spinocerebellar perspective. Physiol Rev Apr;81(2): Bostantjopoulou S, Katsarou Z, Zafiriou D, Gerasimou G, Alevriadou A, Georgiadis G, Kiosseoglou G, Kazis A. Abnormality of N30 somatosensory evoked potentials in Parkinson's disease: a multidisciplinary approach. Neurophysiol Clin Dec;30(6): Bötzel K, Kraft E. Strategies for treatment of gait and posture associated deficits in movement disorders: the impact of deep brain stimulation. Restor Neurol Neurosci. 2010;28(1): Bouyer LJ, Rossignol S. Contribution of cutaneous inputs from the hindpaw to the control of locomotion. I. Intact cats. J Neurophysiol. 2003a Dec; 90(6): Bouyer LJ, Rossignol S. Contribution of cutaneous inputs from the hindpaw to the control of locomotion. II. Spinal cats. J Neurophysiol. 2003b Dec; 90(6): Braak H, Del Tredici K. Cortico-basal ganglia-cortical circuitry in Parkinson's disease reconsidered. Exp.Neurol. 2008; 212: Bracci E, Ballerini L, Nistri A. Localization of rhythmogenic networks responsible for spontaneous bursts induced by strychnine and bicuculline in the rat isolated spinal cord. J Neurosci Nov 1;16(21): Brandt T, Strupp M, Benson J. You are better off running than walking with acute vestibulopathy. Lancet Aug 28;354(9180):746. Bronstein AM, Guerraz M. Visual-vestibular control of posture and gait: physiological mechanisms and disorders. Curr Opin Neurol Feb;12(1):5-11. Brooks DJ. Advances in imaging Parkinson's disease. Curr Opin Neurol Aug;10(4): Brotchie P, Iansek R, Horne MK. Motor function of the monkey globus pallidus. 2. Cognitive aspects of movement and phasic neuronal activity. Brain Aug;114 ( Pt 4): Brouwer B, Ashby P. Corticospinal projections to upper and lower limb spinal motoneurons in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Dec;76(6):

154 Brouwer B, Ashby P. Corticospinal projections to lower limb motoneurons in man Exp Brain Res 89: Brouwer B, Qiao J. Characteristics and variability of lower limb motoneuron responses to transcranial magnetic stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Feb;97(1): Brown P, Marsden CD. What do the basal ganglia do? Lancet Jun 13;351(9118): Brown P, Marsden J, Defebvre L, Cassim F, Mazzone P, Oliviero A, Altibrandi MG, Di Lazzaro V, Limousin-Dowsey P, Fraix V, Odin P, Pollak P. Intermuscular coherence in Parkinson's disease: relationship to bradykinesia. Neuroreport Aug 8;12(11): Brown P. Oscillatory nature of human basal ganglia activity: relationship to the pathophysiology of Parkinson's disease. Mov Disord Apr;18(4): Brown P, Mazzone P, Oliviero A, Altibrandi MG, Pilato F, Tonali PA, Di Lazzaro V. Effects of stimulation of the subthalamic area on oscillatory pallidal activity in Parkinson's disease. Exp Neurol Aug;188(2): Brown P. Bad oscillations in Parkinson's disease. J Neural Transm Suppl. 2006;(70): Brown RC, Lockwood AH, Sonawane BR. Neurodegenerative diseases: an overview of environmental risk factors. Environ Health Perspect Sep;113(9): Brown RG, Marsden CD. Dual task performance and processing resources in normal subjects and patients with Parkinson's disease. Brain Feb;114 ( Pt 1A): Brown RG, Jahanshahi M, Marsden CD. Response choice in Parkinson's disease. The effects of uncertainty and stimulus-response compatibility. Brain 1993; 116 ( Pt 4): Brudzyñski SM, Mogenson GJ. Association of the mesencephalic locomotor region with locomotor activity induced by injections of amphetamine into the nucleus accumbens. Brain Res May 13;334(1): Buhmann C, Glauche V, Stürenburg HJ, Oechsner M, Weiller C, Büchel C. Pharmacologically modulated fmri--cortical responsiveness to levodopa in drug-naive hemiparkinsonian patients. Brain Feb;126(Pt 2): Bulens C, Meerwaldt JD, Van der Wildt GJ, Van Deursen JB. Effect of levodopa treatment on contrast sensitivity in Parkinson's disease. Ann Neurol Sep;22(3): Bussel B, Roby-Brami A, Azouvi P, Biraben A, Yakovleff A, Held JP. Myoclonus in a patient with spinal cord transection. Possible involvement of the spinal stepping generator. Brain Oct;111 ( Pt 5):

155 Bussel B, Roby-Brami A, Yakovleff A, Bennis N. Late flexion reflex in paraplegic patients. Evidence for a spinal stepping generator. Brain Res Bull Jan;22(1):53-6. Bussel B, Roby-Brami A, Néris OR, Yakovleff A. Evidence for a spinal stepping generator in man. Electrophysiological study. Acta Neurobiol Exp (Wars). 1996;56(1): Calabresi P, Pisani A, Mercuri NB, Bernardi G. The corticostriatal projection: from synaptic plasticity to dysfunctions of the basal ganglia. Trends Neurosci Jan;19(1): Calancie B, Needham-Shropshire B, Jacobs P, Willer K, Zych G, Green BA. Involuntary stepping after chronic spinal cord injury. Evidence for a central rhythm generator for locomotion in man. Brain Oct; 117 ( Pt 5): Camicioli R, Oken BS, Sexton G, Kaye JA, Nutt JG. Verbal fluency task affects gait in Parkinson's disease with motor freezing. J Geriatr Psychiatry Neurol Winter;11(4): Canning CG, Ada L, Woodhouse E. Multiple-task walking training in people with mild to moderate Parkinson's disease: a pilot study. Clin Rehabil Mar;22(3): Cantello R, Gianelli M, Bettucci D, Civardi C, De Angelis MS, Mutani R. Parkinson's disease rigidity: magnetic motor evoked potentials in a small hand muscle. Neurology Sep;41(9): Cantello R, Gianelli M, Civardi C, Mutani R. Magnetic brain stimulation: the silent period after the motor evoked potential. Neurology Oct;42(10): Cantello R, Gianelli M, Civardi C, Mutani R. Parkinson's disease rigidity: EMG in a small hand muscle at "rest". Electroencephalogr Clin Neurophysiol Oct;97(5): Cantello R, Tarletti R, Civardi C. Transcranial magnetic stimulation and Parkinson's disease. Brain Res.Brain Res.Rev. 2002; 38: Capaday C, Lavoie BA, Barbeau H, Schneider C, Bonnard M. Studies on the corticospinal control of human walking. I. Responses to focal transcranial magnetic stimulation of the motor cortex. J Neurophysiol Jan;81(1): Capaday C. The special nature of human walking and its neural control. Trends Neurosci Jul;25(7): Caplan LR, Goodwin JA. Lateral tegmental brainstem hemorrhages. Neurology Mar;32(3): Caramia MD, Bernardi G, Zarola F, Rossini PM. Neurophysiological evaluation of the central nervous impulse propagation in patients with sensorimotor disturbances. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Jul;70(1):

156 Catalan MJ, Ishii K, Honda M, Samii A, Hallett M. A PET study of sequential finger movements of varying length in patients with Parkinson's disease. Brain Mar;122 ( Pt 3): Cavagna GA, Margaria R. Mechanics of walking. J Appl Physiol Jan;21(1): Cavagna GA, Thys H, Zamboni A. The sources of external work in level walking and running. J Physiol Nov;262(3): Cavagna GA, Willems PA, Heglund NC. The role of gravity in human walking: pendular energy exchange, external work and optimal speed. J Physiol Nov 1;528(Pt 3): Cavagna GA, Willems PA, Legramandi MA, Heglund NC. Pendular energy transduction within the step in human walking. J Exp Biol 2002; 205: Cazalets JR, Borde M, Clarac F. Localization and organization of the central pattern generator for hindlimb locomotion in newborn rat. J Neurosci Jul;15(7 Pt 1): Clarac F. How do sensory and motor signal interact during locomotion. Motor Control: Concepts and Issues Claus D, Weis M, Jahnke U, Plewe A, Brunhölzl C. Corticospinal conduction studied with magnetic double stimulation in the intact human. J Neurol Sci Sep;111(2): Chen R, Tam A, Bütefisch C, Corwell B, Ziemann U, Rothwell JC, Cohen LG. Intracortical inhibition and facilitation in different representations of the human motor cortex. J Neurophysiol Dec;80(6): Chen R, Kumar S, Garg RR, Lang AE. Impairment of motor cortex activation and deactivation in Parkinson's disease. Clin Neurophysiol Apr;112(4): Chen CC, Litvak V, Gilbertson T, Kühn A, Lu CS, Lee ST, Tsai CH, Tisch S, Limousin P, Hariz M, Brown P. Excessive synchronization of basal ganglia neurons at 20 Hz slows movement in Parkinson's disease. Exp Neurol May;205(1): Cheron G, Bouillot E, Dan B, Bengoetxea A, Draye JP, Lacquaniti F. Development of a kinematic coordination pattern in toddler locomotion: planar covariation. Exp Brain Res Apr;137(3-4): Chevalier G, Vacher S, Deniau JM, Desban M. Disinhibition as a basic process in the expression of striatal functions. I. The striato-nigral influence on tectospinal/tecto-diencephalic neurons. Brain Res May 20;334(2): Cioni M, Richards CL, Malouin F, Bedard PJ, Lemieux R. Characteristics of the electromyographic patterns of lower limb muscles during gait in patients with 155

157 Parkinson's disease when OFF and ON L-Dopa treatment. Ital J Neurol Sci Aug;18(4): Colebatch JG. Bereitschaftspotential and movement-related potentials: origin, significance, and application in disorders of human movement. Mov Disord Apr 15;22(5): Collins S, Ruina A, Tedrake R, Wisse M. Efficient bipedal robots based on passive-dynamic walkers. Science Feb 18;307(5712): Colosimo C, Suppa A, Fabbrini G, Bologna M, Berardelli A. Craniocervical dystonia: clinical and pathophysiological features. Eur J Neurol Jul;17 Suppl 1: Cowan JM, Day BL, Marsden C, Rothwell JC. The effect of percutaneous motor cortex stimulation on H reflexes in muscles of the arm and leg in intact man. J Physiol Aug;377: Cowley KC, Schmidt BJ. Regional distribution of the locomotor pattern-generating network in the neonatal rat spinal cord. J Neurophysiol Jan;77(1): Crenna P, Frigo C. Evidence of phase-dependent nociceptive reflexes during locomotion in man. Exp Neurol Aug;85(2): Cunnington R, Iansek R, Bradshaw JL, Phillips JG. Movement-related potentials in Parkinson's disease. Presence and predictability of temporal and spatial cues. Brain Aug;118 ( Pt 4): Cunnington R, Iansek R, Johnson KA, Bradshaw JL. Movement-related potentials in Parkinson's disease. Motor imagery and movement preparation. Brain Aug;120 ( Pt 8): Cunnington R, Lalouschek W, Dirnberger G, Walla P, Lindinger G, Asenbaum S, Brücke T, Lang W. A medial to lateral shift in pre-movement cortical activity in hemi- Parkinson's disease. Clin Neurophysiol Apr;112(4): Däuper J, Peschel T, Schrader C, Kohlmetz C, Joppich G, Nager W, Dengler R, Rollnik JD. Effects of subthalamic nucleus (STN) stimulation on motor cortex excitability. Neurology Sep 10;59(5): Davis RB. Clinical gait analysis. IEEE Eng Med Biol Mag. 1988;7(3): Day BL, Guerraz M, Cole J. Sensory interactions for human balance control revealed by galvanic vestibular stimulation. Adv Exp Med Biol. 2002;508: Deane KH, Ellis-Hill C, Jones D, Whurr R, Ben-Shlomo Y, Playford ED, Clarke CE. Systematic review of paramedical therapies for Parkinson's disease. Mov Disord Sep;17(5):

158 De Goede CJ, Keus SH, Kwakkel G, Wagenaar RC. The effects of physical therapy in Parkinson s disease: a research synthesis. Arch Phys Med Rehabil 2001;82: Debaere F, Swinnen SP, Béatse E, Sunaert S, Van Hecke P, Duysens J. Brain areas involved in interlimb coordination: a distributed network. Neuroimage Nov;14(5): Debû B. L apprentissage moteur. Ann Kinésither. 2001, t. 28, n 5, pp Defebvre L, Blatt JL, Blond S, Bourriez JL, Gieu JD, Destée A. Effect of thalamic stimulation on gait in Parkinson disease. Arch Neurol Sep;53(9): Deiber MP, Passingham RE, Colebatch JG, Friston KJ, Nixon PD, Frackowiak RS. Cortical areas and the selection of movement: a study with positron emission tomography. Exp Brain Res. 1991;84(2): Deiber MP, Ibañez V, Sadato N, Hallett M. Cerebral structures participating in motor preparation in humans: a positron emission tomography study. J Neurophysiol Jan;75(1): Deliagina T, Beloozerova IN, Popova LB, Sirota MG, Swadlow HA, Grant G, Orlovsky GN. Role of different sensory inputs for maintenance of body posture in sitting rat and rabbit. Motor Control Oct;4(4): DeLong MR. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin. Trends Neurosci Jul;13(7): DeLong MR, Wichmann T. Circuits and circuit disorders of the basal ganglia. Arch.Neurol. 2007; 64: Delwaide PJ, Crenna P. Exteroceptive influences on lower limb motoneurons in man: spinal and supraspinal contributions. Adv Neurol. 1983;39: Delwaide PJ, Pepin JL, Maertens de Noordhout A. Contribution of reticular nuclei to the pathophysiology of parkinsonian rigidity. Adv Neurol. 1993;60: Delwaide PJ, Pepin JL, De Pasqua V, de Noordhout AM. Projections from basal ganglia to tegmentum: a subcortical route for explaining the pathophysiology of Parkinson's disease signs? J Neurol Apr;247 Suppl 2:II De Noordhout AM, Rapisarda G, Bogacz D, Gérard P, De Pasqua V, Pennisi G, Delwaide PJ. Corticomotoneuronal synaptic connections in normal man: an electrophysiological study. Brain Jul;122 ( Pt 7): Demir R, Gao BX, Jackson MB, Ziskind-Conhaim L. Interactions between multiple rhythm generators produce complex patterns of oscillation in the developing rat spinal cord. J Neurophysiol Feb;87(2):

159 Deniau JM, Chevalier G. Disinhibition as a basic process in the expression of striatal functions. II. The striato-nigral influence on thalamocortical cells of the ventromedial thalamic nucleus. Brain Res May 20;334(2): Deniau JM, Thierry AM. Anatomical segregation of information processing in the rat substantia nigra pars reticulata. Adv Neurol. 1997;74: den Otter AR, Geurts AC, Mulder T, Duysens J. Speed related changes in muscle activity from normal to very slow walking speeds. Gait Posture Jun;19(3): Denny-Brown D. The midbrain and motor integration. Proc R Soc Med Jul;55: Desmurget M, Grafton ST, Vindras P, Gréa H, Turner RS. Basal ganglia network mediates the control of movement amplitude. Exp Brain Res Nov;153(2): Devanne H, Lavoie BA, Capaday C. Input-output properties and gain changes in the human corticospinal pathway. Exp Brain Res Apr;114(2): Dibble LE, Hale TF, Marcus RL, Gerber JP, LaStayo PC. High intensity eccentric resistance training decreases bradykinesia and improves Quality Of Life in persons with Parkinson's disease: a preliminary study. Parkinsonism Relat Disord Dec;15(10): Dichgans J, Diener HC. The use of short and long latency reflex testing in leg muscles of neurological patients. In A Struppler, A Weindl (eds). Clinical aspects of sensory motor integration, Springer-Verlag, Berlin; 1987: Dick JP, Cowan JM, Day BL, Berardelli A, Kachi T, Rothwell JC, Marsden CD. The corticomotoneurone connection is normal in Parkinson's disease. Nature Aug 2-8;310(5976): Dick JP, Rothwell JC, Day BL, Cantello R, Buruma O, Gioux M, Benecke R, Berardelli A, Thompson PD, Marsden CD. The Bereitschaftspotential is abnormal in Parkinson's disease. Brain Feb;112 ( Pt 1): Dickinson MH, Farley CT, Full RJ, Koehl MA, Kram R, Lehman S How animals move: an integrative view. Science 2000; 288: Diener C, Scholz E, Guschlbauer B, Dichgans J. Increased shortening reaction in Parkinson's disease reflects a difficulty in modulating long loop reflexes. Mov Disord. 1987;2(1):31-6. Diener HC, Dichgans J, Guschlbauer B, Bacher M, Langenbach P. Disturbances of motor preparation in basal ganglia and cerebellar disorders. Prog Brain Res. 1989;80:481-8; discussion Dietz V, Quintern J, Berger W. Electrophysiological studies of gait in spasticity and rigidity. Evidence that altered mechanical properties of muscle contribute to hypertonia. Brain Sep;104(3):

160 Dietz V, Quintern J, Boos G, Berger W. Obstruction of the swing phase during gait: phasedependent bilateral leg muscle coordination. Brain Res Oct 1;384(1): Dietz V, Berger W, Horstmann GA. Posture in Parkinson's disease: impairment of reflexes and programming. Ann Neurol Nov;24(5): Dietz MA, Goetz CG, Stebbins GT. Evaluation of a modified inverted walking stick as a treatment for parkinsonian freezing episodes. Mov Disord. 1990;5(3): Dietz V, Zijlstra W, Duysens J. Human neuronal interlimb coordination during split-belt locomotion. Exp Brain Res. 1994; 101(3): Dietz V, Zijlstra W, Prokop T, Berger W. Leg muscle activation during gait in Parkinson's disease: adaptation and interlimb coordination. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1995a Dec;97(6): Dietz V. Locomotor training in paraplegic patients. Ann Neurol. 1995b Dec;38(6):965. Dietz V. Neurophysiology of gait disorders: present and future applications. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Sep;103(3): Dietz V, Nakazawa K, Wirz M, Erni T. Level of spinal cord lesion determines locomotor activity in spinal man. Exp Brain Res Oct;128(3): Dietz V, Duysens J. Significance of load receptor input during locomotion: a review. Gait Posture Apr;11(2): Dietz V, Fouad K, Bastiaanse CM. Neuronal coordination of arm and leg movements during human locomotion. Eur J Neurosci Dec;14(11): Dietz V, Müller R, Colombo G. Locomotor activity in spinal man: significance of afferent input from joint and load receptors. Brain Dec;125(Pt 12): Dietz V. Do human bipeds use quadrupedal coordination? Trends Neurosci Sep;25(9): Dillingham TR, Lehman JF, Price R. Effect of lower limb on body propulsion. Arch Phys Med Rehabil, 1992,73: Dimitrijevic MR, Gerasimenko Y, Pinter MM. Evidence for a spinal central pattern generator in humans. Ann N Y Acad Sci Nov 16;860: Dobkin BH, Harkema S, Requejo P, Edgerton VR. Modulation of locomotor-like EMG activity in subjects with complete and incomplete spinal cord injury. J Neurol Rehabil. 1995;9(4): Dobkin BH, Firestine A, West M, Saremi K, Woods R. Ankle dorsiflexion as an fmri paradigm to assay motor control for walking during rehabilitation. Neuroimage Sep;23(1):

161 Donelan JM, Kram R, Kuo AD. Mechanical and metabolic determinants of the preferred step width in human walking. Proc Biol Sci Oct 7;268(1480): Donelan JM, Shipman DW, Kram R, Kuo AD. Mechanical and metabolic requirements for active lateral stabilization in human walking. J Biomech Jun;37(6): Drew T. Motor cortical cell discharge during voluntary gait modification. Brain Res Aug 2;457(1): Drew T. Visuomotor coordination in locomotion. Curr Opin Neurobiol Dec;1(4): Drew T. Motor cortical activity during voluntary gait modifications in the cat. I. Cells related to the forelimbs. J Neurophysiol Jul;70(1): Drew T, Jiang W, Kably B, Lavoie S. Role of the motor cortex in the control of visually triggered gait modifications. Can J Physiol Pharmacol Apr;74(4): Drew T, Prentice S, Schepens B. Cortical and brainstem control of locomotion. Prog Brain Res. 2004;143: Duysens J, Pearson KG. Inhibition of flexor burst generation by loading ankle extensor muscles in walking cats. Brain Res Apr 14;187(2): Duysens J, Van de Crommert HW. Neural control of locomotion; The central pattern generator from cats to humans. Gait Posture Mar 1;7(2): Duysens J, Clarac F, Cruse H. Load-regulating mechanisms in gait and posture: comparative aspects. Physiol Rev Jan;80(1): Duysens J. Human gait as a step in evolution. Brain Dec;125(Pt 12): Eccles JC, Lundberg A. The synaptic linkage of direct inhibition. Acta Physiol Scand Oct 8;43(3-4): Eccles JC, Eccles RM, Lundberg A. Types of neurone in and around the intermediate nucleus of the lumbosacral cord. J Physiol Nov;154: Eidelberg E. Consequences of spinal cord lesions upon motor function, with special reference to locomotor activity. Prog Neurobiol. 1981;17(3): Eidelberg D. Functional brain networks in movement disorders. Curr Opin Neurol Aug;11(4): Eisen A, Siejka S, Schulzer M, Calne D. Age-dependent decline in motor evoked potential (MEP) amplitude: with a comment on changes in Parkinson's disease. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Jun;81(3): Elahi B, Elahi B, Chen R. Effect of transcranial magnetic stimulation on Parkinson motor function--systematic review of controlled clinical trials. Mov Disord ; 24:

162 Elbaz A, Levecque C, Clavel J, Vidal JS, Richard F, Amouyel P, Alpérovitch A, Chartier-Harlin MC, Tzourio C. CYP2D6 polymorphism, pesticide exposure, and Parkinson's disease. Ann Neurol Mar;55(3): Elble RJ, Moody C, Leffler K, Sinha R. The initiation of normal walking. Mov. Disord Mar; 9(2): Ellaway PH, Davey NJ, Maskill DW, Dick JP. The relation between bradykinesia and excitability of the motor cortex assessed using transcranial magnetic stimulation in normal and parkinsonian subjects. Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol. 1995; 97: Engberg I, Lundberg A. An electromyographic analysis of muscular activity in the hindlimb of the cat during unrestrained locomotion. Acta Physiol Scand Apr;75(4): Erni T, Dietz V. Obstacle avoidance during human walking: learning rate and cross-modal transfer. J Physiol Jul 1;534(Pt 1): Eusebio A, Azulay JP, Witjas T, Rico A, Attarian S. Assessment of cortico-spinal tract impairment in multiple system atrophy using transcranial magnetic stimulation. Clin Neurophysiol. 2007;118: Fahn S. The freezing phenomenon in parkinsonism. Adv Neurol. 1995;67: Faist M, Xie J, Kurz D, Berger W, Maurer C, Pollak P, Lücking CH. Effect of bilateral subthalamic nucleus stimulation on gait in Parkinson's disease. Brain Aug;124(Pt 8): Ferino F, Thierry AM, Saffroy M, Glowinski J. Interhemispheric and subcortical collaterals of medial prefrontal cortical neurons in the rat. Brain Res Aug 11;417(2): Ferrandez AM, Blin O. A comparison between the effect of intentional modulations and the action of L-dopa on gait in Parkinson's disease. Behav Brain Res Nov 26;45(2): Ferraye MU, Gerardin P, Debû B, Chabardès S, Fraix V, Seigneuret E, LeBas JF, Benabid AL, Tilikete C, Pollak P. Pedunculopontine nucleus stimulation induces monocular oscillopsia. J Neurol Neurosurg Psychiatry Feb;80(2): Ferraye MU, Debû B, Fraix V, Goetz L, Ardouin C, Yelnik J, Henry-Lagrange C, Seigneuret E, Piallat B, Krack P, Le Bas JF, Benabid AL, Chabardès S, Pollak P. Effects of pedunculopontine nucleus area stimulation on gait disorders in Parkinson's disease. Brain Jan;133(Pt 1): Ferraye MU, Debû B, Pollak P. [Deep brain stimulation and gait disorders in Parkinson disease] Rev Neurol (Paris) Feb;166(2):

163 Filion M, Tremblay L, Bédard PJ. Abnormal influences of passive limb movement on the activity of globus pallidus neurons in parkinsonian monkeys. Brain Res Mar 15;444(1): Fitzgerald PB, Fountain S, Daskalakis ZJ. A comprehensive review of the effects of rtms on motor cortical excitability and inhibition. Clin Neurophysiol Dec;117(12): Fitzpatrick R, McCloskey DI. Proprioceptive, visual and vestibular thresholds for the perception of sway during standing in humans. J Physiol Jul 1;478 ( Pt 1): Forssberg H, Grillner S. The locomotion of the acute spinal cat injected with clonidine i.v. Brain Res Feb 14;50(1): Forssberg H, Grillner S, and Rossignol S. Phase dependent reflex reversal during walking in chronic spinal cats. Brain Res 1975; 85: Forssberg H, Grillner S, Halbertsma J. The locomotion of the low spinal cat. I. Coordination within a hindlimb. Acta Physiol Scand. 1980a Mar;108(3): Forssberg H, Grillner S, Halbertsma J, Rossignol S. The locomotion of the low spinal cat. II. Interlimb coordination. Acta Physiol Scand. 1980b Mar;108(3): Forssberg H, Johnels B, Steg G. Is parkinsonian gait caused by a regression to an immature walking pattern? Adv Neurol. 1984;40: Forssberg H. Ontogeny of human locomotor control. I. Infant stepping, supported locomotion and transition to independent locomotion. Exp Brain Res. 1985;57(3): Fregni F, Simon DK, Wu A, Pascual-Leone A. Non-invasive brain stimulation for Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of the literature. J Neurol.Neurosurg.Psychiatry 2005; 76: Freund TF, Powell JF, Smith AD. Tyrosine hydroxylase-immunoreactive boutons in synaptic contact with identified striatonigral neurons, with particular reference to dendritic spines. Neuroscience Dec;13(4): Fuhr P, Agostino R, Hallett M. Spinal motor neuron excitability during the silent period after cortical stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Aug;81(4): Fukuyama H, Ouchi Y, Matsuzaki S, Nagahama Y, Yamauchi H, Ogawa M, Kimura J, Shibasaki H. Brain functional activity during gait in normal subjects: a SPECT study. Neurosci Lett Jun 13;228(3): Galvan A, Wichmann T. Pathophysiology of parkinsonism. Clin Neurophysiol Jul;119(7):

164 Gambarin M, Antonini A, Moretto G, Bovi P, Romitop S, Fiaschi A, et al. Pisa syndrome without neurolpetic exposure in a patient with Parkinson s disease. Case report. Mov Disord 2006;21: Garcia-Rill E. The basal ganglia and the locomotor regions. Brain Res Mar;396(1): Garcia-Rill E, Kinjo N, Atsuta Y, Ishikawa Y, Webber M, Skinner RD. Posterior midbraininduced locomotion. Brain Res Bull Mar;24(3): Garcia-Rill E, Houser CR, Skinner RD, Smith W, Woodward DJ. Locomotion-inducing sites in the vicinity of the pedunculopontine nucleus. Brain Res Bull Jun;18(6): Garvey MA, Ziemann U, Becker DA, Barker CA, Bartko JJ. New graphical method to measure silent periods evoked by transcranial magnetic stimulation. Clin.Neurophysiol. 2001; 112: Gerfen CR, Staines WA, Arbuthnott GW, Fibiger HC. Crossed connections of the substantia nigra in the rat. J Comp Neurol May 20;207(3): Gibb WR, Lees AJ. Anatomy, pigmentation, ventral and dorsal subpopulations of the substantia nigra, and differential cell death in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry May;54(5): Giladi N, Shabtai H, Simon ES, Biran S, Tal J, Korczyn AD. Construction of freezing of gait questionnaire for patients with Parkinsonism. Parkinsonism Relat Disord Jul 1;6(3): Giladi N, Balash J. Paroxysmal locomotion gait disturbances in Parkinson's disease. Neurol Neurochir Pol. 2001;35 Suppl 3: Ghilardi MF, Bodis-Wollner I, Onofrj MC, Marx MS, Glover AA. Spatial frequency-dependent abnormalities of the pattern electroretinogram and visual evoked potentials in a parkinsonian monkey model. Brain Feb;111 ( Pt 1): Glasauer S, Amorim MA, Viaud-Delmon I, Berthoz A. Differential effects of labyrinthine dysfunction on distance and direction during blindfolded walking of a triangular path. Exp Brain Res Aug;145(4): Goldberg G. Supplementary motor area structure and function: review and hypothesis. Behav Brain Sci. 1985;8: Goldberg JA, Boraud T, Maraton S, Haber SN, Vaadia E, Bergman H. Enhanced synchrony among primary motor cortex neurons in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine primate model of Parkinson's disease. J Neurosci Jun 1;22(11): Goldberger ME. Locomotor recovery after unilateral hindlimb deafferentation in cats. Brain Res. 1977; 123:

165 Goodwin VA, Richards SH, Taylor RS, Taylor AH, Campbell JL. The effectiveness of exercise interventions for people with Parkinson's disease: a systematic review and metaanalysis. Mov Disord Apr 15;23(5): Gossard JP, Floeter MK, Kawai Y, Burke RE, Chang T, Schiff SJ. Fluctuations of excitability in the monosynaptic reflex pathway to lumbar motoneurons in the cat. J Neurophysiol Sep;72(3): Grafton ST, Hari R, Salenius S. The human motor system. In Brain Mapping: The Systems (A. W. Toga and J. C. Mazziota, Eds.), 2000 pp Academic Press, San Diego. Graybiel AM, Aosaki T, Flaherty AW, Kimura M. The basal ganglia and adaptive motor control. Science Sep 23;265(5180): Graybiel AM. Habits, rituals, and the evaluative brain. Annu Rev Neurosci. 2008;31: Grantyn A, Moschovakis AK, Kitama T. Control of orienting movements: role of multiple tectal projections to the lower brainstem. Prog Brain Res. 2004;143: Grasso R, Glasauer S, Takei Y, Berthoz A. The predictive brain: anticipatory control of head direction for the steering of locomotion. Neuroreport Apr 26;7(6): Grasso R, Assaiante C, Prévost P, Berthoz A. Development of anticipatory orienting strategies during locomotor tasks in children. Neurosci Biobehav Rev Jul;22(4): Grasso R, Bianchi L, Lacquaniti F. Motor patterns for human gait: backward versus forward locomotion. J Neurophysiol Oct;80(4): Grasso R, Peppe A, Stratta F, Angelini D, Zago M, Stanzione P, Lacquaniti F. Basal ganglia and gait control: apomorphine administration and internal pallidum stimulation in Parkinson's disease. Exp Brain Res May;126(2): Grillner S, Shik ML. On the descending control of the lumbosacral spinal cord from the "mesencephalic locomotor region". Acta Physiol Scand Mar;87(3): Grillner S, Zangger P. How detailed is the central pattern generation for locomotion? Brain Res May 2; 88(2): Grillner S, Wallen P. On peripheral control mechanisms acting on the central pattern generators for swimming in the dogfish. J Exp Biol. 1982; 98: Grillner S, Wallén P. Central pattern generators for locomotion, with special reference to vertebrates. Annu Rev Neurosci. 1985;8: Grillner S, Matsushima T. The neural network underlying locomotion in lamprey, synaptic and cellular mechanisms. Neuron Jul;7(1):

166 Grillner S, Deliagina T, Ekeberg O, el Manira A, Hill RH, Lansner A, Orlovsky GN, Wallén P. Neural networks that co-ordinate locomotion and body orientation in lamprey. Trends Neurosci Jun;18(6): Grillner S. Ion channels and locomotion. Science Nov 7;278(5340): Grillner S, Cangiano L, Hu G, Thompson R, Hill R, Wallen P. The intrinsic function of a motor system--from ion channels to networks and behaviour. Brain Res Dec 15; 886(1-2): Grillner S, Wallén P, Hill R, Cangiano L, El Manira A. Ion channels of importance for the locomotor pattern generation in the lamprey brainstem-spinal cord. J Physiol May 15;533(Pt 1): Grillner S, Wallén P. Cellular bases of a vertebrate locomotor system-steering, intersegmental and segmental co-ordination and sensory control. Brain Res Brain Res Rev Oct;40(1-3): Grimbergen YA, Munneke M, Bloem BR. Falls in Parkinson s disease. Currt Opin Neurol 2004;17(4): Haber SN, Calzavara R. The cortico-basal ganglia integrative network: the role of the thalamus. Brain Res Bull Feb 16;78(2-3): Hallett M, Khoshbin S. A physiological mechanism of bradykinesia. Brain 1980; 103: Hamada M, Terao Y, Hanajima R et al. Bidirectional long-term motor cortical plasticity and metaplasticity induced by quadripulse transcranial magnetic stimulation. J.Physiol 2008a; 586: Hamada M, Ugawa Y, Tsuji S. High-frequency rtms over the supplementary motor area for treatment of Parkinson's disease. Mov Disord b; 23: Hamada M, Ugawa Y, Tsuji S. High-frequency rtms over the supplementary motor area improves bradykinesia in Parkinson's disease: subanalysis of double-blind shamcontrolled study. J Neurol.Sci ; 287: Hamani C, Lozano AM. Physiology and pathophysiology of Parkinson's disease. Ann N Y Acad Sci Jun;991: Hammond C, Bergman H, Brown P. Pathological synchronization in Parkinson's disease: networks, models and treatments. Trends Neurosci Jul;30(7): Hanakawa T, Katsumi Y, Fukuyama H, Honda M, Hayashi T, Kimura J, Shibasaki H. Mechanisms underlying gait disturbance in Parkinson's disease: a single photon emission computed tomography study. Brain. 1999a Jul;122 ( Pt 7):

167 Hanakawa T, Fukuyama H, Katsumi Y, Honda M, Shibasaki H. Enhanced lateral premotor activity during paradoxical gait in Parkinson's disease. Ann.Neurol. 1999b; 45: Hanna JP, Frank JI. Automatic stepping in the pontomedullary stage of central herniation. Neurology May;45(5): Haouzi P, Chenuel B, Barroche G. Interactions between volitional and automatic breathing during respiratory apraxia. Respir Physiol Neurobiol Jun;152(2): Harkema SJ, Hurley SL, Patel UK, Requejo PS, Dobkin BH, Edgerton VR. Human lumbosacral spinal cord interprets loading during stepping. J Neurophysiol Feb;77(2): Haslinger B, Erhard P, Kampfe N, Boecker H, Rummeny E, Schwaiger M, Conrad B, Ceballos- Baumann AO. Event-related functional magnetic resonance imaging in Parkinson s disease before and after levodopa. Brain 2001;124: Haug BA, Schönle PW, Knobloch C, Köhne M. Silent period measurement revives as a valuable diagnostic tool with transcranial magnetic stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Apr;85(2): Herkenham M, Pert CB. Mosaic distribution of opiate receptors, parafascicular projections and acetylcholinesterase in rat striatum. Nature Jun 4;291(5814): Hess W. R. The functional organization of the diencephalon. New York, 1957, Grune et Stratton, éd., 1 vol., 180 p. Hiebert GW, Whelan PJ, Prochazka A, Pearson KG. Contribution of hind limb flexor muscle afferents to the timing of phase transitions in the cat step cycle. J Neurophysiol Mar;75(3): Hikosaka O, Wurtz RH. Visual and oculomotor functions of monkey substantia nigra pars reticulata. IV. Relation of substantia nigra to superior colliculus. J Neurophysiol May;49(5): Hikosaka O. Neural systems for control of voluntary action--a hypothesis. Adv Biophys. 1998;35: Hirsch EC, Graybiel AM, Duyckaerts C, Javoy-Agid F. Neuronal loss in the pedunculopontine tegmental nucleus in Parkinson disease and in progressive supranuclear palsy. Proc Natl Acad Sci U S A Aug;84(16): Hollands MA, Patla AE, Vickers JN. "Look where you're going!": gaze behaviour associated with maintaining and changing the direction of locomotion. Exp Brain Res Mar;143(2): Horak FB, Nutt JG, Nashner LM. Postural inflexibility in parkinsonian subjects. J Neurol Sci Aug;111(1):

168 Horak FB, Dimitrova D, Nutt JG. Direction-specific postural instability in subjects with Parkinson s disease. Exp Neurol 2005;193: Horak FB. Postural orientation and equilibrium: what do we need to know about neural control of balance to prevent falls? Age Ageing Sep;35 Suppl 2:ii7-ii11. Hsu JL, Jung TP, Hsu CY et al. Regional CBF changes in Parkinson's disease: a correlation with motor dysfunction. Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging 2007; 34: Ikeda A, Shibasaki H, Kaji R, Terada K, Nagamine T, Honda M, Kimura J. Dissociation between contingent negative variation (CNV) and Bereitschaftspotential (BP) in patients with parkinsonism. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Feb;102(2): Iliæ TV, Meintzschel F, Cleff U, Ruge D, Kessler KR, Ziemann U. Short-interval paired-pulse inhibition and facilitation of human motor cortex: the dimension of stimulus intensity. J Physiol Nov 15;545(Pt 1): Inghilleri M, Berardelli A, Cruccu G, Manfredi M. Silent period evoked by transcranial stimulation of the human cortex and cervicomedullary junction. J Physiol Jul;466: Isa T, Sasaki S. Brainstem control of head movements during orienting; organization of the premotor circuits. Prog Neurobiol Mar;66(4): Isableu B, Ohlmann T, Cremieux J, Amblard B. Selection of spatial frame of reference and postural control variability. Exp Brain Res May;114(3): Ito M. The modifiable neuronal network of the cerebellum. Jpn J Physiol. 1984;34(5): Ivanenko YP, Grasso R, Israël I, Berthoz A. The contribution of otoliths and semicircular canals to the perception of two-dimensional passive whole-body motion in humans. J Physiol Jul 1;502 ( Pt 1): Ivanenko YP, Grasso R, Lacquaniti F. Neck muscle vibration makes walking humans accelerate in the direction of gaze. J Physiol Jun 15;525 Pt 3: Ivanenko YP, Poppele RE, Lacquaniti F. Five basic muscle activation patterns account for muscle activity during human locomotion. J Physiol Apr 1;556(Pt 1): Ivanenko YP, Poppele RE, Lacquaniti F. Spinal cord maps of spatiotemporal alphamotoneuron activation in humans walking at different speeds. J Neurophysiol Feb;95(2): Ivanenko YP, Poppele RE, Lacquaniti F. Distributed neural networks for controlling human locomotion: lessons from normal and SCI subjects. Brain Res Bull Jan 15;78(1):

169 Jahanshahi M, Brown RG, Marsden CD. Simple and choice reaction time and the use of advance information for motor preparation in Parkinson's disease. Brain 1992; 115 ( Pt 2): Jahanshahi M, Jenkins IH, Brown RG, Marsden CD, Passingham RE, Brooks DJ. Self-initiated versus externally triggered movements. I. An investigation using measurement of regional cerebral blood flow with PET and movement-related potentials in normal and Parkinson's disease subjects. Brain Aug;118 ( Pt 4): Jahn K, Strupp M, Schneider E, Dieterich M, Brandt T. Differential effects of vestibular stimulation on walking and running. Neuroreport Jun 5;11(8): Jahn K, Deutschländer A, Stephan T, Strupp M, Wiesmann M, Brandt T. Brain activation patterns during imagined stance and locomotion in functional magnetic resonance imaging. Neuroimage Aug;22(4): Jahn K, Deutschländer A, Stephan T, Kalla R, Hüfner K, Wagner J, Strupp M, Brandt T. Supraspinal locomotor control in quadrupeds and humans. Prog Brain Res. 2008;171: Jankovic J. Parkinson s disease: clinical features and diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(4): Jellinger K. The pedunculopontine nucleus in Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy and Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry Apr;51(4): Jenkins IH, Fernandez W, Playford ED, Lees AJ, Frackowiak RS, Passingham RE, Brooks DJ. Impaired activation of the supplementary motor area in Parkinson's disease is reversed when akinesia is treated with apomorphine. Ann Neurol Dec;32(6): Jenkins IH, Jahanshahi M, Jueptner M, Passingham RE, Brooks DJ. Self-initiated versus externally triggered movements. II. The effect of movement predictability on regional cerebral blood flow. Brain 2000; 123 ( Pt 6): Jenkinson N, Nandi D, Muthusamy K, Ray NJ, Gregory R, Stein JF, Aziz TZ. Anatomy, physiology, and pathophysiology of the pedunculopontine nucleus. Mov Disord Feb 15;24(3): Jimenez-Castellanos J, Graybiel AM. Subdivisions of the dopamine-containing A8-A9-A10 complex identified by their differential mesostriatal innervation of striosomes and extrastriosomal matrix. Neuroscience Oct;23(1): Jones EG, Coulter JD, Burton H, Porter R. Cells of origin and terminal distribution of corticostriatal fibers arising in the sensory-motor cortex of monkeys. J Comp Neurol May 1;173(1): Jordan LM. Initiation of locomotion in mammals. Ann N Y Acad Sci Nov 16;860:

170 Juri C, Rodriguez-Oroz M, Obeso JA. The pathophysiological basis of sensory disturbances in Parkinson's disease. J Neurol Sci Feb 15;289(1-2):60-5. Kamibayashi K, Nakajima T, Takahashi M, Akai M, Nakazawa K. Facilitation of corticospinal excitability in the tibialis anterior muscle during robot-assisted passive stepping in humans. Eur J Neurosci Jul;30(1): Kandler RH, Jarratt JA, Sagar HJ, Gumpert EJ, Venables GS, Davies-Jones GA, Jordan N. Abnormalities of central motor conduction in Parkinson's disease. J Neurol Sci Dec; 100(1-2):94-7. Keele SW. Movement control in skilled motor performance. Psychol Bull. 1968;70: Keizer K, Kuypers HG. Distribution of corticospinal neurons with collaterals to the lower brain stem reticular formation in monkey (Macaca fascicularis). Exp Brain Res. 1989;74(2): Keus SH, Munneke M, Nijkrake MJ, Kwakkel G, Bloem BR. Physical therapy in Parkinson's disease: evolution and future challenges. Mov Disord Jan 15;24(1):1-14. Khedr, E. M., Rothwell, J. C., Shawky, O. A., Ahmed, M. A., and Hamdy, A. Effect of daily repetitive transcranial magnetic stimulation on motor performance in Parkinson's disease. Mov Disord. 2006; 21: Kitai ST, Kocsis JD, Wood J. Origin and characteristics of the cortico-caudate afferents: an anatomical and electrophysiological study. Brain Res Dec 10;118(1): Kita H, Chang HT, Kitai ST. Pallidal inputs to subthalamus: intracellular analysis. Brain Res Apr 4;264(2): Kita H, Kitai ST. Efferent projections of the subthalamic nucleus in the rat: light and electron microscopic analysis with the PHA-L method. J Comp Neurol Jun 15;260(3): Kita H, Kitai ST. Glutamate decarboxylase immunoreactive neurons in rat neostriatum: their morphological types and populations. Brain Res May 3;447(2): Kitamura J, Nakagawa H, Iinuma K, Kobayashi M, Okauchi A, Oonaka K, et al. Visual influence on center of contact pressure in advanced Parkinson s disease. Arch Phys Med Rehabil 1993;74(10): Kjaerulff O, Kiehn O. Distribution of networks generating and coordinating locomotor activity in the neonatal rat spinal cord in vitro: a lesion study. J Neurosci Sep 15;16(18): Knikou M. Effects of changes in hip position on actions of spinal inhibitory interneurons in humans. Int J Neurosci Aug;116(8):

171 Knutsson E, Mårtensson A. Quantitative effects of L-dopa on different types of movements and muscle tone in Parkinsonian patients. Scand J Rehabil Med. 1971;3(3): Knutsson E. An analysis of Parkinsonian gait. Brain. 1972;95(3): Konczak J, Corcos DM, Horak F, Poizner H, Shapiro M, Tuite P, Volkmann J, Maschke M. Proprioception and motor control in Parkinson's disease. J Mot Behav Nov;41(6): Krettek JE, Price JL. The cortical projections of the mediodorsal nucleus and adjacent thalamic nuclei in the rat. J Comp Neurol Jan 15;171(2): Kudo N, Yamada T. N-methyl-D,L-aspartate-induced locomotor activity in a spinal cordhindlimb muscles preparation of the newborn rat studied in vitro. Neurosci Lett Mar 20;75(1):43-8. Kuhn AA, Grosse P, Holtz K, Brown P, Meyer BU, Kupsch A. Patterns of abnormal motor cortex excitability in atypical parkinsonian syndromes. Clin Neurophysiol. 2004;115: Kühn AA, Kupsch A, Schneider GH, Brown P. Reduction in subthalamic 8-35 Hz oscillatory activity correlates with clinical improvement in Parkinson's disease. Eur J Neurosci Apr;23(7): Kujirai T, Caramia MD, Rothwell JC et al. Corticocortical inhibition in human motor cortex. J.Physiol 1993; 471: Kuo AD. A mechanical analysis of force distribution between redundant, multiple degree-offreedom actuators in the human: Implications for the central nervous system. Human Movement Science. 1994, 13: Kuo AD. A simple model of bipedal walking predicts the preferred speed-step length relationship. J Biomech Eng Jun;123(3): Kuo SH, Kenney C, Jankovic J. Bilateral pedunculopontine nuclei strokes presenting as freezing of gait. Mov Disord Mar 15;23(4): Kupersmith MJ, Shakin E, Siegel IM, Lieberman A. Visual system abnormalities in patients with Parkinson's disease. Arch Neurol May;39(5): Kuypers HG. THE ORGANIZATION OF THE "MOTOR SYSTEM". Int J Neurol. 1963;4: Kwakkel G, de Goede CJ, van Wegen EE. Impact of physical therapy for Parkinson's disease: a critical review of the literature. Parkinsonism Relat Disord. 2007;13 Suppl 3:S Lacour M, Xerri C. Compensation of postural reactions to free-fall in the vestibular neurectomized monkey. Role of the visual motions cues. Exp Brain Res. 1980;40(1):

172 Lacquaniti F, Maioli C, Fava E. Cat posture on a tilted platform. Exp Brain Res. 1984;57(1):82-8. Lacquaniti F, Maioli C. Coordinate transformations in the control of cat posture. J Neurophysiol. 1994a Oct;72(4): Lacquaniti F, Maioli C. Independent control of limb position and contact forces in cat posture. J Neurophysiol. 1994b Oct;72(4): Lacquaniti F, Ivanenko YP, Zago M. Kinematic control of walking. Arch Ital Biol Oct;140(4): Lang AE, Lozano AM. Parkinson's disease. First of two parts. N Engl J Med. 1998a Oct 8;339(15): Lang AE, Lozano AM. Parkinson's disease. Second of two parts. N Engl J Med. 1998b Oct 15;339(16): Lawrence DG, Kuypers HG. The functional organization of the motor system in the monkey. I. The effects of bilateral pyramidal lesions. Brain. 1968a Mar;91(1):1-14. Lawrence DG, Kuypers HG. The functional organization of the motor system in the monkey. II. The effects of lesions of the descending brain-stem pathways. Brain. 1968b Mar;91(1): Leblond H, Ménard A, Gossard JP. Corticospinal control of locomotor pathways generating extensor activities in the cat. Exp Brain Res May;138(2): Lee D, Aronson E. Visual proprioceptive control of standing in human infants. Percept Psychophys : Lee DN. A theory of visual control of braking based on information about timeto-collision. Perception : Lee RG, Tonolli I, Viallet F, Aurenty R, Massion J. Preparatory postural adjustments in parkinsonian patients with postural instability. Canad J Neurol Sci 1995;22: Lefaucheur JP, Drouot X, Von Raison F, Menard-Lefaucheur I, Cesaro P, Nguyen JP. Improvement of motor performance and modulation of cortical excitability by repetitive transcranial magnetic stimulation of the motor cortex in Parkinson's disease. Clin.Neurophysiol. 2004; 115: Lefaucheur JP. Motor cortex dysfunction revealed by cortical excitability studies in Parkinson's disease: influence of antiparkinsonian treatment and cortical stimulation. Clin.Neurophysiol. 2005; 116: Lefaucheur JP. Why image-guided navigation becomes essential in the practice of transcranial magnetic stimulation. Neurophysiol Clin Mar;40(1):

173 Lehéricy S, Meunier S, Garnero L, Vidailhet M. [Dystonia: contributions of functional imaging and magnetoencephalography] Rev Neurol (Paris) Oct;159(10 Pt 1): Lekhel H, Popov K, Anastasopoulos D, Bronstein A, Bhatia K, Marsden CD, Gresty M. Postural responses to vibration of neck muscles in patients with idiopathic torticollis. Brain Apr;120 ( Pt 4): Lemon RN, Kirkwood PA, Maier MA, Nakajima K, Nathan P. Direct and indirect pathways for corticospinal control of upper limb motoneurons in the primate. Prog Brain Res. 2004;143: Lévesque M, Parent A. The striatofugal fiber system in primates: a reevaluation of its organization based on single-axon tracing studies. Proc Natl Acad Sci U S A Aug 16;102(33): Lev-Tov A, Delvolvé I. Pattern generation in non-limb moving segments of the mammalian spinal cord. Brain Res Bull Nov 15;53(5): Levy R, Hutchison WD, Lozano AM, Dostrovsky JO. Synchronized neuronal discharge in the basal ganglia of parkinsonian patients is limited to oscillatory activity. J Neurosci Apr 1;22(7): Lewandoski M. Conditional control of gene expression in the mouse. Nat Rev Genet Oct;2(10): Lewis GN, Byblow WD, Walt SE. Stride length regulation in Parkinson's disease: the use of extrinsic, visual cues. Brain 2000; 123 ( Pt 10): Leyton SSF & Sherrington CS. Observations on the excitable cortex of the chimpanzee, orang-utan and gorilla. Q J Exp Physiol 1917;11, Liddell EG, Phillips CG. Striatal and pyramidal lesions in the cat. Brain Dec;69(4): Liepert J, Schwenkreis P, Tegenthoff M, Malin JP. The glutamate antagonist riluzole suppresses intracortical facilitation. J Neural Transm. 1997;104(11-12): Liepert J, Classen J, Cohen LG, Hallett M. Task-dependent changes of intracortical inhibition. Exp Brain Res Feb;118(3): Lim I, van Wegen E, de Goede C, Deutekom M, Nieuwboer A, Willems A, Jones D, Rochester L, Kwakkel G. Effects of external rhythmical cueing on gait in patients with Parkinson's disease: a systematic review. Clin Rehabil Oct;19(7): Lomarev, M. P., Kanchana, S., Bara-Jimenez, W., Iyer, M., Wassermann, E. M., and Hallett, M. Placebo-controlled study of rtms for the treatment of Parkinson's disease. Mov Disord. 2006; 21:

174 Loomis JM, Klatzky RL, Golledge RG, Philbeck JW. Human navigation by path integration. In: Golledge RG (ed) Wayfinding behavior cognitive mapping and other spatial processes. The Johns Hopkins University Press, Baltimore and London, 1999 pp Lou JS, Benice T, Kearns G, Sexton G, Nutt J. Levodopa normalizes exercise related corticomotoneuron excitability abnormalities in Parkinson's disease. Clin Neurophysiol May;114(5): Lozano AM, Snyder BJ. Deep brain stimulation for parkinsonian gait disorders. J Neurol Aug;255 Suppl 4:30-1. Luft AR, Smith GV, Forrester L, Whitall J, Macko RF, Hauser TK, Goldberg AP, Hanley DF. Comparing brain activation associated with isolated upper and lower limb movement across corresponding joints. Hum Brain Mapp Oct;17(2): Luft AR, Schwarz S. Dopaminergic signals in primary motor cortex. Int J Dev Neurosci Aug;27(5): Lundberg A, Winsbury G. Selective adequate activation of large afferents from muscle spindles and Golgi tendon organs. Acta Physiol Scand Jul 15;49: Mc Kay WA. The motor program: back to the computer. T.I.N.S. 1980;3: MacKay-Lyons M. Central pattern generation of locomotion: a review of the evidence. Phys Ther Jan;82(1): Magill PJ, Bolam JP, Bevan MD. Dopamine regulates the impact of the cerebral cortex on the subthalamic nucleus-globus pallidus network. Neuroscience. 2001;106(2): Maier MA, Illert M, Kirkwood PA, Nielsen J, Lemon RN. Does a C3-C4 propriospinal system transmit corticospinal excitation in the primate? An investigation in the macaque monkey. J Physiol Aug 15;511 ( Pt 1): Malouin F, Richards CL, Jackson PL, Dumas F, Doyon J. Brain activations during motor imagery of locomotor-related tasks: a PET study. Hum Brain Mapp May;19(1): Manfredi L, Garavaglia P, Beretta S, Pellegrini G. Increased cortical inhibition induced by apomorphine in patients with Parkinson's disease. Neurophysiol Clin Feb;28(1):31-8. Manyam BV. Paralysis agitans and levodopa in "Ayurveda": ancient Indian medical treatise. Mov Disord. 1990;5(1):47-8. Marchand-Pauvert V, Simonetta-Moreau M, Pierrot-Deseilligny E. Cortical control of spinal pathways mediating group II excitation to human thigh motoneurones. J Physiol May 15;517 ( Pt 1):

175 Marchese R, Trompetto C, Buccolieri A, Abbruzzese G. Abnormalities of motor cortical excitability are not correlated with clinical features in atypical parkinsonism. Mov Disord Nov;15(6): Marey E.J. Du mouvement dans les fonctions de la vie. G. Baillière, Paris Marey E.J. Le mouvement. Librairie de l'académie de Médecine, Paris Marple-Horvat DE, Armstrong DM. Central regulation of motor cortex neuronal responses to forelimb nerve inputs during precision walking in the cat. J Physiol Aug 15;519 Pt 1: Marsden CD. The mysterious motor function of the basal ganglia: the Robert Wartenberg Lecture.Neurology May;32(5): Marsden CD. Parkinson's disease. Lancet Apr 21;335(8695): Marsden CD. Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry Jun;57(6): Marsden CD, Obeso JA. The functions of the basal ganglia and the paradox of stereotaxic surgery in Parkinson's disease. Brain Aug;117 ( Pt 4): Marsden JF, Limousin-Dowsey P, Ashby P, Pollak P, Brown P. Subthalamic nucleus, sensorimotor cortex and muscle interrelationships in Parkinson's disease. Brain Feb;124(Pt 2): Marsh RL, Ellerby DJ, Carr JA, Henry HT, Buchanan CI. Partitioning the energetics of walking and running: swinging the limbs is expensive. Science Jan 2;303(5654):80-3. Martin. The basal ganglia and posture. London, Martin RE, Goodyear BG, Gati JS, Menon RS. Cerebral cortical representation of automatic and volitional swallowing in humans. J Neurophysiol Feb;85(2): Masdeu JC, Alampur U, Cavaliere R, Tavoulareas G. Astasia and gait failure with damage of the pontomesencephalic locomotor region. Ann Neurol May;35(5): Massion J. Postural changes accompanying voluntary movements. Normal and pathological aspects. Hum Neurobiol. 1984;2(4): Massion J, Viallet F. Posture, coordination, mouvement. Rev Neurol (Paris) : Massion J. Movement, posture and equilibrium: interaction and coordination. Prog Neurobiol. 1992;38(1): Massion J. Cerveau et motricité. Presses Universitaires de France. 1997; 187p. Massion J. Postural control systems in developmental perspective. Neurosci Biobehav Rev. 1998; 22:

176 Matsumura M, Nambu A, Yamaji Y, Watanabe K, Imai H, Inase M, Tokuno H, Takada M. Organization of somatic motor inputs from the frontal lobe to the pedunculopontine tegmental nucleus in the macaque monkey. Neuroscience. 2000;98(1): Matsuyama K, Mori F, Nakajima K, Drew T, Aoki M, Mori S. Locomotor role of the corticoreticular-reticulospinal-spinal interneuronal system. Prog Brain Res. 2004;143: Mauguière F, Broussolle E, Isnard J. Apomorphine-induced relief of the akinetic-rigid syndrome and early median nerve somatosensory evoked potentials (SEPs) in Parkinson's disease. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Jul- Aug;88(4): Maurice N, Deniau JM, Glowinski J, Thierry AM. Relationships between the prefrontal cortex and the basal ganglia in the rat: physiology of the cortico-nigral circuits. J Neurosci Jun 1;19(11): Mazzone P, Lozano A, Stanzione P, Galati S, Scarnati E, Peppe A, Stefani A. Implantation of human pedunculopontine nucleus: a safe and clinically relevant target in Parkinson's disease. Neuroreport Nov 28;16(17): McGeer T. Passive bipedal running. Proc R Soc Lond B Biol Sci May 22;240(1297): McIntosh GC, Brown SH, Rice RR, Thaut MH. Rhythmic auditory-motor facilitation of gait patterns in patients with Parkinson's disease. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1997; 62: McCrea DA. Spinal circuitry of sensorimotor control of locomotion. J Physiol May 15;533(Pt 1): Mena-Segovia J., Bolam J.-P. Pedonculopontine nucleus and basal ganglia : distant relatives or part of the same family? Trends in Neurosciences 2004, vol.27. Ménard A, Grillner S. Diencephalic locomotor region in the lamprey--afferents and efferent control. J Neurophysiol Sep;100(3): Mergner T, Rosemeier T. Interaction of vestibular, somatosensory and visual signals for postural control and motion perception under terrestrial and microgravity conditions--a conceptual model. Brain Res Brain Res Rev Nov;28(1-2): Mesholam RI, Moberg PJ, Mahr RN, Doty RL. Olfaction in neurodegenerative disease: a meta-analysis of olfactory functioning in Alzheimer's and Parkinson's diseases. Arch Neurol (1998) 55: Mesure S, Azulay JP, Pouget J, Amblard B. Strategies of segmental stabilization during gait in Parkinson's disease. Exp Brain Res Dec;129(4):

177 Milner KL, Mogenson GJ. Electrical and chemical activation of the mesencephalic and subthalamic locomotor regions in freely moving rats. Brain Res Jun 14;452(1-2): Mink JW. The basal ganglia: focused selection and inhibition of competing motor programs. Prog Neurobiol Nov;50(4): Mink JW. The Basal Ganglia and involuntary movements: impaired inhibition of competing motor patterns. Arch Neurol Oct;60(10): Mishina M, Senda M, Ishii K, Ohyama M, Kitamura S, Katayama Y. Cerebellar activation during ataxic gait in olivopontocerebellar atrophy: a PET study. Acta Neurol Scand Dec;100(6): Miyai I, Tanabe HC, Sase I, Eda H, Oda I, Konishi I, Tsunazawa Y, Suzuki T, Yanagida T, Kubota K. Cortical mapping of gait in humans: a near-infrared spectroscopic topography study. Neuroimage Nov;14(5): Mito Y, Yoshida K, Yabe I, Makino K, Tashiro K, Kikuchi S, Sasaki H. Brain SPECT analysis by 3D-SSP and clinical features of Parkinson's disease. Hokkaido Igaku Zasshi Jan;81(1): Monchi O, Petrides M, Strafella AP, Worsley KJ, Doyon J. Functional role of the basal ganglia in the planning and execution of actions. Ann Neurol Feb;59(2): Moore AP. Impaired sensorimotor integration in parkinsonism and dyskinesia: a role for corollary discharges? J Neurol Neurosurg Psychiatry May;50(5): Morari M, Marti M, Sbrenna S, Fuxe K, Bianchi C, Beani L. Reciprocal dopamine-glutamate modulation of release in the basal ganglia. Neurochem Int Nov;33(5): Moreau C, Cantiniaux S, Delval A, Defebvre L, Azulay JP. [Gait disorders in Parkinson's disease: Clinical and pathophysiological approaches] Rev Neurol (Paris) Feb;166(2): Mori S. Integration of posture and locomotion in acute decerebrate cats and in awake, freely moving cats. Prog Neurobiol. 1987;28(2): Mori S, Matsuyama K, Kohyama J, Kobayashi Y, Takakusaki K. Neuronal constituents of postural and locomotor control systems and their interactions in cats. Brain Dev May;14 Suppl:S Mori S, Matsui T, Kuze B, Asanome M, Nakajima K, Matsuyama K. Stimulation of a restricted region in the midline cerebellar white matter evokes coordinated quadrupedal locomotion in the decerebrate cat. J Neurophysiol Jul;82(1):

178 Mori S, Matsuyama K, Mori F, Nakajima K. Supraspinal sites that induce locomotion in the vertebrate central nervous system. Adv Neurol. 2001;87: Mori F, Nakajima K, Tachibana A, Nambu A, Mori S. Cortical mechanisms for the control of bipedal locomotion in Japanese monkeys: II. Local inactivation of the supplementary motor area (SMA). Neurosci Res 2003; 46(Suppl 1):S157. Moro E, Hamani C, Poon YY, Al-Khairallah T, Dostrovsky JO, Hutchison WD, Lozano AM. Unilateral pedunculopontine stimulation improves falls in Parkinson's disease. Brain Jan;133(Pt 1): Morris ME, Iansek R, Matyas TA, Summers JJ. Ability to modulate walking cadence remains intact in Parkinson's disease. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1994a; 57: Morris ME, Iansek R, Matyas TA, Summers JJ. The pathogenesis of gait hypokinesia in Parkinson's disease. Brain 1994b; 117 ( Pt 5): Morris ME, Iansek R, Matyas TA, Summers JJ. Stride length regulation in Parkinson's disease. Normalization strategies and underlying mechanisms. Brain 1996; 119 ( Pt 2): Morris M, Iansek R, Matyas T, Summers J. Abnormalities in the stride length-cadence relation in parkinsonian gait. Mov Disord 1998;13(1):61 9. Morris ME, Martin CL, Schenkman ML. Striding out with Parkinson disease: evidence-based physical therapy for gait disorders. Phys Ther Feb;90(2): Mortimer JA, Webster DD. Evidence for a quantitative association between EMG stretch responses and Parkinsonian rigidity. Brain Res Feb 16;162(1): Münchau A, Bronstein AM. Role of the vestibular system in the pathophysiology of spasmodic torticollis. J Neurol Neurosurg Psychiatry Sep;71(3): Munchau A, Bloem BR, Irlbacher K, Trimble MR, Rothwell JC. Functional connectivity of human premotor and motor cortex explored with repetitive transcranial magnetic stimulation. J.Neurosci. 2002; 22: Munro-Davies LE, Winter J, Aziz TZ, Stein JF. The role of the pedunculopontine region in basal-ganglia mechanisms of akinesia. Exp Brain Res Dec;129(4): Murray MP, Sepic SB, Gardner GM, Downs WJ. Walking patterns of men with parkinsonism. Am J Phys Med Dec;57(6): Nakajima K, Mori F, Tachibana A, Nambu A, Mori S. Cortical mechanisms for the control of bipedal locomotion in Japanese monkeys: I. Local inactivation of the primary motor cortex (M1). Neurosci Res 2003; 46(Suppl 1):S156. Nakamura T, Bronstein AM, Lueck C, Marsden CD, Rudge P. Vestibular, cervical and visual remembered saccades in Parkinson's disease. Brain Dec;117 ( Pt 6):

179 Nakanishi H, Kita H, Kitai ST. An N-methyl-D-aspartate receptor mediated excitatory postsynaptic potential evoked in subthalamic neurons in an in vitro slice preparation of the rat. Neurosci Lett Dec 19;95(1-3): Nakano K. Neural circuits and topographic organization of the basal ganglia and related regions. Brain Dev Sep;22 Suppl 1:S5-16. Nakashima K, Wang Y, Shimoda M, Sakuma K, Takahashi K. Shortened silent period produced by magnetic cortical stimulation in patients with Parkinson's disease. J Neurol Sci Jun;130(2): Nambu A, Tokuno H, Hamada I, Kita H, Imanishi M, Akazawa T, Ikeuchi Y, Hasegawa N. Excitatory cortical inputs to pallidal neurons via the subthalamic nucleus in the monkey. J Neurophysiol Jul;84(1): Nambu A, Tokuno H, Takada M. Functional significance of the cortico-subthalamo-pallidal 'hyperdirect' pathway. Neurosci Res Jun;43(2): Nambu A. Seven problems on the basal ganglia. Curr Opin Neurobiol Dec;18(6): Nandi D, Stein JF, Aziz TZ. Exploration of the role of the upper brainstem in motor control. Stereotact Funct Neurosurg. 2002;78(3-4): Nashner LM, Woollacott M, Tuma G. Organization of rapid responses to postural and locomotor-like perturbations of standing man. Exp Brain Res Aug 1;36(3): Nathan PW, Smith M, Deacon P. Vestibulospinal, reticulospinal and descending propriospinal nerve fibres in man. Brain Dec;119 ( Pt 6): Nieuwboer A, Feys P, de Weerdt W, Dom R. Is using a cue the clue to the treatment of freezing in Parkinson's disease? Physiother Res Int. 1997;2(3):125-32; discussion Nieuwboer A, Baker K, Willems AM, Jones D, Spildooren J, Lim I, Kwakkel G, Van Wegen E, Rochester L. The short-term effects of different cueing modalities on turn speed in people with Parkinson's disease. Neurorehabil Neural Repair Oct;23(8): Nieves AV, Miyasaki JM, Lang AE. Acute onset dystonic camptocormia caused by lenticular lesions. Mov Disord 2001;16(1): Nilsson J, Thorstensson A, Halbertsma J. Changes in leg movements and muscle activity with speed of locomotion and mode of progression in humans. Acta Physiol Scand Apr;123(4): Nutt JG, Marsden CD, Thompson PD. Human walking and higher-level gait disorders, particularly in the elderly. Neurology Feb;43(2): Review. 178

180 Ohta Y, Grillner S. Monosynaptic excitatory amino acid transmission from the posterior rhombencephalic reticular nucleus to spinal neurons involved in the control of locomotion in lamprey. J Neurophysiol Nov;62(5): Orlovsky GN. The effect of different descending systems on flexor and extensor activity during locomotion. Brain Res. 1972a May 26;40(2): Orlovsky GN. Activity of vestibulospinal neurons during locomotion. Brain Res. 1972b Nov 13;46: Orlovsky GN, Deliagina TG, Grillner S. Neural Control of Locomotion. From Mollusc to Man Oxford University Press, Oxford. O'Sullivan JD, Said CM, Dillon LC, Hoffman M, Hughes AJ. Gait analysis in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations: influence of levodopa and comparison with other measures of motor function. Mov Disord. 1998; 13: Ouchi Y, Okada H, Yoshikawa E, Nobezawa S, Futatsubashi M. Brain activation during maintenance of standing postures in humans. Brain Feb;122 ( Pt 2): Pahapill PA, Lozano AM. The pedunculopontine nucleus and Parkinson's disease. Brain Sep;123 ( Pt 9): PailhousJ, Clarac F. Approche comportementale de la locomotion : éléments d analyse chez l homme et l animal. In J Paillard (eds). La lecture sensorimitrice et cognitive de l expérience spatiale. Direction et Distances. Comportements. 1984, 1 : Paillard J. Tonus, postures et mouvements. Chapitre VI In: Ch. Kayser (ed). "Physiologie", 3ème Édition. Flammarion, Paris. 1976; Tome III, Ch. 6, Paillard J. [The object localized and identified. Psychophysiologic approach to the concept of body image] Rev Med Suisse Romande Feb;100(2): Paillard J. Le pilotage du moteur musculaire. In : Eléments de Neurobiologie des comportements moteurs, G. AZEMAR, H. RIPOLL (eds), Editions INSEP Paris, pp Paillard J. Posture and locomotion: old problems and new concepts. In: B Amblard, A Berthoz, F Clarac (Eds). Posture & Gait: development, adaptation and modulation. Elsevier, Amsterdam; Palmer E, Ashby P. Corticospinal projections to upper limb motoneurones in humans. J Physiol Mar;448: Pang MY, Yang JF. The initiation of the swing phase in human infant stepping: importance of hip position and leg loading. J Physiol Oct 15;528 Pt 2: Parent A, Hazrati LN. Functional anatomy of the basal ganglia. I. The cortico-basal gangliathalamo-cortical loop. Brain Res Brain Res Rev. 1995a Jan;20(1):

181 Parent A, Hazrati LN. Functional anatomy of the basal ganglia. II. The place of subthalamic nucleus and external pallidum in basal ganglia circuitry. Brain Res Brain Res Rev. 1995b Jan;20(1): Parker SM, Sinnamon HM. Forward locomotion elicited by electrical stimulation in the diencephalon and mesencephalon of the awake rat. Physiol Behav Nov;31(5): Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Brasil-Neto JP, Cohen LG, Hallett M. Akinesia in Parkinson's disease. I. Shortening of simple reaction time with focal, single-pulse transcranial magnetic stimulation. Neurology 1994; 44: Passingham R. Functional organization of the motor system. In Human Brain Function (R. S. J. Frackowiak, K. J. Friston, C. D. Frith, R. J. Dolan, and J. C. Mazziotta, Eds.), 1997 pp Academic Press, San Diego. Pastor MA, Day BL, Marsden CD. Vestibular induced postural responses in Parkinson's disease. Brain Oct;116 ( Pt 5): Patla AE, Armstrong CJ, Silveira JM. Adaptation of the muscle activation patterns to transitory increase in stride length during treadmill locomotion in humans. Hum Movem Sci :45-66 Patla AE, Prentice SD, Robinson C, Neufeld J. Visual control of locomotion: strategies for changing direction and for going over obstacles. J Exp Psychol Hum Percept Perform Aug;17(3): Patla AE, Vickers JN. Where and when do we look as we approach and step over an obstacle in the travel path? Neuroreport Dec 1;8(17): Pearson KG. Proprioceptive regulation of locomotion. Curr Opin Neurobiol Dec;5(6): Pearson KG, Collins DF. Reversal of the influence of group Ib afferents from plantaris on activity in medial gastrocnemius muscle during locomotor activity. J Neurophysiol Sep;70(3): Pearson KG, Rossignol S. Fictive motor patterns in chronic spinal cats. J Neurophysiol Dec;66(6): Pedersen SW, Eriksson T, Oberg B. Effects of withdrawal of antiparkinson medication on gait and clinical score in the Parkinson patient. Acta Neurol.Scand. 1991; 84: Penfield W. The supplementary motor area in the cerebral cortex of man. Arch Psychiatr Nervenkr Z Gesamte Neurol Psychiatr. 1950;185(6-7): Perret C, Berthoz A. Evidence of static and dynamic fusimotor actions on the spindle response to sinusoidal stretch during locomotor activity in the cat. Exp Brain Res Sep 29;18(2):

182 Perret C, Buser P. Static and dynamic fusimotor activity during locomotor movements in the cat.brain Res May 12;40(1): Peter A., Pahapill and Andres M. Lozano. The pedonculopontine nucleus and Parkinson s disease Brain 2000, 123. Petersen NT, Pyndt HS, Nielsen JB. Investigating human motor control by transcranial magnetic stimulation. Exp Brain Res Sep;152(1):1-16. Phillips JG, Bradshaw JL, Iansek R, Chiu E. Motor functions of the basal ganglia. Psychol Res. 1993;55(2): Piallat B, Chabardès S, Torres N, Fraix V, Goetz L, Seigneuret E, Bardinet E, Ferraye M, Debu B, Krack P, Yelnik J, Pollak P, Benabid AL. Gait is associated with an increase in tonic firing of the sub-cuneiform nucleus neurons. Neuroscience Feb 18;158(4): Picard N, Strick PL. Motor areas of the medial wall: a review of their location and functional activation. Cereb.Cortex 1996; 6: Pierantozzi M, Palmieri MG, Marciani MG, Bernardi G, Giacomini P, Stanzione P. Effect of apomorphine on cortical inhibition in Parkinson's disease patients: a transcranial magnetic stimulation study. Exp Brain Res Nov;141(1): Plaha P, Gill SS. Bilateral deep brain stimulation of the pedunculopontine nucleus for Parkinson's disease. Neuroreport Nov 28;16(17): Playford ED, Jenkins IH, Passingham RE, Nutt J, Frackowiak RS, Brooks DJ. Impaired mesial frontal and putamen activation in Parkinson's disease: a positron emission tomography study. Ann.Neurol. 1992; 32: Pollak P, Benabid AL, Gross C, Gao DM, Laurent A, Benazzouz A, Hoffmann D, Gentil M, Perret J. [Effects of the stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson disease] Rev Neurol (Paris). 1993;149(3): Pollak L, Prohorov T, Kushnir M, Rabey M. Vestibulocervical reflexes in idiopathic Parkinson disease. Neurophysiol Clin Oct-Nov;39(4-5): Epub 2009 Aug 26. Pozzo T, Berthoz A, Lefort L. Head stabilization during various locomotor tasks in humans. I. Normal subjects. Exp Brain Res. 1990;82(1): Pozzo T, Levik Y, Berthoz A. Head and trunk movements in the frontal plane during complex dynamic equilibrium tasks in humans. Exp Brain Res. 1995;106(2): Prévost P, Ivanenko Y, Grasso R, Berthoz A. Spatial invariance in anticipatory orienting behaviour during human navigation. Neurosci Lett Mar 27;339(3): Priori A, Bertolasi L, Dressler D, Rothwell JC, Day BL, Thompson PD, Marsden CD. Transcranial electric and magnetic stimulation of the leg area of the human motor 181

183 cortex: single motor unit and surface EMG responses in the tibialis anterior muscle. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Apr;89(2): Priori A, Berardelli A, Inghilleri M, Accornero N, Manfredi M. Motor cortical inhibition and the dopaminergic system. Pharmacological changes in the silent period after transcranial brain stimulation in normal subjects, patients with Parkinson's disease and drug-induced parkinsonism. Brain 1994; 117 ( Pt 2): Prokop T, Berger W, Zijlstra W, Dietz V. Adaptational and learning processes during human split-belt locomotion: interaction between central mechanisms and afferent input. Exp Brain Res. 1995; 106(3): Pulvermüller F, Lutzenberger W, Müller V, Mohr B, Dichgans J, Birbaumer N. P3 and contingent negative variation in Parkinson's disease. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Jun;98(6): Rascol O, Clanet M, Montastruc JL, Simonetta M, Soulier-Esteve MJ, Doyon B, Rascol A. Abnormal ocular movements in Parkinson's disease. Evidence for involvement of dopaminergic systems. Brain Oct;112 ( Pt 5): Rascol O, Sabatini U, Chollet F et al. Supplementary and primary sensory motor area activity in Parkinson's disease. Regional cerebral blood flow changes during finger movements and effects of apomorphine. Arch.Neurol. 1992; 49: Rascol O, Sabatini U, Fabre N, Brefel C, Loubinoux I, Celsis P, Senard JM, Montastruc JL, Chollet F. The ipsilateral cerebellar hemisphere is overactive during hand movements in akinetic parkinsonian patients. Brain Jan;120 ( Pt 1): Rascol O, Sabatini U, Brefel C, Fabre N, Rai S, Senard JM, Celsis P, Viallard G, Montastruc JL, Chollet F. Cortical motor overactivation in parkinsonian patients with L-dopainduced peak-dose dyskinesia. Brain Mar;121 ( Pt 3): Redgrave P, Westby GW, Dean P. Functional architecture of rodent superior colliculus: relevance of multiple output channels. Prog Brain Res. 1993;95: Redgrave P, Prescott TJ, Gurney K. The basal ganglia: a vertebrate solution to the selection problem? Neuroscience. 1999;89(4): Rho MJ, Lavoie S, Drew T. Effects of red nucleus microstimulation on the locomotor pattern and timing in the intact cat: a comparison with the motor cortex. J Neurophysiol May;81(5): Ridding MC, Inzelberg R, Rothwell JC. Changes in excitability of motor cortical circuitry in patients with Parkinson's disease. Ann.Neurol. 1995; 37: Roberts A, Alford ST. Descending projections and excitation during fictive swimming in Xenopus embryos: neuroanatomy and lesion experiments. J Comp Neurol Aug 8; 250(2):

184 Rochester L, Hetherington V, Jones D, Nieuwboer A, Willems AM, Kwakkel G, Van Wegen E. Attending to the task: interference effects of functional tasks on walking in Parkinson's disease and the roles of cognition, depression, fatigue, and balance. Arch Phys Med Rehabil Oct;85(10): Rochester L, Hetherington V, Jones D, Nieuwboer A, Willems AM, Kwakkel G, Van Wegen E. The effect of external rhythmic cues (auditory and visual) on walking during a functional task in homes of people with Parkinson's disease. Arch Phys Med Rehabil May;86(5): Rogers MW, Kukulka CG, Soderberg GL. Postural adjustments preceding rapid arm movements in parkinsonian subjects. Neurosci Lett Mar 31;75(2): Roland PE, Meyer E, Shibasaki T, Yamamoto YL, Thompson CJ. Regional cerebral blood flow changes in cortex and basal ganglia during voluntary movements in normal human volunteers. J Neurophysiol Aug;48(2): Roll JP, Roll R. From eyes to foot: A proprioceptive chain involved in postural control. In B Amblard, A Berthoz, F Clarac (Eds) 1988 Posture and gait: Development, adaptation and modulation, Rossignol S, Dubuc R. Spinal pattern generation. Curr Opin Neurobiol Dec;4(6): Rossignol S. Visuomotor regulation of locomotion. Can J Physiol Pharmacol Apr;74(4): Rossignol S, Dubuc R, Gossard JP. Dynamic sensorimotor interactions in locomotion. Physiol Rev Jan; 86(1): Rossignol S, Barrière G, Alluin O, Frigon A. Re-expression of locomotor function after partial spinal cord injury. Physiology (Bethesda) Apr;24: Rossini PM, Babiloni F, Bernardi G, Cecchi L, Johnson PB, Malentacca A, Stanzione P, Urbano A. Abnormalities of short-latency somatosensory evoked potentials in parkinsonian patients. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Jul- Aug;74(4): Rossini PM, Traversa R, Boccasena P, Martino G, Passarelli F, Pacifici L, Bernardi G, Stanzione P. Parkinson's disease and somatosensory evoked potentials: apomorphine-induced transient potentiation of frontal components. Neurology Dec;43(12): Rossini PM, Filippi MM, Vernieri F. Neurophysiology of sensorimotor integration in Parkinson's disease. Clin Neurosci. 1998;5(2): Rossini PM, Barker AT, Berardelli A et al. Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord and roots: basic principles and procedures for routine 183

185 clinical application. Report of an IFCN committee. Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol. 1994; 91: Rothwell JC, Obeso JA, Traub MM, Marsden CD. The behaviour of the long-latency stretch reflex in patients with Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry Jan;46(1): Rothwell JC, Thompson PD, Day BL, Boyd S, Marsden CD. Stimulation of the human motor cortex through the scalp. Exp Physiol Mar;76(2): Rothwell J. Transcranial magnetic stimulation. Brain Mar;121 ( Pt 3): Rothwell JC. Pathophysiology of the motor cortex in patients with Parkinson's disease. Adv Neurol. 1999;80:27-9. Rowe J, Stephan KE, Friston K, Frackowiak R, Lees A, Passingham R. Attention to action in Parkinson's disease: impaired effective connectivity among frontal cortical regions. Brain Feb;125(Pt 2): Royce GJ. Laminar origin of cortical neurons which project upon the caudate nucleus: a horseradish peroxidase investigation in the cat. J Comp Neurol Feb 10;205(1):8-29. Rozendal RH. Biomechanics of standing and walking. Bles W, Brandt Th, (Eds). Disorders of posture and gait. Elsevier, Amsterdam, New York, Rubinstein TC, Giladi N, Hausdorff JM. The power of cueing to circumvent dopamine deficits: a review of physical therapy treatment of gait disturbances in Parkinson's disease. Mov Disord Nov;17(6): Rushton SK, Harris JM, Lloyd MR, Wann JP. Guidance of locomotion on foot uses perceived target location rather than optic flow. Curr Biol Oct 22;8(21): Sabatini U, Boulanouar K, Fabre N et al. Cortical motor reorganization in akinetic patients with Parkinson's disease: a functional MRI study. Brain 2000; 123 ( Pt 2): Saltiel P, Rossignol S. Critical points in the forelimb fictive locomotor cycle and motor coordination: evidence from the effects of tonic proprioceptive perturbations in the cat. J Neurophysiol Sep;92(3): Samuel M, Ceballos-Baumann AO, Blin J, Uema T, Boecker H, Passingham RE, Brooks DJ. Evidence for lateral premotor and parietal overactivity in Parkinson's disease during sequential and bimanual movements. A PET study. Brain Jun;120 ( Pt 6): Samuel M, Ceballos-Baumann AO, Boecker H, Brooks DJ. Motor imagery in normal subjects and Parkinson's disease patients: an H215O PET study. Neuroreport Mar 26;12(4):

186 Santos-García D, Aneiros-Díaz A, Macias-Arribi M, Llaneza-González MA, Abella-Corral J, Santos-Canelles H. [Sensory symptoms in Parkinson's disease]rev Neurol Feb 8;50 Suppl 2:S Sahyoun C, Floyer-Lea A, Johansen-Berg H, Matthews PM. Towards an understanding of gait control: brain activation during the anticipation, preparation and execution of foot movements. Neuroimage Feb;21(2): Scholz E, Diener HC, Noth J, Friedemann H, Dichgans J, Bacher M. Medium and long latency EMG responses in leg muscles: Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry Jan;50(1): Schöner G, Kelso JA. Dynamic pattern generation in behavioral and neural systems. Science Mar 25;239(4847): Schubert M, Curt A, Jensen L, Dietz V. Corticospinal input in human gait: modulation of magnetically evoked motor responses. Exp Brain Res Jun;115(2): Schubert M, Curt A, Colombo G, Berger W, Dietz V. Voluntary control of human gait: conditioning of magnetically evoked motor responses in a precision stepping task. Exp Brain Res Jun;126(4): Seitz RJ, Roland PE. Learning of Sequential Finger Movements in Man: A Combined Kinematic and Positron Emission Tomography (PET) Study. Eur J Neurosci. 1992;4(2): Selverston AI, Moulins M. Oscillatory neural networks. Annu Rev Physiol. 1985;47: Sherrington CS. Remarks on the reflex mechanism of the step. Brain. 1910, 33: Shibasaki H, Fukuyama H, Hanakawa T. Neural control mechanisms for normal versus parkinsonian gait. Prog Brain Res. 2004;143: Shibasaki H, Hallett M. What is the Bereitschaftspotential? Clin Neurophysiol Nov;117(11): Shik ML, Severin FV, Orlovskiĭ GN. [Control of walking and running by means of electric stimulation of the midbrain] Biofizika. 1966;11(4): Shik ML, Orlovskiĭ GN, Severin FV. [Locomotion of the mesencephalic cat evoked by pyramidal stimulation] Biofizika Jan-Feb;13(1): Shik ML, Severin FV, Orlovsky GN. Control of walking and running by means of electrical stimulation of the mesencephalon. Electroencephalogr Clin Neurophysiol May;26(5):549. Shik ML, Orlovsky GN. Neurophysiology of locomotor automatism. Physiol Rev Jul; 56(3):

187 Shin HW, Kang SY, Sohn YH. Disturbed surround inhibition in preclinical parkinsonism. Clin Neurophysiol Oct;118(10): Siegfried J, Lippitz B. Bilateral chronic electrostimulation of ventroposterolateral pallidum: a new therapeutic approach for alleviating all parkinsonian symptoms. Neurosurgery 1994;35: [discussion ]. Silberstein P, Pogosyan A, Kühn AA, Hotton G, Tisch S, Kupsch A, Dowsey-Limousin P, Hariz MI, Brown P. Cortico-cortical coupling in Parkinson's disease and its modulation by therapy. Brain Jun;128(Pt 6): Sinnamon HM. Preoptic and hypothalamic neurons and the initiation of locomotion in the anesthetized rat. Prog Neurobiol Sep;41(3): Smiley-Oyen AL, Cheng HY, Latt LD, Redfern MS. Adaptation of vibration-induced postural sway in individuals with Parkinson's disease. Gait Posture Oct;16(2): Smith JC, Feldman JL. In vitro brainstem-spinal cord preparations for study of motor systems for mammalian respiration and locomotion. J Neurosci Methods Oct;21(2-4): Smith Y, Bolam JP, Von Krosigk M. Topographical and Synaptic Organization of the GABA- Containing Pallidosubthalamic Projection in the Rat. Eur J Neurosci. 1990;2(6): Sohn YH, Hallett M. Surround inhibition in human motor system. Exp Brain Res. 2004a Oct;158(4): Sohn YH, Hallett M. Disturbed surround inhibition in focal hand dystonia. Ann Neurol. 2004b Oct;56(4): Spencer HJ. Antagonism of cortical excitation of striatal neurons by glutamic acid diethyl ester: evidence for glutamic acid as an excitatory transmitter in the rat striatum. Brain Res Jan 30;102(1): Stanzione P, Traversa R, Pierantozzi M, Semprini R, Bernardi G. SEPs N30 amplitude in Parkinson s disease and in pharmacologically induced rigidity: relationship with the clinical status. Eur J Neurol :1 15. Stefani A, Lozano AM, Peppe A, Stanzione P, Galati S, Tropepi D, Pierantozzi M, Brusa L, Scarnati E, Mazzone P. Bilateral deep brain stimulation of the pedunculopontine and subthalamic nuclei in severe Parkinson's disease. Brain Jun;130(Pt 6): Sterling P, Kuypers HG. Anatomical organization of the brachial spinal cord of the cat. 3. The propriospinal connections. Brain Res Mar;7(3): Stinear CM, Byblow WD. Role of intracortical inhibition in selective hand muscle activation. J Neurophysiol Apr;89(4):

188 Stokić DS, McKay WB, Scott L, Sherwood AM, Dimitrijević MR. Intracortical inhibition of lower limb motor-evoked potentials after paired transcranial magnetic stimulation. Exp Brain Res Dec;117(3): Stolze H, Klebe S, Poepping M, Lorenz D, Herzog J, Hamel W, Schrader B, Raethjen J, Wenzelburger R, Mehdorn HM, Deuschl G, Krack P. Effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on parkinsonian gait. Neurology Jul 10;57(1): Strafella AP, Valzania F, Nassetti SA, Tropeani A, Bisulli A, Santangelo M, Tassinari CA. Effects of chronic levodopa and pergolide treatment on cortical excitability in patients with Parkinson's disease: a transcranial magnetic stimulation study. Clin Neurophysiol Jul;111(7): Suzuki M, Miyai I, Ono T, Oda I, Konishi I, Kochiyama T, Kubota K. Prefrontal and premotor cortices are involved in adapting walking and running speed on the treadmill: an optical imaging study. Neuroimage Nov;23(3): Syed NI, Bulloch AG, Lukowiak K. In vitro reconstruction of the respiratory central pattern generator of the mollusk Lymnaea. Science Oct 12; 250(4978): Syed NI, Winlow W. Coordination of locomotor and cardiorespiratory networks of Lymnaea stagnalis by a pair of identified interneurones. J Exp Biol Jul; 158: Taber MT, Fibiger HC. Electrical stimulation of the medial prefrontal cortex increases dopamine release in the striatum. Neuropsychopharmacology Dec;9(4): Takada M, Tokuno H, Nambu A, Inase M. Corticostriatal input zones from the supplementary motor area overlap those from the contra- rather than ipsilateral primary motor cortex. Brain Res. 1998a Apr 27;791(1-2): Takada M, Tokuno H, Nambu A, Inase M. Corticostriatal projections from the somatic motor areas of the frontal cortex in the macaque monkey: segregation versus overlap of input zones from the primary motor cortex, the supplementary motor area, and the premotor cortex. Exp Brain Res. 1998b May;120(1): Takakusaki K, Habaguchi T, Ohtinata-Sugimoto J, Saitoh K, Sakamoto T. Basal ganglia efferents to the brainstem centers controlling postural muscle tone and locomotion: a new concept for understanding motor disorders in basal ganglia dysfunction. Neuroscience. 2003;119(1): Takakusaki K, Oohinata-Sugimoto J, Saitoh K, Habaguchi T. Role of basal ganglia-brainstem systems in the control of postural muscle tone and locomotion. Prog Brain Res. 2004;143: Takakusaki K, Tomita N, Yano M. Substrates for normal gait and pathophysiology of gait disturbances with respect to the basal ganglia dysfunction. J Neurol Aug;255 Suppl 4:

189 Tashiro M, Itoh M, Fujimoto T, Fujiwara T, Ota H, Kubota K, Higuchi M, Okamura N, Ishii K, Bereczki D, Sasaki H. 18F-FDG PET mapping of regional brain activity in runners. J Sports Med Phys Fitness Mar;41(1):11-7. Tatton WG, Lee RG. Evidence for abnormal long-loop reflexes in rigid Parkinsonian patients. Brain Res Dec 26;100(3): Taylor CR, Heglund NC. Energetics and mechanics of terrestrial locomotion. Annu Rev Physiol. 1982;44: Taylor JL, Gandevia SC. Transcranial magnetic stimulation and human muscle fatigue. Muscle Nerve Jan;24(1): Tepper JM, Abercrombie ED, Bolam JP. Basal ganglia macrocircuits. Prog.Brain Res. 2007; 160: 3-7. Thaut MH, McIntosh GC, Rice RR, Miller RA, Rathbun J, Brault JM. Rhythmic auditory stimulation in gait training for Parkinson's disease patients. Mov Disord. 1996; 11: Thobois S, Dominey PF, Decety J, Pollak PP, Gregoire MC, Le Bars PD, Broussolle E. Motor imagery in normal subjects and in asymmetrical Parkinson's disease: a PET study. Neurology Oct 10;55(7): Thompson PD, Dick JP, Day BL, Rothwell JC, Berardelli A, Kachi T, Marsden CD. Electrophysiology of the corticomotoneurone pathways in patients with movement disorders. Mov Disord. 1986;1(2): Timmermann L, Wojtecki L, Gross J, Lehrke R, Voges J, Maarouf M, Treuer H, Sturm V, Schnitzler A. Ten-Hertz stimulation of subthalamic nucleus deteriorates motor symptoms in Parkinson's disease. Mov Disord Nov;19(11): Traub MM, Rothwell JC, Marsden CD. Anticipatory postural reflexes in Parkinson's disease and other akinetic-rigid syndromes and in cerebellar ataxia. Brain Jun;103(2): Tremblay F, Tremblay LE. Cortico-motor excitability of the lower limb motor representation: a comparative study in Parkinson's disease and healthy controls. Clin Neurophysiol Dec;113(12): Tresch MC, Saltiel P, d'avella A, Bizzi E. Coordination and localization in spinal motor systems. Brain Res Brain Res Rev Oct;40(1-3): Turano KA, Yu D, Hao L, Hicks JC. Optic-flow and egocentric-direction strategies in walking: central vs peripheral visual field. Vision Res Nov;45(25-26): Turner RS, Grafton ST, McIntosh AR, DeLong MR, Hoffman JM. The functional anatomy of parkinsonian bradykinesia. Neuroimage May;19(1):

190 Vacherot F, Vaugoyeau M, Mallau S, Soulayrol S, Assaiante C, Azulay JP. Postural control and sensory integration in cervical dystonia. Clin Neurophysiol May;118(5): Vacherot F, Attarian S, Eusebio A, Azulay JP. Motor Cortex excitability of the lower limb area in Parkinson s disease. Neurophysiol Clin (In press). Valls-Solé J, Pascual-Leone A, Wassermann EM, Hallett M. Human motor evoked responses to paired transcranial magnetic stimuli. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Dec;85(6): Valls-Solé J, Pascual-Leone A, Brasil-Neto JP, Cammarota A, McShane L, Hallett M. Abnormal facilitation of the response to transcranial magnetic stimulation in patients with Parkinson's disease. Neurology 1994; 44: Valls-Solé J, Valldeoriola F. Neurophysiological correlate of clinical signs in Parkinson's disease. Clin.Neurophysiol. 2002; 113: Valzania F, Strafella AP, Quatrale R et al. Motor evoked responses to paired cortical magnetic stimulation in Parkinson's disease. Electroencephalogr. Clin.Neurophysiol. 1997; 105: Van de Crommert HW, Mulder T, Duysens J. Neural control of locomotion: sensory control of the central pattern generator and its relation to treadmill training. Gait Posture May 1;7(3): Van Wegen E, Lim I, de Goede C, Nieuwboer A, Willems A, Jones D, Rochester L, Hetherington V, Berendse H, Zijlmans J, Wolters E, Kwakkel G. The effects of visual rhythms and optic flow on stride patterns of patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord Jan;12(1):21-7. Varraine E, Bonnard M, Pailhous J. Intentional on-line adaptation of stride length in human walking. Exp Brain Res Jan;130(2): Vaughan CL. Theories of bipedal walking: an odyssey. J Biomech Apr;36(4): Vaughan CL, O'Malley MJ. Froude and the contribution of naval architecture to our understanding of bipedal locomotion. Gait Posture Apr;21(3): Vaugoyeau M, Viel S, Assaiante C, Amblard B, Azulay JP. Impaired vertical postural control and proprioceptive integration deficits in Parkinson s disease. Neuroscience, Volume 146, Issue 2, 11 May 2007, Pages Vaugoyeau M, Azulay JP. Role of sensory information in the control of postural orientation in Parkinson's disease. J Neurol Sci Feb 15;289(1-2):66-8. Viala D, Buser P. Methods of obtaining locomotor rhythms in the spinal rabbit by pharmacological treatments (DOPA, 5-HTP, D-amphetamine) Brain Res Dec 10;35(1):

191 Viala D. Mechanisms of locomotion in mammals. J Physiol (Paris). 1985; 80(2): Viallet F, Massion J, Massarino R, Khalil R. Coordination between posture and movement in a bimanual load lifting task: putative role of a medial frontal region including the supplementary motor area. Exp Brain Res. 1992;88(3): Vidailhet, M., Stocchi, F., Rothwell, J. C., Thompson, P. D., Day, B. L., Brooks, D. J., and Marsden, C. D. The Bereitschaftspotential preceding simple foot movement and initiation of gait in Parkinson's disease. Neurology 1993; 43: Vilensky JA. Locomotor behavior and control in human and non-human primates: comparisons with cats and dogs. Neurosci Biobehav Rev Fall;11(3): Vilensky JA, O'Connor BL. Stepping in nonhuman primates with a complete spinal cord transection: old and new data, and implications for humans. Ann N Y Acad Sci Nov 16;860: Villablanca J, Marcus R. Sleep-wakefulness, EEG and behavioral studies of chronic cats without neocortex and striatum: the 'diencephalic' cat. Arch Ital Biol Oct;110(3): Villablanca JR, Olmstead CE. The striatum: a fine tuner of the brain. Acta Neurobiol Exp (Wars). 1982;42(3): Vitek JL. Pathophysiology of dystonia: a neuronal model. Mov Disord. 2002;17 Suppl 3:S Wang HC, Lees AJ, Brown P. Impairment of EEG desynchronisation before and during movement and its relation to bradykinesia in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry Apr;66(4): Wannier T, Bastiaanse C, Colombo G, Dietz V. Arm to leg coordination in humans during walking, creeping and swimming activities. Exp Brain Res Dec;141(3): Warren WH Jr, Young DS, Lee DN. Visual control of step length during running over irregular terrain. J Exp Psychol Hum Percept Perform Aug;12(3): Warren WH Jr, Kay BA, Zosh WD, Duchon AP, Sahuc S. Optic flow is used to control human walking. Nat Neurosci Feb;4(2): Watts RL, Mandir AS. The role of motor cortex in the pathophysiology of voluntary movement deficits associated with parkinsonism. Neurol Clin May;10(2): Wernig A, Muller S. Laufband locomotion withbody weight support improved walking in persons with severe spinal cord injuries. Paraplegia Apr; 30(4): Whelan PJ. Control of locomotion in the decerebrate cat. Prog Neurobiol Aug;49(5):

192 Werhahn KJ, Kunesch E, Noachtar S, Benecke R, Classen J. Differential effects on motorcortical inhibition induced by blockade of GABA uptake in humans. J Physiol Jun 1;517 ( Pt 2): Wichmann T, DeLong MR. Pathophysiology of Parkinson's disease: the MPTP primate model of the human disorder. Ann.N.Y.Acad.Sci. 2003; 991: Wilkie RM, Wann JP. Eye-movements aid the control of locomotion. J Vis Nov 18;3(11): Willems PA, Cavagna GA, Heglund NC. External, internal and total work in human locomotion. J Exp Biol Feb;198(Pt 2): Williams D, Tijssen M, Van Bruggen G, Bosch A, Insola A, Di Lazzaro V, Mazzone P, Oliviero A, Quartarone A, Speelman H, Brown P. Dopamine-dependent changes in the functional connectivity between basal ganglia and cerebral cortex in humans. Brain Jul;125(Pt 7): Wilson SA. Five Cases Exhibiting Involuntary Movements. Proc R Soc Med. 1925;18(Neurol Sect):34 Wilson CJ. Morphology and synaptic connections of crossed corticostriatal neurons in the rat. J Comp Neurol Sep 22;263(4): Wingeier B, Tcheng T, Koop MM, Hill BC, Heit G, Bronte-Stewart HM. Intra-operative STN DBS attenuates the prominent beta rhythm in the STN in Parkinson's disease. Exp Neurol Jan;197(1): Winter DA. The biomechanics and motor control of human gait: normal, elderly and pathological, 2 nd ed 1991, University of Waterloo Press. Winter DA, Eng P. Kinetics: our window into the goals and strategies of the central nervous system. Behav Brain Res Mar;67(2): Wu AD, Petzinger GM, Lin CH, Kung M, Fisher B. Asymmetric corticomotor excitability correlations in early Parkinson's disease. Mov Disord Aug 15;22(11): Wünderlich S, Csoti I, Reiners K et al. Camptocormia in Parkinson s disease mimicked by focal myositis of the paraspinal muscles. Mov Disord 2002; 17: Yakovleff A, Roby-Brami A, Guezard B, Mansour H, Bussel B, Privat A. Locomotion in rats transplanted with noradrenergic neurons. Brain Res Bull Jan; 22(1): Yang JF, Stephens MJ, Vishram R. Infant stepping: a method to study the sensory control of human walking. J Physiol Mar 15;507 ( Pt 3): Yazawa S, Shibasaki H, Ikeda A, Terada K, Nagamine T, Honda M. Cortical mechanism underlying externally cued gait initiation studied by contingent negative variation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Oct;105(5):

193 Yu Y, Bradley A. Engineering chromosomal rearrangements in mice. Nat Rev Genet Oct;2(10): Yu H, Sternad D, Corcos DM, Vaillancourt DE. Role of hyperactive cerebellum and motor cortex in Parkinson's disease. Neuroimage Mar;35(1): Zia S, Cody FWJ, O Boyle DJ. Impaired human joint position sense in Parkinson s disease during active maintenance of joint angle (abstract). J Physiol (Lond) 1996:494p:68p. Ziemann U, Rothwell JC, Ridding MC. Interaction between intracortical inhibition and facilitation in human motor cortex. J.Physiol 1996; 496 (Pt 3): Ziemann U, Tergau F, Bruns D, Baudewig J, Paulus W. Changes in human motor cortex excitability induced by dopaminergic and anti-dopaminergic drugs. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Dec;105(6): Zijlmans JC, Poels PJ, Duysens J, van der Straaten J, Thien T, van't Hof MA, Thijssen HO, Horstink MW. Quantitative gait analysis in patients with vascular parkinsonism. Mov Disord Sep;11(5): Zoghi M, Pearce SL, Nordstrom MA. Differential modulation of intracortical inhibition in human motor cortex during selective activation of an intrinsic hand muscle. J Physiol Aug 1;550(Pt 3): Zweig RM, Jankel WR, Hedreen JC, Mayeux R, Price DL. The pedunculopontine nucleus in Parkinson's disease. Ann Neurol Jul;26(1):

194 X. ANNEXE Azulay JP, Vacherot F, Vaugoyeau M. [Gait disorders: mechanisms and classification] Rev Neurol (Paris) Feb;166(2): Vacherot F, Vaugoyeau M, Mallau S, Soulayrol S, Assaiante C, Azulay JP. Postural control and sensory integration in cervical dystonia. Clin Neurophysiol May;118(5):