Traitement antithrombotique : les nouvelles lignes directrices

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1 Traitement antithrombotique : les nouvelles lignes directrices (CHEST 2012) Les cliniciens attendaient impatiemment la mise à jour des lignes directrices du CHEST par le Collège américain de médecine thoracique (American College of Chest Physician [ACCP]). Lors de la publication, en février 2012, de la neuvième édition d Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis (AT9) 1, les cliniciens ont été surpris pour plusieurs raisons. Premièrement, plusieurs recommandations ont été rétrogradées, passant de fortes à plus faibles 2-4. Certaines recommandations sont controversées et semblent être à l opposé de celles de l édition précédente (AT8) 5,6. Pourquoi autant de changements? Cet article résume les changements méthodologiques et cliniques majeurs entre AT8 et AT9. Texte rédigé par Sébastien Dupuis, Pharm. D., candidat, M. Sc. Pharmacothérapie avancée, résident en pharmacie, Centre universitaire de santé McGill. Texte original soumis le 18 juillet Texte final remis le 6 août Révision : David Williamson, M. Sc., BCPS, professeur agrégé de clinique à la Faculté de pharmacie, Université de Montréal, et à l Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal; Christine Tremblay, MD, hémato-oncologue, Hôpital de la Cité-de-la-Santé de Laval, et Stéphanie Biron, B. Pharm. Remerciements : J aimerais remercier Marjorie Friesen, pharmacienne au Centre universitaire de santé McGill, pour m avoir encouragé à publier mon travail. Pathophysiologie de la thrombose Agrégation plaquettaire Le processus physiologique derrière la formation d un thrombus plaquettaire débute par un dommage tissulaire sur le vaisseau sanguin (p. ex., bris d une plaque athérosclérotique) 7. L adhésion plaquettaire se produit lorsqu au site du dommage vasculaire, le facteur von Willebrand se lie au complexe GPIb-IX-V des plaquettes et que le collagène se lie, quant à lui, aux récepteurs GPIV, GPVI et à l intégrine α 2 β 1. Par la suite, cette adhésion permet l activation plaquettaire qui se manifeste, entre autres, par une activation du récepteur GPIIb/IIIa 7. Ce récepteur, sous sa conformation active, forme des liaisons avec le fibrinogène circulant, ce qui facilite la liaison entre les différentes plaquettes, phénomène appelé «agrégation plaquettaire». Les plaquettes activées relâchent également de la thromboxane, de la sérotonine et de l adénosine diphosphate (ADP), ce qui produira un effet de rétroaction positive sur l activation plaquettaire. De plus, l activation des sous-types de récepteurs à l ADP, P2Y 12 et P2Y 1, est nécessaire afin de permettre l agrégation plaquettaire 7. Caillot de fibrine Afin de stabiliser l agrégat plaquettaire, la formation d un caillot de fibrine est requise. Ce caillot est un produit final de la cascade de la coagulation, une chaîne de réactions impliquant des protéines de coagulation 7. Deux voies étaient auparavant identifiées dans la formation de la fibrine (voies intrinsèque et extrinsèque); il est maintenant reconnu que la voie extrinsèque contribue de façon plus importante à la cascade de coagulation, alors que la voie intrinsèque contribue à l amplification du phénomène. Le tout débute par une exposition du facteur tissulaire (au site du dommage vasculaire) au facteur VIIa. Ce complexe permet ensuite d activer le facteur X. Le facteur Xa, à l aide du cofacteur Va, permettra la conversion de la prothrombine en thrombine (facteur IIa). Enfin, la thrombine assure la conversion du fibrinogène en fibrine insoluble, permettant ainsi de stabiliser davantage le caillot plaquettaire. La thrombine exerce également un effet d amplification sur la cascade de coagulation et sur l activation plaquettaire 7. Tableau I Évaluation du risque de thromboembolie veineuse chez des patients médicaux 27 Caractéristiques des patients Pointage Cancer actif* 3 Antécédent de TEV (sauf thrombophlébite superficielle) 3 Immobilité 3 Problème thrombophilique connu 3 Trauma et/ou chirurgie récents ( 1 mois) 2 Âge avancé ( 70 ans) 1 Insuffisance cardiaque et/ou respiratoire 1 Infarctus du myocarde aigu ou accident vasculaire cérébral 1 Infection aiguë et/ou désordre rhumatologique 1 Obésité (IMC 30) 1 Traitement de remplacement hormonal actif 1 Adapté de Barbar et coll. 27 TEV : thromboembolie veineuse; IMC : indice de masse corporelle. Il existe un risque élevé de TEV lorsque le pointage est d au moins 4. * Avec métastases ou réception de chimiothérapie ou de radiothérapie dans les six derniers mois. Avec repos au lit (privilèges de salle de bain) pendant au moins trois jours. Porteur de défectuosités de l antithrombine, des protéines C ou S ou du facteur V Leiden, mutation G20210A de la prothrombine ou syndrome antiphospholipide. 12 Québec Pharmacie vol. 59 n 5 septembre 2012

2 Traitement antithrombotique : les nouvelles lignes directrices (CHEST 2012) Facteurs de risque de thrombose De façon générale, une thrombose au niveau artériel se manifeste à la suite d une maladie coronarienne, généralement causée par l apparition d une plaque athérosclérotique. Les facteurs de risque contribuant à la maladie coronarienne sont la dyslipidémie, l hypertension, le diabète, l obésité, la sédentarité et le tabagisme. La rupture d une plaque athérosclérotique peut se manifester par un événement cardiovasculaire, comme un syndrome coronarien aigu (SCA) ou un accident vasculaire cérébral (AVC) 8. Au niveau veineux, une interaction entre trois facteurs contribue à la formation d un thrombus, aussi connu sous le nom de «triade de Virchow» : la stase veineuse, l état d hypercoagulabilité, ainsi que le dommage à la paroi d un vaisseau sanguin 9. Les principaux facteurs de risque sont présentés au tableau I. Par exemple, l immobilisation prolongée illustre bien l état de stase veineuse, alors qu un cancer actif entraîne un état d hypercoagulabilité et qu une chirurgie peut provoquer un dommage vasculaire. Pratique fondée sur les preuves : changements méthodologiques Des changements méthodologiques importants ont été effectués dans l élaboration d AT9. En effet, les auteurs souhaitaient avoir un processus plus rigoureux, explicite et transparent afin d obtenir des recommandations plus pertinentes et moins biaisées 3. Rappel : qualité de la preuve et force d une recommandation Depuis 2001, les lignes directrices du CHEST utilisent le système GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) pour évaluer la qualité de la preuve 3,10. Ce système évalue la qualité de la preuve à l aide de critères explicites, ce qui permet ensuite de lui accorder un pointage. Les études randomisées contrôlées débutent d emblée par un meilleur pointage que les études observationnelles. Le pointage peut être diminué par les risques de biais dans une étude (p. ex., masquage inadéquat), le biais de publication, ainsi que l inconsistance, l imprécision et l effet indirect des effets estimés. Il peut être amélioré lorsqu on retrouve un effet de traitement très important, un effet dose-réponse ou si tous les biais résiduels augmentent la confiance obtenue en l effet estimé 11,12. L ACCP a légèrement modifié le système GRADE, et la qualité de la preuve dans AT9 est notée comme élevée (grade A), modérée (grade B), ou faible à très faible (grade C) 3. La force d une recommandation est fondée sur la confiance que les auteurs ont envers l effet estimé 13. Une recommandation forte (grade 1) signifie qu elle peut s appliquer à la plupart des patients, tandis qu une recommandation faible (grade 2) signifie que la meilleure intervention peut différer selon les circonstances cliniques, les patients ou les valeurs de la société 13. Dans le but d obtenir une recommandation forte, au moins 80 % des votes obtenus doivent appuyer une recommandation forte qui serait cotée ainsi 3. Les recommandations fortes utilisent le terme «recommander», alors que les recommandations faibles utilisent le terme «suggérer». Gestion des conflits d intérêts Dans la nouvelle édition de ces lignes directrices, il existe trois différences majeures dans la gestion des conflits d intérêts 3,14. Premièrement, en plus des conflits d intérêts financiers, les conflits d intérêts intellectuels sont également considérés. Ces derniers sont le fait d une personne pouvant afficher son adhésion à une certaine opinion à la suite d un travail de recherche. Deuxièmement, dans les éditions précédentes, l éditeur en chef d un chapitre était aussi un expert dans le domaine. Cette expertise était souvent accompagnée d importants conflits d intérêts potentiels et a donc influencé l évaluation de la qualité de la preuve 4. Pour la première fois dans AT9, les éditeurs de chapitre étaient des experts en méthodologie 3. Troisièmement, lorsqu un intervenant avait un conflit d intérêts potentiel dans le cas d une recommandation spécifique, il était exclu du processus de vote pour cette recommandation particulière 3,14. Évaluation de la qualité de la preuve et des résultats L application des critères GRADE a été utilisée de façon plus rigoureuse 3. De plus, des tableaux résumant la qualité de la preuve (Evidence Profile) et les trouvailles (Summary of Findings) ont été produits dans chaque chapitre. Les effets relatifs et absolus des traitements sont résumés dans ces tableaux. Les membres du comité ont donné plus de poids aux événements thromboemboliques symptomatiques qu à ceux qui étaient asymptomatiques. En effet, une thrombose asymptomatique est une variable intermédiaire et évaluer le bénéfice net d un traitement anticoagulant pour cette variable représente un défi pour les cliniciens 15. L analyse du risque de saignement a été évaluée de façon consistante dans chacun des chapitres 3. Valeurs et préférences des patients Puisque, dans plusieurs situations, les bénéfices d un traitement ne surpassent pas clairement les risques, d autres valeurs doivent être prises en considération. Les valeurs et les préférences des patients peuvent jouer un rôle dans le processus de décision en faveur d une recommandation et devaient ainsi être incluses dans tous les chapitres afin d aider à formuler les recommandations. Les auteurs ont effectué une revue systématique évaluant les valeurs et les préférences des patients chez qui une thérapie antithrombotique était envisagée 3,16. Cette revue a permis d avoir recours à un jugement plus explicite et quantitatif pour la sélection de la meilleure option de traitement. Par exemple, les patients tendent à donner un score de «désutilité» plus élevé à un AVC qu à un saignement gastro-intestinal (la désutilité vient du terme anglais «disutility» et se définit comme «la charge ou les résultats négatifs associés à un état de santé particulier») 16. Cette revue a révélé une grande variabilité dans les préférences des patients 3,16. Le groupe GRADE mentionne que plus la variabilité dans les valeurs et les préférences est importante, plus le niveau de recommandation risque d être faible 13. Les résultats de cette revue systématique sont inclus dans un chapitre séparé, en plus d être présents dans différentes sections des chapitres où les valeurs et préférences sont nécessaires pour formuler les recommandations 3,16. Ajout de cliniciens de première ligne et d experts en pharmacoéconomie Une nouvelle caractéristique d AT9 consiste à inclure des cliniciens de première ligne dans le processus de décision. Ces cliniciens ne sont ni des experts en thrombose ou en méthodologie, ni des investigateurs. Ils ont été ajoutés pour fournir un questionnement clinique de la réalité, en plus d évaluer la généralisation et la faisabilité de l implantation des lignes directrices en pratique 3. Des évaluations pharmacoéconomiques ont également été effectuées ou analysées lorsque nécessaire dans certaines situations cliniques. Elles ont joué un rôle dans quelques recommandations, bien que cet aspect ne diffère pas beaucoup d AT8 3,4. Changements dans le contenu L édition actuelle des lignes directrices est uniquement disponible en format électronique ( onglet Guidelines). Une version papier existe seulement pour l introduction, le sommaire exécutif et la méthodologie. Tous les chapitres contiennent des tableaux résumés, ce qui permet au lecteur de naviguer plus facilement à travers les documents pour découvrir les preuves derrière les recommandations 1. Les chapitres sont également divisés différemment. Un nouveau chapitre sur le diagnostic de la thrombose veineuse profonde (TVP) a été inclus 17. La prévention de la thrombose est discutée dans trois chapitres différents (chirurgie orthopédique, chirurgie non orthopédique et patients non chirurgicaux) plutôt que dans un chapitre unique Discerner les différentes recommandations au travers de ces trois populations distinctes devient plus facile en séparant ces chapitres. Enfin, les deux chapitres sur les syndromes coronariens aigus (SCA) ont été retirés de l édition actuelle, bien que la prévention primaire et secondaire de la maladie cardiaque athérosclérotique soit toujours présente 21. Le fait que d autres associations couvrent ce sujet peut expliquer en partie ce changement, même si aucune raison claire n a été mentionnée dans AT9. septembre vol. 59 n 5 Québec Pharmacie 13

3 Les changements et les nouvelles divisions de ces lignes directrices permettront d effectuer des mises à jour du contenu plus fréquentes. Le processus d écriture des lignes directrices était pratiquement terminé un an avant la publication; le temps requis pour effectuer une mise à jour de toutes les lignes directrices en entier est également très long. Le comité exécutif a ainsi planifié d effectuer des mises à jour annuelles de chapitres spécifiques lorsque requis, par exemple si de nouvelles données importantes sont publiées 3. Où trouver l information pour les patients atteints de cancer? Dans AT9, il n y a toujours pas de chapitre spécifique pour les patients atteints de cancer. Les recommandations pour ces patients sont incluses dans les différentes sections du chapitre sur la prévention des thromboembolies veineuses (TEV) chez les patients en chirurgie non orthopédique, en plus du chapitre qui concerne le traitement des TEV 22. Par exemple, dans le chapitre sur la prévention des TEV en chirurgie non orthopédique, on peut trouver différentes recommandations pour ces patients dans les sections «chirurgie thoracique» ou «craniotomie», parmi d autres 19. L information sur la prévention des TEV chez les patients avec cancer actif, hospitalisés ou ambulatoires, figure dans le chapitre discutant de la thromboprophylaxie chez les patients médicaux 18. Faits saillants cliniques: l aspirine en prévention primaire pour les plus de 50 ans? Ce sujet est probablement le fait saillant le plus marquant et le plus controversé d AT9. En effet, AT8 recommandait de considérer une prévention primaire chez les personnes avec au minimum un risque d événement cardiovasculaire modéré, ce qui correspond à un risque d événement cardiaque en 10 ans de plus de 10 % 23. Cependant, cette recommandation a changé. On suggère maintenant que toute personne de plus de 50 ans, sans maladie cardiovasculaire active, prenne de l aspirine à faible dose par rapport à aucune aspirine (grade 2B) 21. Cette recommandation faible provient de méta-analyses d études de grande envergure en prévention primaire. Lorsque combinés, les effets absolus de l aspirine sont modestement significatifs, alors qu elle réduit la mortalité de 6 par 1000 patients (IC 95 % de 0 à 12 par 1000) 21. Les effets sur l incidence d infarctus du myocarde (IM) non fatal sont aussi contrebalancés par le risque de saignement extracrânien majeur, avec des risques et des bénéfices qui augmentent proportionnellement au risque cardiovasculaire (plus le risque cardiovasculaire est élevé, plus le risque de saignement est grand, tout en réduisant le nombre d infarctus). De plus, la recommandation de l ACCP s applique aux différents niveaux de risque cardiovasculaire et à tout autre sous-groupe (p. ex., le diabète). Ainsi, le choix de traitement est principalement fondé sur les valeurs et les préférences des patients individuels; un patient qui craint un IM est plus susceptible de vouloir prendre de l aspirine; cependant, un patient qui n aime pas prendre des pilules est moins susceptible de choisir d en prendre 21. De façon intéressante, les nouvelles données indiquent que l effet modeste observé sur la mortalité lors d un usage en prévention primaire serait principalement attribuable à la prévention de la mortalité causée par des cancers. Une récente méta-analyse publiée après la sortie d AT9 a également détecté un bénéfice quant à la mortalité de cause cancéreuse et non vasculaire grâce à la prise d aspirine de façon préventive 24. Cette recommandation est toutefois difficile à interpréter et demeure difficilement applicable, car elle va dans le sens opposé des tendances de la pratique clinique des dernières années. Par exemple, les lignes directrices de la Société canadienne de cardiologie et de l American College of Cardiology /American Heart Association ne recommandent l aspirine en prévention primaire que chez les patients considérés comme à haut risque de maladie coronarienne 25. Il faudra donc suivre la sortie des éditions des lignes directrices des autres sociétés spécialisées en cardiologie dans les prochaines années pour déterminer si la pratique actuelle devrait être changée. Aspirine en thromboprophylaxie à la suite d une chirurgie orthopédique? L aspirine est maintenant une option envisageable dans la prévention des TEV chez les patients ayant subi un remplacement total de la hanche ou du genou (RTH et RTG, respectivement) ou à la suite d une chirurgie pour une fracture de la hanche (CFH) (grade 1B) 20. Les auteurs ont évalué de façon plus rigoureuse la preuve scientifique dans l essai clinique Pulmonary Embolism Prevention (PEP), étude publiée en 2000 qui incluait plus de patients et comparait l aspirine 160 mg une fois par jour à un placebo à la suite d un RTH, d un RTG ou d une CFH 26. Ils ont jugé que l étude avait une qualité de preuve modérée afin de recommander l aspirine comme option de traitement par rapport à aucune prophylaxie, bien que les résultats de l essai aient été considérés comme imprécis. L aspirine a modestement réduit l incidence de TVP de 8 par 1000 patients (NNT = 125), sans toutefois avoir un impact significatif sur la prévention d embolies pulmonaires (EP) non fatales, les saignements majeurs ou la mortalité de toutes causes 20. Néanmoins, les lignes directrices favorisent encore l utilisation des héparines de faible poids moléculaire (HFPM) par rapport à l aspirine (grade 2C), en raison d une plus grande diminution relative des TVP symptomatiques dans les essais des HFPM versus placebo; seules des études de très faible qualité ont évalué l usage de l aspirine (à des doses variant entre 325 et 650 mg deux fois par jour) versus les HFPM 20. Ainsi, l aspirine est plutôt considérée comme une option de rechange aux HFPM ou aux autres anticoagulants, et il sera improbable en pratique d avoir une prescription d aspirine pour cette indication. Tableau II Facteurs de risque indépendants de saignement chez des patients médicaux Facteur de risque RC (IC 95 %) Saignement gastro-intestinal actif 4,14 (2,21-7,77) Saignement dans les trois mois précédant l admission 3,64 (2,21-5,99) Décompte plaquettaire < 50 x 10 9 / L 3,37 (1,84-6,18) Âge > 85 ans (par rapport à < 40 ans) 2,96 (1,43-6,15) Insuffisance hépatique (RNI > 1,5) 2,18 (1,10-4,33) Insuffisance rénale grave (DFG < 30 ml/min/m 2, par rapport à > 60) 2,14 (1,44-3,20) Admission aux soins intensifs ou unité coronarienne 2,10 (1,42-3,10) Cathéter d une veine centrale 1,85 (1,18-2,90) Maladie rhumatologique 1,78 (1,09-2,89) Cancer actif 1,78 (1,20-2,63) Homme (par rapport à femme) 1,48 (1,10-1,99) Adapté de Decousus, et coll. 28 ; RC : rapport de cotes (Odds ratio); RNI : Ratio normalisé international; DFG : Débit de filtration glomérulaire 14 Québec Pharmacie vol. 59 n 5 septembre 2012

4 Traitement antithrombotique : les nouvelles lignes directrices (CHEST 2012) Supériorité des HFPM par rapport au rivaroxaban à la suite d une chirurgie orthopédique? AT9 suggère également d utiliser les HFPM plutôt que le rivaroxaban (Xarelto MD ) après un RTH ou un RTG, recommandation qui se base sur un risque de saignement possiblement accru avec le rivaroxaban (grade 2B) 20. En effet, l évaluation des saignements dans les essais RECORD 1 et 2 était quelque peu biaisée. La mise en commun des données des études illustre une forte tendance du rivaroxaban, par rapport aux HFPM, à augmenter le risque de saignement requérant une nouvelle opération (RR 2,03; IC 95 % 0,86-4,83) ou les saignements majeurs non fatals (RR 1,58; IC 95 % 0,84-2,97), bien que les données suggèrent que le rivaroxaban ait une meilleure efficacité pour réduire les TVP symptomatiques (RR 0,41; IC 95 % 0,20-0,83). La combinaison des effets absolus d efficacité et d innocuité favorise les HFPM 20. Notons que les auteurs préfèrent les HFPM à toutes les autres solutions existantes en raison des risques de saignement plus élevés avec certains traitements (fondaparinux [Arixtra MD ], warfarine [Coumadin MD ]), d une efficacité inférieure avec d autres (aspirine et héparine non fractionnée) et du manque de données sur l innocuité des nouveaux anticoagulants dabigatran (Pradax MD ) et apixaban (Eliquis MD ) 20. Trop de patients médicaux recevant une thromboprophylaxie? Les recommandations provenant de l édition précédente mentionnaient que tout patient médical présentant un facteur de risque de TEV devrait recevoir une thromboprophylaxie par des anticoagulants ou des dispositifs mécaniques s il existait une contre-indication à un anticoagulant (grade 1A) 6. AT9 recommande l utilisation du pointage de prédiction de Padua afin de classer les patients en deux catégories : faible ou haut risque de TEV 27. Un haut risque de TEV correspond à un pointage d au moins quatre points. Un cancer actif, un antécédent de TEV, une immobilisation et un problème thrombophilique connu valent chacun trois points 27. Les autres facteurs de risque sont présentés au tableau I. Le risque de saignement doit aussi être évalué; un saignement gastrointestinal actif, un antécédent de saignement dans les trois derniers mois avant l admission et un décompte plaquettaire de moins de 50 x 10 9 /L constituent les facteurs prédictifs indépendants les plus importants de la survenue d un saignement pendant l admission 28. Les patients considérés comme à risque élevé de saignement sont ceux qui présentent les facteurs mentionnés précédemment ou une combinaison d autres facteurs de risque, tous présentés au tableau II. Les nouvelles recommandations sont équivalentes chez les patients à haut risque de TEV (grade 1B) 18. Cependant, chez les patients à faible risque, l incidence de TEV est trop faible pour obtenir l effet bénéfique d un traitement et les auteurs recommandent de ne pas utiliser de thromboprophylaxie de façon routinière (grade 1B). La réduction absolue des TVP symptomatiques chez les patients à faible risque est seulement de 1 par 1000 patients, contre 34 par 1000 patients si le risque de TEV est élevé 18. L administration d une thromboprophylaxie ne change pas significativement le risque de saignement 18. Notons qu aucune recommandation n a été faite pour les nouveaux agents (p. ex., le rivaroxaban) en raison des changements majeurs effectués dans ce chapitre; les études de ces nouveaux agents ont également été publiées après la rédaction de la version finale des lignes directrices. Bien que l outil de Padua puisse classifier efficacement le risque de TEV chez les patients, il est difficilement implantable dans une unité de soins, car le calcul du risque et la stratification des patients demandent un certain temps aux cliniciens et ne sont pas très conviviaux. L implantation dans une unité de soins demanderait également que ce score soit calculé de façon systématique chez tous les patients. De plus, il n a été validé que dans une seule étude jusqu à présent. Ainsi, dans les unités de médecine interne n utilisant pas ce score, le faible risque de saignement associé à l administration d une thromboprophylaxie pourrait en favoriser une utilisation routinière plutôt qu une sous-utilisation. Nouvel acteur : le ticagrelor supérieur au clopidogrel à la suite d un syndrome coronarien aigu? Le ticagrelor (Brilinta MD ), un nouvel inhibiteur réversible du P2Y 12, a été ajouté à la liste des médicaments de la RAMQ en 2012 et est indiqué lors de SCA, en association avec de l aspirine, pour une période de 12 mois 29. Il a été comparé au clopidogrel (Plavix MD ) pour la prévention secondaire des SCA dans l étude PLATO. Les deux agents étaient utilisés en association avec de l aspirine à faible dose. Cette étude randomisée, multicentrique, contrôlée, à double aveugle et à double placebo incluait plus de patients 30. Le ticagrelor a diminué de façon significative la mortalité de cause vasculaire, entraînant une diminution de 10 décès par 1000 patients traités, comparativement au clopidogrel (IC 95 %, de 4 à 15 décès de moins par 1000 patients) 21. La mortalité de cause vasculaire comprend principalement les morts causées par des événements cardiovasculaires ou vasculaires cérébraux, ou par un saignement 30. Le risque d AVC, autant ischémique qu hémorragique, ne différait pas de manière significative entre les deux antiplaquettaires. Cependant, le risque de saignement extracrânien était marginalement plus élevé avec le ticagrelor, avec six épisodes de saignement de plus par 1000 patients traités, comparativement au clopidogrel 21. En plus de recommander une double thérapie antiplaquettaire pendant la première année suivant un SCA (grade 1B), AT9 suggère d utiliser le ticagrelor plutôt que le clopidogrel, que les patients aient subi ou non une intervention coronarienne percutanée avec pose d une endoprothèse vasculaire (grade 2B) 21. Durée optimale de traitement d anticoagulation à la suite d une TEV idiopathique Dans l édition courante, il est moins clair si l on doit traiter les patients pendant plus de trois mois à la suite d une TEV non provoquée (ou idiopathique). Dans AT8, le traitement anticoagulant pour un premier épisode de TEV idiopathique (TVP ou EP) était recommandé pour une durée indéfinie si le risque de saignement était jugé faible et qu un suivi de la thérapie était envisageable (grade 1A) 31. Dans AT9, pour une première TEV non provoquée, les recommandations indiquent de traiter pendant au moins trois mois (grade 1B). Ensuite, en fonction du risque de saignement, les recommandations diffèrent quant à la poursuite du traitement. Il existe une différence majeure dans les recommandations des deux éditions quant à la durée de traitement après un deuxième épisode de TEV non provoquée. En effet, dans AT8, un traitement à long terme était recommandé sans égard au risque de saignement (grade 1A), tandis que dans AT9 les recommandations pour ce deuxième épisode sont similaires à celles d un premier épisode 31. Par exemple, AT9 préfère que la durée de traitement chez les patients à haut risque de saignement soit de trois mois plutôt qu une durée plus longue 22. Il devient donc important d évaluer périodiquement le risque de saignement d un patient qui reçoit un traitement à long terme pour une TEV idiopathique. Les tableaux III et IV présentent les facteurs de risque de saignement d un patient recevant une anticoagulothérapie et la façon de catégoriser ce risque (faible, modéré ou élevé). Un tableau sommaire dans le chapitre oppose les risques de récurrence d une TEV aux risques de saignement majeur (incluant des épisodes fatals ou non fatals); il illustre les contreparties au fait de continuer ou non l anticoagulation selon différentes situations 22. Thrombolyse dirigée par cathéter pour une TVP aiguë : retour dans le temps? La thrombolyse dirigée par cathéter (TDC) était recommandée pour une population spécifique dans AT8 31. Cette procédure pourrait potentiellement réduire rapidement les symptômes tout en utilisant de plus faibles doses d agents thrombolytiques, et ainsi diminuer le risque de saignement sévère. Pour sa part, AT9 mentionne que la qualité de la preuve est faible en raison d une imprécision très sérieuse dans les études évaluant l efficacité des TDC. Ainsi, l anticoagulation seule est favorisée plutôt que l utilisation de la TDC dans l édition actuelle (grade 2C) 22. L essai clinique ATTRACT est présentement en cours et évalue septembre vol. 59 n 5 Québec Pharmacie 15

5 l efficacité des TDC lors de TVP aiguës; le résultat primaire évalué sera l incidence cumulative du syndrome post-thrombotique 32. Dabigatran supérieur à la warfarine en fibrillation auriculaire? Les nouveaux anticoagulants sont abordés dans le chapitre des traitements antithrombotiques en fibrillation auriculaire (FA). L essai RE-LY, qui comparait le dabigatran (110 ou 150 mg deux fois par jour) à la warfarine chez les patients avec FA, a entraîné une diminution des événements vasculaires cérébraux non fatals (AVC ischémiques et saignements intracrâniens) dans le groupe dabigatran 150 mg (RR 0,67; IC 95 % 0,52-0,86), sans changer significativement le risque de saignement majeur extracrânien non fatal 33,34. La dose de 110 mg était considérée comme non inférieure. Pour cette raison, dans les nouvelles lignes directrices, on préfère le dabigatran 150 mg deux fois par jour plutôt que la warfarine pour les patients atteints de FA non rhumatismale nécessitant une anticoagulation (grade 2B) 34. Les auteurs mentionnent toutefois que cette recommandation est de niveau faible et que les circonstances cliniques, les valeurs et les préférences des patients, ainsi que le contexte socio-économique, permettent d argumenter en faveur d un traitement par rapport à un autre. Par exemple, au Québec, seuls les patients avec une FA non valvulaire n ayant pu obtenir un ratio normalisé international (RNI) thérapeutique avec la warfarine ou chez qui le traitement par la warfarine n est pas possible répondent aux critères de remboursement de la RAMQ pour le dabigatran 29. De plus, des inquiétudes existent quant à l innocuité d un traitement à long terme par le dabigatran; et aucun antidote n est encore disponible pour renverser l effet de ce dernier 34. On ne fait aucune recommandation pour le rivaroxaban ou l apixaban puisque les études à leur sujet ont été publiées au moment de l écriture de la version finale des lignes directrices. De plus, ils n étaient toujours pas approuvés par la Food and Drug Administration pour l indication de thérapie antithrombotique en FA. N est-il plus nécessaire d effectuer un suivi des plaquettes pour détecter une thrombocytopénie induite par l héparine? Presque toutes les preuves concernant le traitement et la prévention de la thrombocytopénie induite par l héparine (TIH) est de faible qualité, surtout en raison de la rareté de la maladie 35. De façon surprenante, aucun suivi du décompte plaquettaire n est suggéré chez les patients présentant un risque de moins de 1 % de TIH (p. ex., l héparine en dose prophylactique ou thérapeutique chez les patients médicaux, les patientes obstétricales, les rinçages à l héparine ou lors de l utilisation d une HFPM) (grade 2C) 35. Une analyse complexe, incluant le risque de thrombose associée à une TIH, le risque de saignement et les coûts, a mené à cette décision. Le vote final était très controversé : plus de 20 % des membres du panel ont voté contre la recommandation finale 35. Pour les patients avec un risque d au moins 1 % de TIH (p. ex., les patients postopératoires utilisant de l héparine, ceux en chirurgie cardiaque ou ceux atteints d un cancer), la recommandation qui suggère un suivi des plaquettes tous les deux à trois jours est similaire à ce qui se trouvait dans l édition précédente (grade 2C) 35,36. Pas de vitamine K pour un RNI suprathérapeutique jusqu à 10? Le résumé de la preuve provenant de quatre essais randomisés contrôlés indique qu il n y a aucune différence significative dans le risque de saignement majeur lorsque l administration de la vitamine K est comparée au placebo. Pour cette raison, AT9 suggère de ne pas utiliser de la vitamine K de façon routinière dans la prise en charge des patients ne saignant pas activement avec un RNI suprathérapeutique allant jusqu à 10,0 (grade 2B) 37. Les membres du comité suggèrent encore d utiliser la vitamine K orale lorsque les patients ont une RNI au-dessus de 10,0, bien que la preuve soit de qualité modeste (grade 2C) 37. Réduire la panique lors d une valeur isolée de RNI hors cible? Une nouvelle recommandation mentionne que si un patient avec RNI stable a une seule valeur avec une différence de 0,5 de l intervalle thérapeutique, il est préférable de garder la même dose de warfarine et de suivre le RNI dans une à deux semaines (grade 2C). Un RNI est stable quand il se maintient dans l intervalle thérapeutique pour trois mois consécutifs lorsque qu il n y a eu aucun changement dans la dose de warfarine. Aucune différence significative dans le taux de succès d atteinte d un RNI thérapeutique n a été trouvée dans les études évaluant l effet d un changement de dose par rapport à aucun changement 37. De plus, aucun traitement-pont par une héparine n est suggéré (grade 2C) 37. Suivi du RNI tous les trois mois? La preuve indique que chez les patients avec un RNI stable (tel que défini ci-dessus), il n y a pas de différence statistiquement significative dans le risque d apparition d une TEV ou d un saignement majeur. Ainsi, la recommandation suggère que le suivi du RNI toutes les 12 semaines est acceptable lorsqu un patient a un RNI stable (grade 2B) 37. Tableau III Facteurs de risque de saignement lors de l administration d un traitement anticoagulant Âge > 65 ans Insuffisance rénale Antécédent d accident vasculaire cérébral (AVC) Âge > 75 ans Insuffisance hépatique Diabète Antécédent de saignement thrombocytopénie Anémie Cancer Abus d alcool thérapie antiplaquettaire Cancer métastatique maîtrise inadéquate de l anticoagulation Chutes fréquentes Capacité fonctionnelle réduite Chirurgie récente AVC : Accident vasculaire cérébral Tableau IV Catégorisation du risque de saignement d un patient recevant une anticoagulothérapie Risque de saignement Nombre de facteurs de risque (en référence au tableau III) Faible 0 Modéré 1 Élevé 2 16 Québec Pharmacie vol. 59 n 5 septembre 2012

6 Traitement antithrombotique : les nouvelles lignes directrices (CHEST 2012) Cible adéquate pour le syndrome antiphospholipide? AT8 suggérait de viser un RNI de 2,5 à 3,5 chez les patients avec syndrome antiphospholipide et des TEV récurrentes 38. Alors que les études observationnelles de faible qualité suggéraient de viser des RNI élevés (jusqu à 4,5), les essais randomisés contrôlés n ont trouvé aucune différence dans la survenue d événements thromboemboliques lorsqu un RNI typique de 2,0 à 3,0 était visé, comparativement à des cibles plus élevées. Ainsi, AT9 suggère de viser un RNI de 2,5 (2,0 à 3,0) plutôt que des valeurs plus élevées (3,0 à 4,5) pour la prévention secondaire d événements thromboemboliques chez les patients atteints du syndrome antiphospholipide (grade 2B) 37. Discussion-application des lignes directrices : instauration d une approche centrée sur le patient La rigueur méthodologique était sans doute la force dans la mise sur pied d AT9. La nouvelle méthodologie adoptée a permis une analyse plus détaillée de la qualité de la preuve, ce qui a mené, la majorité du temps, à une rétrogradation de la qualité. Elle a également permis la production de lignes directrices moins biaisées en étant plus stricte sur les conflits d intérêts 3,14. Elle a aussi fortement pris en considération les intérêts des patients dans la formulation des recommandations 16. Cette nouvelle approche a fait d AT9 un outil vraiment «puissant» et fiable. Ainsi, derrière les recommandations fortes, on trouve généralement de bonnes preuves pour pouvoir recommander une approche particulière ou un traitement pour la plupart des patients; et les bénéfices l emportent clairement sur les risques. Pour aider à interpréter les recommandations, AT9 a fourni aux cliniciens différents outils pour aider à catégoriser, par exemple le risque de TEV chez les patients médicaux ou le risque de saignement associé à un traitement anticoagulant à long terme 18,22. De plus, la production de tableaux qui sont facilement navigables peut aider un clinicien à définir efficacement la preuve existante qui a mené à une recommandation. La nouvelle méthodologie adoptée permettra aussi à AT9 d être mis à jour plus fréquemment lorsque de nouvelles données deviendront disponibles. Par ailleurs, bien que la nouvelle méthodologie ait permis d enrayer la majorité des conflits d intérêts, elle l a parfois fait au détriment de l opinion d experts. AT9 a aussi rétrogradé plusieurs de ses recommandations à une force inférieure. En effet, plusieurs de ses recommandations faibles reflètent le manque de données de bonne qualité dans un domaine spécifique ou encore la nécessité d individualiser la thérapie. Ainsi, pour la majorité des recommandations, lire le contenu du sommaire exécutif est insuffisant; avoir la même approche générale pour des patients différents n est pas toujours acceptable. La mise en pratique d AT9 devient donc plus ardue pour les cliniciens qui n ont pas de connaissances approfondies ou qui ont peu d expérience clinique dans ce domaine, puisqu AT9 est beaucoup moins directive dans ses recommandations et ne facilite pas la prise de décision rapide. Conclusion Alors qu au premier regard elles paraissent très controversées et moins conviviales, les lignes directrices du CHEST 2012 offrent aux cliniciens la meilleure évaluation possible de la littérature scientifique en matière de traitements antithrombotiques et de prévention des thromboses. Il est possible qu AT9 permette de mieux guider les recherches futures dans les domaines où il manque des données de bonne qualité. Enfin, il sera intéressant de savoir si les futures lignes directrices provenant d associations ou d organismes différents adopteront l approche innovatrice entreprise par l ACCP. Références 1. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, et coll. 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7 29. Régie de l assurance maladie du Québec (juillet 2012). Liste des médicaments : dernière mise à jour le 16 juillet 2012 [En ligne, fichier pdf, consulté le 16 juillet 2012.] Commun/PDF/Liste_Med/Liste_Med/liste_ med_2012_07_16_fr.pdf. 30. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et coll. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361(11): Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et coll. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines (8 th Edition). Chest 2008; 133(6 Suppl): 454S-545S. 32. U.S. National Institutes of Health (Mai 2012). Acute Venous Thrombosis: Thrombus Removal With Adjunctive Catheter-Directed Thrombolysis (ATTRACT) [En ligne. onsulté le 16 juillet 2012.] gov/ct2/show/nct ?term=attract&rank=1 33. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et coll. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. 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Seuls les conflits d intérêts financiers ont été pris en considération dans le processus de vote sur les recommandations. C. La majorité des chapitres sont disponibles en ligne seulement. D. L information sur la prévention des thromboses pour les patients hospitalisés est maintenant divisée en trois chapitres. E. Les éditeurs en chef des chapitres étaient des experts en méthodologie. 5) Selon les lignes directrices du CHEST 2012, lequel de ces patients (tous hospitalisés dans une unité médicale ou non chirurgicale) est à faible risque de thrombose (indice : utiliser le pointage de prédiction de Padua)? A. Patiente de 76 ans avec une insuffisance cardiaque décompensée et devant rester alitée pour quelques jours. B. Patiente de 82 ans, avec un cancer du sein traité par de la chimiothérapie, admise pour une exacerbation de sa maladie pulmonaire obstructive chronique nécessitant une oxygénothérapie. C. Patient de 51 ans admis avec un cancer colorectal métastatique traité par de la chimiothérapie et un antécédent d embolie pulmonaire. D. Patiente de 72 ans admise pour un AVC ischémique et qui devra rester alitée pendant plusieurs jours. E. Patient de 54 ans avec IMC de 32, admis pour une pneumonie et un diabète mal maîtrisé. 6) Parmi les affirmations suivantes, laquelle est fausse? A. L aspirine à faible dose en prévention primaire a des bénéfices importants quant à la mortalité et elle est fortement recommandée chez tous les patients de 50 ans et plus. B. L aspirine, bien qu elle puisse être envisagée, n est pas le premier choix de traitement dans la prévention des thromboses à la suite d une chirurgie orthopédique. C. Il ne semble pas y avoir de bénéfices clairs à viser un RNI plus élevé (exemple : 4,0) chez un patient atteint d un syndrome antiphospholipide. D. Un patient traité par la warfarine et ayant un RNI stable depuis les neuf derniers mois pourrait avoir des suivis de RNI toutes les huit semaines. E. Il peut être justifiable de ne pas changer d emblée la dose de warfarine d un patient ayant un RNI stable depuis les trois derniers mois (cible 2,0 à 3,0) et se présentant avec un seul RNI à 3,2, bien qu un suivi soit nécessaire dans une à deux semaines. 7) Laquelle des affirmations suivantes est vraie? A. Le dabigatran devrait être utilisé comme traitement anticoagulant de première ligne chez tous les patients avec fibrillation auriculaire non rhumatismale. B. On ne devrait pas utiliser de la vitamine K chez un patient traité par de la warfarine avec un RNI de 6,2 et se présentant avec un épistaxis important. C. La thrombolyse dirigée par cathéter est la première ligne de traitement des thromboses veineuses profondes symptomatiques. D. Un patient traité depuis trois mois par anticoagulant à la suite d un deuxième épisode de thrombose veineuse profonde idiopathique pourrait cesser son traitement s il était considéré comme étant à risque élevé de saignement. E. Le ticagrelor est une option de traitement qui s est avérée d une efficacité inférieure au clopidogrel en prévention secondaire d un syndrome coronarien aigu. Répondez en ligne sur section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, septembre Vous avez jusqu au 9 septembre 2013 pour répondre et obtenir 4 UFC. 18 Québec Pharmacie vol. 59 n 5 septembre 2012