COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 18 janvier 2012

Transcription

1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 18 janvier 2012 ARCOXIA 30 mg, comprimé pelliculé Boîte de 28 Code CIP Boîte de 98 Code CIP ARCOXIA 60 mg, comprimé pelliculé Boîte de 28 Code CIP Boîte de 50 Code CIP Laboratoire MSD - CHIBRET étoricoxib Liste I Code ATC : M01AH05 (AINS) Date de l'amm : 28 août 2008 (procédure de reconnaissance mutuelle) Motif de l examen : Réévaluation du Service Médical Rendu à la demande de la Commission de la Transparence en application de l article R du Code la Sécurité Sociale Direction de l évaluation médicale, économique et de santé publique 1/16

2 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif étoricoxib 1.2. Indication «Traitement symptomatique de l arthrose. La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit être basée sur l évaluation des risques spécifiques à chaque patient.» 1.3. Posologie «ARCOXIA est administré par voie orale et peut être pris avec ou sans aliments. Lorsqu'un soulagement rapide est nécessaire, il est à noter que l'efficacité du médicament est plus précoce si l'étoricoxib est administré sans aliments. En raison de l'augmentation possible des risques cardiovasculaires de l étoricoxib avec la dose et la durée de traitement, ce médicament doit être prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant la période la plus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique et son efficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluées périodiquement, en particulier chez les patients atteints d'arthrose. La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients lorsque le soulagement des symptômes est insuffisant, une augmentation de la dose à 60 mg une fois par jour peut améliorer l efficacité. En l absence de l'amélioration du bénéfice thérapeutique, d autres traitements doivent être envisagés. Des doses supérieures à celles recommandées n'ont soit pas démontré d'efficacité supplémentaire, soit pas été étudiées. Par conséquent, dans l'arthrose, la dose de 60 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.» Sujets âgés : aucune adaptation de la posologie n est nécessaire chez le sujet âgé. Comme avec d'autres médicaments, la prudence est requise chez les patients âgés. Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une atteinte hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), la dose de 60 mg une fois par jour ne sera pas dépassée. Chez les patients ayant une atteinte hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), la dose de 60 mg un jour sur deux ne sera pas dépassée; l'administration de 30 mg une fois par jour peut également être envisagée. L expérience clinique est particulièrement limitée chez les patients ayant une atteinte hépatique modérée et la prudence est recommandée. Il n y a aucune expérience clinique chez les patients ayant une atteinte hépatique sévère (score de Child-Pugh 10) ; par conséquent, l utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez ces patients. Insuffisance rénale : aucune adaptation de la posologie n est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine 30 ml/mn. L utilisation de l étoricoxib est contre-indiquée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min. Pédiatrie : l étoricoxib est contre-indiqué chez l enfant et l adolescent de moins de 16 ans. 2/16

3 2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2011) M M01 M01A M01AH M01AH05 : Muscles et squelette : Anti-inflammatoires et antirhumatismaux : Anti-inflammatoires et antirhumatismaux non stéroïdiens : Coxibs : étoricoxib 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Il s agit de l ensemble des AINS indiqués dans le traitement symptomatique de l arthrose Médicaments à même visée thérapeutique Il s agit de l ensemble des antalgiques indiqués dans le traitement symptomatique de l arthrose. 3/16

4 3 CONTEXTE DE L EVALUATION La réévaluation des anti-inflammatoires inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (ARCOXIA 30 et 60 mg et CELEBREX 100 et 200 mg) a été demandée par la Commission de la Transparence en raison de préoccupations de tolérance (cardiovasculaire, rénale, cutanée et digestive) liées à cette classe de médicaments, en application de l article R du Code la Sécurité Sociale. Pour rappel, le 29 avril 2009, la Commission de la Transparence avait émis un avis : - favorable à l inscription sur la liste des spécialités remboursables d ARCOXIA (étoricoxib) 30 mg et 60 mg dans l arthrose ; - défavorable à l inscription du dosage à 120 mg dans la goutte. La demande d inscription du dosage à 90 mg dans la polyarthrite rhumatoïde avait été retirée par le laboratoire. Les données présentées en avril 2009 avaient montré qu ARCOXIA aux posologies de 30 et 60 mg avait dans l arthrose une efficacité comparable à celle des autres AINS avec toutefois un risque d hypertension artérielle plus élevé. Le service médical rendu (SMR) par ces spécialités avait été qualifié de modéré et aucune amélioration du service médical rendu (ASMR) ne leur avait été reconnue par rapport aux autres AINS. Suite à cet avis, les spécialités ARCOXIA ont fait l objet d une inscription au JO le 26 février 2010 et sont commercialisées en France depuis le 12 mars Dans le cadre de cette réévaluation, il a été demandé au laboratoire exploitant de fournir l ensemble des données disponibles depuis la précédente évaluation. Ont été fournies : - une actualisation des données d efficacité et de tolérance issues des études cliniques ; - une actualisation des données de pharmacovigilance ; - les données d utilisation. Le service de recherche documentaire de la HAS a effectué une recherche bibliographique complémentaire à partir des bases de données Medline, Embase et Cochrane. Le service de pharmacovigilance de l Afssaps a été interrogé et a notamment fourni le rapport du CRPV de Clermont-Ferrand. Des données relatives au remboursement ont été demandées aux caisses d assurance maladie. Une interrogation de la base de données EGB a été effectuée. 4/16

5 4 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 4.1. Efficacité Aucune nouvelle étude évaluant l efficacité de l étoricoxib dans l arthrose n a été fournie par le laboratoire. Seules ont été fournies les analyses per protocole des études de noninfériorité 018 et 019 versus naproxène et 805 versus diclofénac (sans bras placebo) dont les résultats des analyses ITT avaient été examinées par la commission dans le cadre de l inscription. Ces analyses per protocole confirment les résultats des analyses ITT, à savoir la non-infériorité de l étoricoxib 60 mg/j par rapport au naproxène 1000 mg et au diclofénac 150 mg/j. La non-infériorité avait été définie comme une différence de réponse moyenne pondérée dans le temps (étoricoxib comparateur) inférieure au seuil de 10 mm sur une EVA de 100 mm. L analyse de la littérature n a pas permis d identifier de nouvelles études cliniques d efficacité publiées depuis le précédent avis de la Commission de la Transparence du 29 avril Tolérance Pour rappel, les conclusions de la Commission de la Transparence concernant la tolérance d ARCOXIA avaient été les suivantes en avril 2009 : «Tolérance digestive : des complications gastro-intestinales hautes (perforations, ulcères ou hémorragies) dont certaines d issue fatale ont été observées sous étoricoxib. Bien que les données disponibles suggèrent une meilleure tolérance gastro-intestinale de l étoricoxib comparativement aux AINS non sélectifs pris à leur posologie maximale et sans gastroprotecteur, il convient de noter qu aucune différence n a été mise en évidence en ce qui concerne les événements compliqués dans le programme MEDAL. Par conséquent, la plus grande prudence est recommandée chez les populations à risque de complications digestives (personnes âgées, antécédents d ulcères ou d hémorragie, traitements concomitants par aspirine, clopidogrel, anticoagulant ou corticoïde). Tolérance cardio-vasculaire : les données disponibles suggèrent qu ARCOXIA apporte un surcroît de risque cardiovasculaire par rapport à d autres AINS déjà commercialisés. Dans le programme MEDAL, les effets réno-vasculaires (HTA, œdèmes, insuffisance cardiaque congestive) ont été plus fréquents sous étoricoxib que sous diclofénac et ces effets étaient dose-dépendant (statistiquement significatif pour l'étoricoxib 90 mg mais pas pour l'étoricoxib 60 mg). Le RCP précise que : «l étoricoxib, en particulier à dose élevée, peut être associé à une hypertension artérielle plus fréquente et plus sévère qu avec d autres AINS et inhibiteurs sélectifs de la COX-2.» Tolérance cutanée : un risque de réactions cutanées graves ne peut être exclu avec l étoricoxib.» Compte tenu des risques identifiés (complications cardiovasculaires thrombotiques, complications digestives, risque cardio-rénal, risque cutané), une attention particulière a été portée aux données de tolérance dans le cadre de cette réévaluation Données issues des études cliniques Tolérance cardiovasculaire : Le laboratoire a fait état du programme MEDAL et de l étude MEDAL qui ont déjà été analysés dans l avis du 29 avril Concernant le Programme MEDAL dont objectif 5/16

6 principal était d évaluer la non-infériorité de l étoricoxib (60 mg et 90 mg combiné) par rapport au diclofénac 150 mg sur le risque d événements cardio-vasculaires thrombotiques graves à partir des résultats combinés de trois études, il convient de rappeler qu il comportait «des limites méthodologiques qui rendaient difficiles l interprétation des résultats notamment : - l absence de bras placebo, - l absence d argumentation sur le choix de la valeur du seuil de non-infériorité, - l absence de discussion de la relative disparité des essais inclus notamment en termes d objectifs, - la comparaison de deux doses d étoricoxib (moyenne - 60 mg et forte dose - 90 mg) au diclofénac 150 mg (dose maximale autorisée) n est pas pertinente dans la mesure où il est recommandé dans l arthrose, d utiliser les AINS à leur posologie minimale efficace.» De plus, ce programme ne permettait pas d évaluer précisément les risques liés à l utilisation des doses de 30 et 60 mg dans la population arthrosique (dose et indication retenues dans le cadre du remboursement en France) compte tenu de : - l utilisation de posologies plus élevées (60 et 90 mg) dans ce programme ; - l inclusion de patients ayant des pathologies différentes (arthrose et polyarthrite rhumatoïde) - la forte incitation à prescrire de l aspirine à faible dose et des protecteurs gastriques alors que cela n est pas toujours réalisé dans la pratique courante. Le laboratoire a fourni une méta-analyse 1. Cette méta-analyse a évalué la tolérance cardiovasculaire des AINS. Elle a inclus 31 essais concernant patients (programme MEDAL pour l étoricoxib versus diclofénac). Sept AINS ont été étudiés, naproxène, ibuprofène, diclofénac, célécoxib, étoricoxib, rofécoxib, lumiracoxib à des posologies et dans des pathologies diverses. Le critère principal de jugement était la survenue d un infarctus du myocarde. Parmi les critères secondaires de jugement figuraient : - décès d origine cardio-vasculaire, - accident vasculaire cérébral, - décès de toute autre origine, - décès d origine inconnue. Les auteurs ont conclu qu aucune des molécules étudiées n était exempte d effet indésirable cardiovasculaire. Concernant le critère principal, comparé au placebo, le rofécoxib était la molécule exposant au plus grand risque d infarctus du myocarde (RR = 2,12 IC 95 % [1,26-3,56]). Le naproxène a été associé au plus faible risque cardiovasculaire pour les patients ayant une arthrose, constat que les auteurs ont mis toutefois en balance avec la toxicité digestive de ce médicament. Aucune différence significative n a été mise en évidence en termes d augmentation du risque d infarctus du myocarde entre l étoricoxib et le placebo : RR = 0,75 IC 95 % [0,23-2,39], ni entre le célécoxib et le placebo : RR = 1,35 IC 95 % [0,71-2,72]. Sur le critère secondaire, décès d origine cardiovasculaire, l étoricoxib et le diclofénac ont été associés au risque le plus élevé, statistiquement supérieur au placebo (étoricoxib : RR = 4,07 IC 95 % [1,23-15,7] et diclofénac : RR = 3,98 IC 95 % [1,48-12,7]) tandis que le célécoxib n a pas été associé à une augmentation statistiquement significative du risque de décès d origine cardiovasculaire comparé au placebo (RR = 2,07 IC 95 % [0,98-4,55]). Concernant l augmentation du risque d AVC, l ibuprofène a été associé au risque le plus élevé : 3,36 IC 95 % [1,00-11,6]. Une augmentation significative du risque d AVC a également été notée avec le diclofénac (2,86 IC 95 % [1,09-8,36]. Le célécoxib et l étoricoxib n ont pas été associés à une augmentation statistiquement significative du risque 1 Trelle S et coll. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011;342:c7086 6/16

7 d AVC par rapport au placebo (étoricoxib : 2,67 IC 95 % [0,82-8,72] et célécoxib : 1,12 IC 95 % [0,60-2,06]). Des limites méthodologiques de cette méta-analyse ont été relevées par les auteurs notamment : - la non exhaustivité des données de tolérance prises en compte en particulier, le laboratoire Merck (exploitant les spécialités ARCOXIA) n a pas accepté de leur fournir les données de tolérance non publiées pour l étoricoxib et le rofécoxib. Les données non publiées du célécoxib et du lumiracoxib ont été fournies par les laboratoires concernés. - dans certaines études, il n existait pas de comité indépendant de validation des événements indésirables cardiovasculaires. Une analyse limitée aux études disposant de ce comité a été conduite. - le faible nombre d événements rapportés dans les études incluses dans la méta-analyse qui a induit des imprécisions dans les analyses. Aucune nouvelle étude évaluant spécifiquement l incidence des HTA et le risque d insuffisance cardiaque congestive sous étoricoxib n a été versée au dossier. Seules des analyses post-hoc du programme MEDAL déjà évalué par la Commission de la Transparence en 2009 ont été fournies. La recherche bibliographique complémentaire a permis d identifier une revue systématique de la littérature 2 relative aux risques cardiovasculaires associés aux AINS publiée dans Plos Medicine en septembre Cette revue systématique des études observationnelles contrôlées a inclus 30 études castémoin ( événements cardiovasculaires) et 21 études de cohorte (portant sur plus de 2,7 millions de personnes exposées aux AINS). Parmi les AINS les plus étudiés (évalués dans 10 études et plus), les risques cardiovasculaires les plus élevés étaient observés avec le rofécoxib (risque relatif de 1,45 IC 95% [1,33 ; 1,59]) et le diclofénac (1,40 IC 95 % [1,27-1,55]). Le risque relatif le plus faible était observé avec l ibuprofène (1,18 IC 95 % [1,11-1,25] et le naproxène, 1,09 IC 95 % [1,02-1,16]). Il a également été constaté une augmentation statistiquement significative du risque cardiovasculaire avec le célécoxib, 1,17 IC 95 % [1,08-1,27]. Pour les AINS les moins étudiés, les risques les plus élevés étaient observés avec l étoricoxib 2,05 IC 95 % [1,45-2,88], l étodolac 1,55 IC 95 % [1,28-1,87] et l indométhacine 1,30 IC 95 % [1,19-1,41]. La comparaison des AINS entre eux a montré que l étoricoxib a été associé à un risque cardiovasculaire plus élevé que l ibuprofène, RR = 1,68 IC 99% [1,14-2,49], et le naproxène, RR = 1,75 IC 99% [1,16-2,64]. Aucune différence n a été mise en évidence entre l étodolac et le naproxène et l ibuprofène. Des limites ont été relevées par les auteurs : - l inclusion d études observationnelles comportant des limites méthodologiques - la mise en évidence d hétérogénéité lors des analyses Tolérance digestive : 2 McGettigan P, Henry D (2011) Cardiovascular Risk with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review of Population-Based Controlled Observational Studies. PLoS Med 8(9): e doi: /journal.pmed /16

8 Le laboratoire a fourni les résultats du programme MEDAL et d une revue systématique Cochrane sur la tolérance digestive haute des coxibs (Rostom et al, publiée en 2007), ayant déjà été analysés par la Commission de la Transparence. Pour mémoire, cette revue systématique de la littérature Cochrane avait eu pour objectif d évaluer la tolérance gastro-intestinale haute des coxibs (célécoxib, rofécoxib, étoricoxib, méloxicam, valdécoxib et lumiracoxib) versus celle des autres AINS ou du placebo chez des patients âgés de plus de 18 ans, atteints d arthrose. Soixante neuf (69) études cliniques ont été incluses dans cette analyse. Il a été mis en évidence moins d ulcères gastroduodénaux (détectés par endoscopie) : RR = 0,26 ; IC 95% : [0,23 0,30] et moins de complications d ulcères : 0,39 ; IC 95% [0,31 0,50] avec les coxibs qu avec les AINS non sélectifs. Cependant, des analyses en sous-groupes chez les patients traités concomitamment par de l aspirine, n ont pas montré de différence statistiquement significative sur les complications d ulcère : RR = 0,89 IC 95% : [0,52 ; 1,53] entre les coxibs et les AINS non sélectifs. Concernant le programme MEDAL, la Commission avait noté dans son précédent avis : «aucune conclusion formelle ne peut être tirée de ces données dans la mesure où d une part, la tolérance gastro-intestinale n a été évaluée qu à titre exploratoire et d autre part un pourcentage important de patients des 2 groupes (étoricoxib et diclofénac) a reçu des IPP. En effet, le pourcentage de patients prenant un IPP était de 39% au départ dans les 2 bras et 82% des sujets sous étoricoxib et sous diclofénac ont pris un IPP pendant une durée 75% de la durée de l essai. 3 A titre indicatif, le taux d événements cliniques gastrointestinaux hauts confirmés (perforations, ulcères, hémorragies) a été significativement plus faible sous étoricoxib (1,01%) que sous diclofénac (1,42%), RR = 0,69, IC 95% [0,57-0,83]. Cependant, aucune différence n a été mise en évidence entre l étoricoxib et le diclofénac sur le taux d événements digestifs hauts considérés comme «compliqués*» (perforations, obstructions et saignements compliqués) : 0,45% sous étoricoxib versus 0,47% sous diclofénac, NS. Par ailleurs, aucune différence n a été mise en évidence entre l étoricoxib et le diclofénac sur le taux d événements cliniques gastro-intestinaux bas confirmés (Perforations, obstructions, Hémorragies ou PUH) : 0,48% sous étoricoxib versus 0,56% sous diclofénac, RR =0,84, IC 95% [0,63-1,13]. Enfin, aucune différence n a été mise en évidence entre l étoricoxib et le diclofénac pour les événements digestifs hauts chez les patients prenant de façon concomitante de l aspirine faible dose (environ 33% des patients) - données du RCP.» La recherche bibliographique complémentaire effectuée par le service documentaire de la HAS n a pas permis d identifier d autres données pertinentes Données de pharmacovigilance Données françaises Un suivi national renforcé de pharmacovigilance a été confié par l Afssaps au centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Clermont Ferrand. Entre le 12 mars 2010 et le 11 mars 2011 (soit après un an de commercialisation d ARCOXIA en France), 249 événements indésirables survenus chez 150 patients ont fait l objet d une notification spontanée. Il s agissait essentiellement de femmes (71%). La moyenne d âge était de 63 ± 14 ans; 103 cas (69%) des événements indésirables n étaient pas graves et 47 cas (31 %) l étaient. Les cas graves ont concerné : - 26 hospitalisations ou prolongation d hospitalisation, - 4 mises en jeu du pronostic vital, - 14 autres situations médicales graves, - 2 décès dont l imputabilité à ARCOXIA n est pas connue. 3 La durée moyenne de l essai a été de 18 mois. 8/16

9 Lorsque l évolution était connue, les cas graves évoluaient majoritairement vers une guérison sans séquelles (64%). L indication de l étoricoxib, lorsqu elle était précisée, était principalement l arthrose (55%) Quand la posologie était connue, elle était de 30 mg/j dans 54% des cas et de 60 mg/j dans 44%. Les événements indésirables rapportés concernaient le plus fréquemment et par ordre de fréquence décroissant : les troubles généraux (19%), les affections gastro-intestinales (14,5%), cardiaques (14%), vasculaires (12%), de la peau (8%), du système nerveux (7%), respiratoires, thoraciques et médiastinales (6,5%). Concernant les événements indésirables d intérêt, il a été retrouvé pour : - les événements gastro-intestinaux : 1 hématémèse, 3 hémorragies gastro-intestinales, - 1 gastro-duodénite, - les événements cardiovasculaires thrombotiques : 2 IDM, 2 syndromes coronariens aigus et 2 AVC, - les événements réno-vasculaires : 28 cas d œdèmes, 6 insuffisances ou décompensation cardiaque, 19 élévations de la pression artérielle (majoritairement non graves mais 3 cas de poussées hypertensives avec une PAS > 180 mm Hg sont survenus), 3 insuffisances rénales aiguës, - les événements cutanés et les hypersensibilités : 1 syndrome de Lyell, 1 oedème de - Quincke, - une grossesse exposée dont l issue n est pas connue a été signalée. Un mésusage, en dehors d un non respect de l indication, a été noté 13 fois (9%) avec soit non prise en compte des facteurs de risque cardiovasculaire dans 5 cas soit des associations déconseillées dans 5 cas (AINS, diurétiques), le non respect d une contreindication (antécédent d allergie à l aspirine), un cas de dosage très élevé et une durée de prescription longue (7 mois). Concernant les événements indésirables dits d intérêt, notamment les hémorragies digestives et les accidents thrombotiques cardiovasculaires, l analyse de la notification spontanée ne permet pas d évaluer leur incidence compte tenu de la sous-notification. Une analyse complémentaire effectuée par le CRPV au 9 décembre 2011, n a pas fait apparaitre de nouveau signal de pharmacovigilance. Les cas de mésusage ont concerné l indication (n =78 cas, 27%, douleurs articulaires 10,5%, spondylarthrite ankylosante 3,8%, polyarthrite rhumatoïde 1,7%) et les facteurs de risque cardiovasculaire (7 cas). La posologie maximale était respectée. Au total, le suivi national de pharmacovigilance n a pas fait apparaitre de nouveau signal de tolérance par rapport aux risques identifiés pour l étoricoxib. Cependant, 3 cas graves de syndrome néphrotique pour lesquels le lien avec l étoricoxib ne peut être exclu ainsi que 4 cas d accidents thrombotiques veineux ont été rapportés. Par ailleurs, l indication ne semble pas toujours respectée. Données de pharmacovigilance internationales Ont été présentées les données des 3 derniers PSUR (rapport périodique de pharmacovigilance international) couvrant le premier, la période du 1 er avril 2008 au 31 mars 2009, le second, la période du 1 er avril 2009 au 31 mars 2010 et le troisième, la période du 1 er avril 2010 au 31 mars Le nombre total de patients exposés à ARCOXIA a été estimée à patients-années entre le 1 er avril 2008 et le 31 mars 2010 et à patients-années entre le 1 er avril 2010 et le 31 mars Pour rappel, seuls les dosages à 30 et 60 mg sont commercialisés et remboursables en France or les cas rapportés concernent l ensemble des dosages d ARCOXIA. Aucune analyse des cas 9/16

10 rapportés en fonction des dosages prescrits ou de la dose moyenne journalière n a été fournie. Un total de 1262 événements indésirables dont 512 graves ont été rapportés (incluant 34 décès) entre le 1 er avril 2008 et le 31 mars Parmi les 34 décès rapportés entre le 1 er avril 2008 et le 31 mars 2010, figuraient : - une mort fœtale (exposition pendant la grossesse avec avortement spontané), - 9 cas liés à un événement indésirable gastro-intestinal dont 2 cas avec des antécédents et traitements concomitants incluant l aspirine et l ibuprofène, - 1 cas d hépatite fulminante en association avec l ibuprofène chez une patiente de 79 ans, - 9 cas liés à un événement cardiovasculaire dont 6 avec des facteurs de comorbidité dont cardiopathie ischémique, HTA, diabète, hypercholestérolémie, fibrillation auriculaire, cancer gastrique, - 1 cas de Stevens-Johnson chez un patient de 92 ans, - 1 insuffisance hépatique chez un patient co-traité par du tramadol, - 6 cas dont les informations sont manquantes. Au cours de la période du 1 er avril 2010 au 31 mars 2011, 9 décès ont été rapportés. En raison de co-morbidités, de l âge avancé et des traitements concomitants, l imputabilité de ces décès à l étoricoxib n a pu être appréciée. Entre le 1 er avril 2008 et le 31 mars 2010, ont été rapportés 60 cas d événements indésirables cardiovasculaires thrombotiques dont 27 AVC ischémiques, 35 coronaropathies et infarctus et 8 «autres événements thromboemboliques» incluant des embolies pulmonaires, thromboses veineuses profondes. Depuis la 1 ère commercialisation jusqu au 30 septembre 2009, 144 événements indésirables à type d insuffisance rénale ont été rapportés. Quatorze cas d insuffisance rénale fatale ont conduit à la modification du RCP : «insuffisance rénale généralement réversible à l'arrêt du traitement " en "insuffisance rénale». Entre le 1 er avril 2008 et le 31 mars 2010, 605 perforations-ulcères et hémorragies digestives ont été rapportées chez des patients âgés en moyenne de 69 ans. Les patients avaient des facteurs de risque dont un antécédent d ulcère (27,8%) et/ou un traitement concomitant favorisant les complications gastro-intestinales (16%) majoritairement AINS (10% des cas) aspirine, antiagrégants plaquettaires et/ou anticoagulant. Depuis la 1 ère commercialisation jusqu au 31 mars 2010, 274 réactions cutanées ont été rapportées dont 56 cas de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Les patients recevaient des traitements concomitants tels d autres AINS y compris coxib, l allopurinol, des diurétiques. Au total, l analyse des données de pharmacovigilance internationales couvrant la période du 1 er avril 2008 au 31 mars 2011, n a pas fait apparaître de nouveau signal de tolérance par rapport aux risques identifiés pour l étoricoxib aux posologies validées en France de 30 et 60 mg dans l arthrose. Modifications du RCP intervenues depuis avril 2009 : Depuis l avis de la Commission de la Transparence du 29 avril 2009, le RCP d ARCOXIA a été modifié pour inclure de nouveaux effets indésirables. Par une notification de l'afssaps du 21 Décembre 2009, les effets indésirables "angor", "tachycardie" et "érythème" ont été ajoutés dans la section 4.8 Effets indésirables du RCP d'étoricoxib ainsi que «pancréatite», «ictère», «élévation de la créatininémie». Ont également été ajoutés : «Affections hématologiques et du système lymphatique : 10/16

11 Peu fréquent : anémie (essentiellement en relation avec des saignements gastrointestinaux), leucopénie, thrombopénie.» Une variation de type II a été déposée au niveau européen le 12 mai 2010 pour inclure les effets indésirables "agitation" et "arythmie" et modifier le libellé de l'effet indésirable "insuffisance rénale généralement réversible à l'arrêt du traitement " en "insuffisance rénale" suite au PSUR couvrant la période du 1er avril 2008 au 31 mars Le RCP français est en cours de modification. Le laboratoire a également demandé l ajout dans la rubrique effets indésirables du risque d'insuffisance hépatique lié au traitement par étoricoxib à la suite de la revue de plusieurs cas impliquant cette spécialité Données d utilisation En raison de l augmentation possible des risques cardiovasculaires de l étoricoxib avec la dose et la durée de traitement, la Commission de la transparence a porté une attention particulière aux données d utilisation de ce médicament. IMS Dorema (août 2011) Les spécialités ARCOXIA ont fait l objet de prescriptions dont concernaient le dosage à 30 mg et le dosage à 60 mg. La posologie moyenne était de 1 comprimé par jour et la durée moyenne de prescription de 33,3 jours. Données des caisses d assurances Dans le cadre de cette réévaluation, la Commission de la Transparence a souhaité disposer des données relatives au remboursement de ces spécialités. Données de la caisse nationale d assurance maladie (janvier 2011) Nombre de boites d'arcoxia remboursées, par présentation et par mois Périodes 30 mg, 28 comprimés 60 mg, 28 comprimés mars avril mai juin juillet août septembre octobre novembre décembre janvier total cumul EXTRAPOLATION TOUS REGIMES Données GERS officines (janvier 2011) Période ARCOXIA 30 mg, 28 comprimés ARCOXIA 60 mg, 28 comprimés GERS 01/ /16

12 Données du régime des salariés indépendants - RSI Entre le 1 er février 2010 et le 28 février 2011 (inscription au remboursement le 27 février 2010), assurés ont eu au moins un remboursement des spécialités ARCOXIA. Ces spécialités étaient majoritairement prescrites par des médecins généralistes (75% des prescriptions). Les rhumatologues ont été à l origine de 19 % des prescriptions. Le dosage à 30 mg a été le plus prescrit (61,6% des prescriptions). Au cours de cette période, une seule boîte a été remboursée pour 71,1% des patients ; 139 personnes ont reçu 2 boîtes du dosage à 60 mg par délivrance (sur les ayant reçu le 60 mg au cours de cette période). Données EGB (échantillon généraliste de bénéficiaires) Entre le 15 mars 2010 et le 29 août 2011, patients affiliés au régime général ont bénéficié du remboursement d au moins une boîte d ARCOXIA 30 mg ou 60 mg. L extrapolation de ces données à la population française permet d estimer le nombre d utilisateurs d ARCOXIA à (IC 95 % [ ]. Les remboursements concernaient la forme 30 mg seule pour 60 % des bénéficiaires, la forme 60 mg seule pour 33 % des bénéficiaires et les deux formes 30 et 60 mg pour 7 % des bénéficiaires. Dix-sept patients ont été identifiés comme ayant eu un remboursement de deux boîtes d ARCOXIA 60 mg le même jour. Etudes spécifiques Dans le cadre du PGR européen, 2 études d utilisation ont été mises en place : - une étude réalisée à partir de la base de données anglaise GPRD (general practice research database) - une étude cas témoin qui évalue l étoricoxib 90 mg dans la spondylarthrite ankylosante, les résultats n ont pas été fournis par le laboratoire car cette présentation n est pas commercialisée en France. Étude UK-GPRD (non publiée) Cette étude de cohorte rétrospective a concerné les dosages à 60, 90 et 120 mg d étoricoxib (le dosage à 30 mg n ayant obtenu l AMM qu en août 2007) et avait pour but d évaluer les caractéristiques des patients traités et les conditions réelles de prescription en médecine générale au Royaume-Uni. Un total de patients traités entre le 1 er avril 2002 et le 31 décembre 2008 a été inclus. Avant la mise en place des mesures de minimisation du risque (harmonisation du RCP suite à la réévaluation du bénéfice/risque de la classe par l EMA avec renforcement des mises en garde en février 2005), les patients traités avaient en moyenne 60,6 ans versus 58,6 ans après la mise en place de ces mesures. La proportion de patients à risque traités n a pas été réduite : avant et après la mise en place de ces mesures 29% des patients traités avaient une hypertension artérielle et 6% un antécédent d ulcère gastro-duodénal. La proportion des ex-fumeurs était de 9% avant les mises en garde versus 7% après. La proportion de patients pour lesquels un traitement par ARCOXIA 60 mg était instauré pour une arthrose a été réduite (au profit des dosages plus élevés à 90 et 120 mg). En effet, elle est passée de 64,66 % avant février 2005 à 60,09 % après. La proportion de patients recevant le 90 mg pour arthrose est passée de 25,77 % à 29,81% et celle recevant le dosage à 120 mg pour arthrose de 9,58 % à 10,09 %. Dans le cadre du PGR français, une étude pharmaco-épidémiologique prospective a été demandée afin d évaluer les caractéristiques des patients traités en condition réelles d utilisation et le bon usage d ARCOXIA. Cette étude doit débuter en janvier 2012 (rapport final attendu en Juillet 2013). Il est prévu d inclure les patients venant consulter spontanément un généraliste ou un rhumatologue participant à l étude et traités par ARCOXIA ou CELEBREX (426 patients par groupe). 12/16

13 En conclusion, l ensemble des données d utilisation disponibles montrent que le dosage à 30 mg représente 60 % des prescriptions et que les posologies recommandées par l AMM semblent être respectées Statut d'arcoxia dans les autres pays Europe ARCOXIA est actuellement remboursé dans 19 autres pays en Europe. Pays Taux de remboursement Dosages d'arcoxia Allemagne 100% 30, 60, 90 et 120 mg Espagne 60% 30, 60, 90 et 120 mg Italie 100% 30, 60, 90 et 120 mg Royaume-Uni 100% 30, 60, 90 et 120 mg 75-85% Belgique (non remboursé en cas de prise 30, 60, 90 et 120 mg concomitante d'un autre AINS ou d'un IPP Finlande 42% 30, 60, 90 et 120 mg Grèce 75% 30, 60, 90 et 120 mg Hongrie 70% 60 et 90 mg Irlande 100% 30, 60, 90 et 120 mg Norvège 100% (avec restrictions) 30, 60, 90 et 120 mg Pays Bas 100% 30, 60, 90 et 120 mg Portugal 37% 60 et 90 mg République 35-94% Slovaque (selon dosages) 30, 60, 90 et 120 mg République Tchèque 67% 30, 60, 90 et 120 mg Roumanie 50% 30, 60, 90 et 120 mg Slovénie 100% 30, 60, 90 et 120 mg Suède 100% 30, 60, 90 et 120 mg Suisse 90% 30, 60, 90 et 120 mg Au plan international Ces spécialités ont obtenu une AMM dans 82 pays (dont de nombreux pays européens) sauf aux Etats-Unis et au Canada. Des retraits d AMM sont intervenus soit pour tous les dosages en Juillet 2007 en Turquie et en août 2007 au Venezuela, soit uniquement pour le dosage à 120 mg au Brésil en octobre 2008 en raison d un rapport bénéfice/risque jugé défavorable. 13/16

14 4.5. Conclusion Dans le cadre de cette réévaluation du SMR des anti-inflammatoires inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (étoricoxib- ARCOXIA 30 et 60 mg et célécoxib- CELEBREX), aucune nouvelle donnée évaluant l efficacité de l étoricoxib dans le traitement de l arthrose n a été fournie par le laboratoire ou identifiée dans la littérature. Concernant la tolérance, une méta-analyse réalisée à partir des essais cliniques (essentiellement les études du programme MEDAL pour l étoricoxib) et une revue systématique de la littérature à partir d études observationnelles contrôlées ont été publiées en 2011 et ont confirmé, sous réserve de leurs limites méthodologiques, que les AINS étaient associés à un surcroît de risque cardiovasculaire (infarctus du myocarde, AVC, décès d origine cardiovasculaire ), en particulier, l étoricoxib était associé à un surcroît de décès d origine cardiovasculaire. En effet, dans la méta-analyse réalisée sur essais cliniques 1, l étoricoxib (60 et 90 mg/jour) a été associé à un risque de décès d origine cardiovasculaire (critère secondaire) plus élevé comparativement au placebo (RR = 4,07 IC 95 % [1,23-15,7]), du même ordre que celui du diclofénac 150 mg/jour (RR = 3,98 IC 95 % [1,48-12,7]). Il n a pas été trouvé d augmentation statistiquement significative du risque de décès d origine cardiovasculaire associé au célécoxib (200 à 400 mg/j) : RR = 2,07 IC 95 % [0,98-4,55]. Dans cette métaanalyse, il n a pas été trouvé d augmentation statistiquement significative comparativement au placebo du risque d AVC et d infarctus du myocarde associé à l étoricoxib ou au célécoxib. Dans la revue systématique de la littérature réalisée sur études observationnelles 2, il a été observé, une augmentation statistiquement significative du risque cardiovasculaire avec tous les AINS étudiés : le célécoxib (RR = 1,17 IC 95 % [1,08-1,27], l étoricoxib (RR = 2,05 IC 95 % [1,45-2,88], le diclofénac (1,40 IC 95 % [1,27-1,55], l ibuprofène (1,18 IC 95 % [1,11-1,25], le naproxène, 1,09 IC 95 % [1,02-1,16]). Le suivi national de pharmacovigilance et l analyse des données de pharmacovigilance internationales couvrant la période du 1 er avril 2008 au 31 mars 2011, n ont pas fait apparaitre de nouveau signal de tolérance par rapport aux risques identifiés pour l étoricoxib aux posologies validées en France de 30 et 60 mg dans l arthrose. Concernant les données d utilisation, selon les données du régime des salariés indépendants, de l échantillon généraliste de bénéficiaires et de la base de données IMS DOREMA, le dosage à 30 mg a représenté en 2010, 61% des prescriptions. Dans le cadre du plan de gestion de risques français, une étude pharmaco-épidémiologique prospective a été demandée afin d évaluer les caractéristiques des patients et le bon usage d ARCOXIA, ses résultats devraient être disponibles en juillet Une réévaluation du risque cardiovasculaire de l ensemble des AINS est en cours à l EMA. 14/16

15 5 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE La Commission de la transparence considère que les données disponibles ne sont pas de nature à modifier le niveau de service médical rendu d ARCOXIA : 5.1. Réévaluation du service médical rendu L arthrose est une maladie chronique invalidante qui peut entraîner une dégradation marquée de la qualité de vie. ARCOXIA 30 mg et 60 mg sont des traitements symptomatiques de l arthrose. ARCOXA peut être associé notamment à dose élevée à une hypertension artérielle, des œdèmes et une insuffisance cardiaque congestive. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est faible dans l arthrose. Intérêt de santé publique L arthrose est une maladie chronique fréquente grave et qui constitue une cause majeure d invalidité. Elle est responsable d'une diminution marquée de la qualité de vie et son retentissement psychologique est important. Ses conséquences économiques sont considérables tant par les consommations de soins qu elle engendre que par la perte de journées de travail qu'elle occasionne. En termes de santé publique, le fardeau induit par l arthrose est donc majeur. Celui représenté par la sous-population susceptible de bénéficier du traitement par ARCOXIA [patients n ayant pas de contre-indication, notamment une HTA non contrôlée > mmhg], est considéré comme important. La réduction des limitations fonctionnelles et des incapacités induites par l arthrose ainsi que l amélioration de la qualité de vie des personnes atteintes de maladies chroniques constitue un besoin de santé publique s inscrivant dans le cadre des priorités établies (objectifs 85, 87 de la Loi du 9 aout 2004 relative à la politique de santé publique, Plan sur l'amélioration de la qualité de vie des patients atteints de maladies chroniques ). Les nouvelles données ne permettent pas de conclure à un impact supplémentaire en termes de morbidité et de qualité de vie pour cette spécialité. Compte tenu de l absence d impact supplémentaire d ARCOXIA en termes de morbidité et de qualité de vie par rapport aux autres AINS d une part et, d autre part, de l absence de données sur les conditions d utilisation en France, cette spécialité ne présente pas d intérêt de santé publique rendu. Ces spécialités sont des médicaments de deuxième intention. Il existe des alternatives thérapeutiques. Le service médical rendu par ARCOXIA 30 mg et 60 mg reste modéré dans l arthrose dans l attente des conclusions de la réévaluation du risque cardiovasculaire de l ensemble des AINS par l EMA. 15/16

16 5.2. Réévaluation de l Amélioration du service médical rendu La Commission de la transparence considère que les données disponibles ne sont pas de nature à modifier le niveau d amélioration du service médical rendu d ARCOXIA à savoir : «Les spécialités ARCOXIA 30 et 60 mg n apportent pas d amélioration du service médical rendu par rapport aux autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens indiqués dans l arthrose.» 5.3. Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans l indication : «traitement symptomatique de l arthrose» et aux posologies de l AMM Conditionnements : adaptés aux conditions de prescription Taux de remboursement : 30 % 16/16