Les nouveaux anticoagulants oraux

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1 Les nouveaux anticoagulants oraux Geneviève Cyr, B. Pharm., M. Sc., BCPS Pharmacienne, Institut de cardiologie de Montréal Chargée de cours et clinicienne associée, Université de Montréal 15 mai 2013

2 Objectifs d'apprentissage Connaître les nouveaux anticoagulants oraux et leurs principales études d'efficacité Comparer les nouveaux anticoagulants entre eux et avec les anticoagulants classiques Discuter de la place des nouveaux anticoagulants oraux dans l'arsenal thérapeutique

3 Plan de la présentation Introduction Mécanisme d'action Les nouveaux anticoagulants oraux Comparaison Informations pratiques Conclusion

4 Introduction Les anticoagulants classiques sont couramment utilisés : Prévention de l'avc en FA Traitement ou prévention de la TVP ou EP Remplacement de valves cardiaques métalliques Des nouveaux médicaments anticoagulants ont été approuvés dans les dernières années

5 Introduction Plusieurs études d efficacité des nouveaux anticoagulants Indications approuvées: Thromboprophylaxie en chirurgie orthopédique (hanche ou genou) Prévention de l AVC en FA Traitement de la TVP et de l EP et/ou prévention des récurrences

6 Facteur de risque Insuffisance cardiaque congestive CHADS 2 Résult at 1 Hypertension 1 Âge 75 1 Diabète 1 AVC / ICT / thromboembolie 2 CHA 2 DS 2 -VASc Facteur de risque Insuffisance cardiaque congestive Résultat Hypertension 1 Âge 75 2 Diabète 1 AVC / ICT / thromboembolie Maladie vasculaire Âge : 65 à 74 ans

7 Selon les recommandations de la SCC: presque tous les patients avec FA seront anticoagulés Adjusted Stroke Rate (%/year) % % % 2.8% 4.0% 5.9% 8.5% CHADS 2 Score OAC is recommended in these pa9ents % of AF pacents: 7% 27% 30% 19% 13% 4% 0.3% Cairns JA, et al. Can J Cardiol. 2011;27: Gage BF, et al. JAMA. 2001;285:

8 Tiré de: Skanes et coll CCS Atrial Fibrillation Guidelines. Can J Cardiol 2012; 28: Guidelines canadiens 2012 Fibrillation auriculaire

9 Bénéfices de l anticoagulation en FA Stase sanguine dans les oreillettes cause une risque de formation de caillot et donc d'embolie FA risque d AVC de 3 à 6 fois 1 à 20%/année selon facteurs de risque 50% mortalité ou invalidité permanente Antiplaquettaires et anticoagulants ont démontré efficacité à diminuer le risque d AVC en FA l l ASA RR 19% vs placebo ASA + clopidogrel RR 11% vs ASA l Warfarine RR 68% Cairns JA, Connolly S, McMurtry S, Stephenson M, Talajic M, and the CCS Atrial Fibrillation Guidelines Committee. Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation l Guidelines mortalité 2010 : 1,6%/année Prevention of Stroke and Systemic Thromboembolism in Atrial Fibrillation and Flutter. Canadian Journal of Cardiology 2011;27:74-90.

10 Anticoagulation is Underutilized in High-risk AF Patients (Data from the Canadian Stroke Network) Preadmission treatment in patients with known AF who were admitted with acute ischemic stroke and were classified as high risk for systemic emboli according to published guidelines (n=597) Dual antiplatelet therapy No antithrombotics 29% 2% 30% Warfarin subtherapeutic 10% Single antiplatelet agent 29% Warfarin therapeutic Gladstone DJ, et al. Stroke. 2009;40: In addition, only 18% of AF patients who had a previous stroke had a therapeutic INR of warfarin at the time of stroke

11 Estimation de l utilisation de l anticoagulation chez les patients FA 60%: pas d anticoagulation. Pourquoi? 40% difficulté de suivi 35% refus du patient 20% non prescrit (CHADS =1) 15% haute probabilité de non-adhérence du patient Tiré de: Samsa et coll. Arch Intern Med 2000;160:967 et Connolly SJ et coll. NEJM 2011

12 L anticoagulant idéal Prise orale uniquotidienne Aucune interaction médicamenteuse Efficacité prévisible et rapide pour plusieurs indications prévention des complications court-moyen-long termes Pas d ajustement en IR ou IH Peu ou pas d effet indésirable Antidote disponible Aucun monitoring requis Large index thérapeutique Coût modeste Comprimé sécable, écrasable, facile à conserver

13 Cascade de la coagulation La coagulation = homéostasie entre actions procoagulantes et anticoagulantes 4 principales composantes régulent cette homéostasie: Les parois des vaisseaux sanguins (endothélium) Les plaquettes Le système de coagulation Le système fibrinolytique

14 Cascade de la coagulation Étapes de la réponse vasculaire à une brèche: Vasoconstriction (muscle lisse) Activation plaquettaire (adhésion et aggrégation) pour former le bouchon plaquettaire Activité procoagulante pour former la fibrine qui stabilise le bouchon plaquettaire Image tirée de:

15 Cascade de la coagulation

16 Nouveaux anticoagulants Inhibiteur direct de la thrombine (IIa) Dabigatran (Pradaxa MC ) Inhibiteurs du facteur Xa Rivaroxaban (Xarelto ) Apixaban (Eliquis ) Edoxaban (non commercialisé à ce jour) Autres en étude cliniques

17 Les nouveaux anticoagulants Précautions à l'utilisation : Risque accru de saignement (HASBLED) Moins de 18 ans ou plus de 75 ans IRC (<30 ml/min ou <25 ml/min pour apixaban) AINS ou antiplaquettaires ISRS ( risque saignement) Maladies valvulaires Sténose mitrale Remplacement valvulaire biologique ou mécanique

18 Dabigatran (Pradaxa MC ) Caractéristiques Capsule contient de l'acide tartrique pour améliorer l'absorption (intolérances possibles) Ne pas ouvrir capsule Laisser capsule dans alvéole métallique jusqu'à l'administration PK, PD : effet anticoagulant relié à Cp Pt anticoagulé 2h après la prise T 1/2 = h 18h si Clcr 30 à 50 ml/min 27h si Clcr 30 ml/min Éliminé au rein à 80%

19 Dabigatran (Pradaxa MC ) Indications et contre-indications Indications : Prévention de la thrombo-embolie veineuse suite à une arthroplastie du genou ou de la hanche Prévention de l'avc et embolie systémique en FA Contre-indications : IRC (Clcr < 30 ml/min) Saignements actifs ou lésions associées Hypersensibilité au dabigatran Traitement systémique concomitant avec inhibiteur puissant de la PGP (ketoconazole)

20 PGP: pompe à efflux

21 Médicaments à éviter avec dabigatran (inhibiteurs PGP) Verapamil Dronedarone, quinidine, amiodarone Clarithromycine Ritonavir, saquinavir Cyclosporine, tacrolimus Ketoconazole (contre-indiqué) Rifampicine (à éviter)

22 Dabigatran (Pradaxa MC ) RE-LY Comparaison dabigatran (110 et 150 mg BID) vs warfarin (INR 2 à 3) pour prévenir AVC en FA N = 18113, CHADS moyen = 2,1, durée 2 ans Résultats : 110 mg aussi efficace que warfarine Moins de saignements majeurs 150 mg plus efficace que warfarine Autant de saignements Plus d IM et de saignements GI avec dabigatran Si Clcr 30 à 50 ml/min ou risque de saignement Connoly SJ et coll. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM 2009;361:

23 Dabigatran Résumé Avantages: 150 mg BID plus efficace que warfarine Dose inférieure si risque de saignement: 110 mg Moins d interactions et monitoring que warfarine Moins de saignements fatals que warfarine Couvert RAMQ Inconvénients: BID Emballage original, capsule entière Plus de saignement GI et infarctus que warfarine Élimination en IR Dyspepsie Pas d antidote

24 Rivaroxaban (Xarelto ) Caractéristiques Petit comprimé, facile à avaler Peut être coupé ou écrasé PK, PD : effet anticoagulant relié à Cp Pt anticoagulé 2-4h après la prise T ½ = 5 à 9 h Personnes âgées: 11 à 13 h Éliminé au rein à 33% Prendre dose 15 et 20 mg avec repas

25 Rivaroxaban (Xarelto ) Indications et contre-indications Indications : Prévention TVP et EP post-op orthopédie Prévention AVC en FA Traitement des TVP (et EP) SCA (non officielle) Contre-indications : Grossesse et allaitement, hémorragie active ou récente, traitement concomittant avec inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A4 et inhibiteur puissant PGP, hépatopathie avec coagulopathie, hypersensibilité

26 Médicaments contre-indiqués avec rivaroxaban Inhibiteurs puissants du CYP3A4 et PGP: Ketoconazole, posaconazole, voriconazole, itraconazole, Ritonavir Inducteur puissant du CYP3A4: Rifampicine Phenytoine, carbamazepine, phenobarbital

27 Rivaroxaban (Xarelto ) Étude ROCKET-AF Comparaison rivaroxaban (20 mg die) vs warfarin (INR 2 à 3) pour prévenir AVC en FA Moins d interactions et monitoring que N = 14264, warfarine CHADS moyen = 3,4, durée 1,6 ans Résultats : Rivaroxaban aussi efficace que warfarine Autant de saignements majeurs Moins d'hémorragies intracrâniennes et de saignements fatals Si Clcr 30 à 50 ml/min : 15 mg po die Patel MR, et coll. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. NEJM 2011;365:883-91

28 Rivaroxaban Résumé Avantages: DIE Dose ajustée si IR Moins d interactions et monitoring que warfarine Moins de saignements fatals que warfarine Possibilité d antidote Comprimé peut être coupé ou écrasé Couvert RAMQ Inconvénients: Pas plus efficace que la warfarine Élimination en IR Plus de saignements GI que warfarine

29 Apixaban (Eliquis ) Caractéristiques Récemment commercialisé au Canada Petit comprimé, facile à avaler 5 mg po BID sauf: 80 ans, 60 kg, créat 133 2,5 mg po BID Pt anticoagulé 3-4h après la prise T ½ = 12 h Éliminé au rein à 25%

30 Indication : Apixaban (Eliquis ) Indications et contre-indications Prévention de la TVP chez les patients post-op orthopédie Prévention de l AVC en FA Contre-indications : Hémorragie active importante et/ou lésions associées Hépatopathie avec coagulopathie Traitement concomitant avec inhibiteur puissant CYP3A4 ou PGP Hypersensibilité au médicament

31 Apixaban (Eliquis ) étude ARISTOTLE Comparaison apixaban (5 mg BID) vs warfarin (INR 2 à 3) pour prévenir AVC en FA N = 18201, CHADS moyen = 2,1, durée 1,8 ans Résultats : Apixaban plus efficace que warfarine Moins de saignements majeurs et intracrâniens Moins de mortalité Granger CB et coll. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM 2011;365:

32 Apixaban (Eliquis ) étude AVERROES Comparaison apixaban (5 mg BID) vs aspirine (81 à 324 mg) pour prévenir AVC en FA N = 5599, CHADS moyen = 2,1, durée 1,1 ans Patients non candidats à la warfarine Résultats : Apixaban plus efficace que aspirine Pas plus de saignements majeurs ou intracraniens!! Connolly SJ et coll. Apixaban in patients with atrial fibrillation. NEJM 2011;364:

33 Apixaban Résumé Avantages: Plus efficace que warfarine Diminue la mortalité Dose ajustée si risque de saignement Moins d interactions et monitoring que warfarine Moins de saignements fatals que warfarine Inconvénients: BID Élimination en IR Pas d antidote Non couvert par RAMQ (à ce jour)

34 Comparaison des «pilules»

35 Comparaison des nouveaux anticoagulants Nom du médicament Dabigatran etexilate Pradax MC Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Compagnie Boehringer- Ingelheim Bayer Pfizer Mécanisme d action Inhibiteur direct de la thrombine Inhibiteur direct du facteur Xa Inhibiteur direct du facteur Xa Temps demi-vie h 7-11 h 8-15 h Délai d action 1,5 h 2-4 h 3-4h Élimination rénale 80% 33% inchangé, 33% métabolites inactifs 25%

36 Comparaison Coûts mensuels et couverture assurance Nom du médicament Dabigatran etexilate Rivaroxaban Apixaban Dose utilisée pour prévention de la FA 110 mg po BID 150 mg po BID 15 mg po die (si Clcr ml/min) 20 mg po die 5 mg po BID Coût mensuel 124$ 105$ 190$ Couverture RAMQ (pour prévention AVC en FA) Médicament d exception (code CV155) Médicament d exception (code CV155) Non

37 Effets indésirables Effets indésirables Warfarine Dabigatran 150 mg (RELY) % (RR) Rivaroxaban (ROCKET-AF) % (RR) Apixaban (ARISTOTLE) % (RR) Saignements majeurs Saignements fatals Saignements intracrâniens Infarctus du myocarde 3,09-3,4% 3,11% (0,93) 3,6% (1,05) 2,13%* (0,69) 0,5-1,8% 1,45%* (0,81) 0,2%* (0,40) 0,3% 0,7-0,8% 0,30%* (0,40) 0,5%* (0,71) 0,33%* (0,42) 0,5-1,1% 0,75%* (1,38) 0,9% (0,81) 0,61% (0,88) Saignements 0,86-2,2% 1,51%* (1,50) 3,2%* (1,45) 0,76% (0,89) GI majeurs * Si statistiquement significatif

38 Nouveaux anticoagulants vs warfarine: AVC ou emboli Nouveaux anticoag meilleur Warfarin meilleur Gracieuseté du Dr Peter Guerra Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011

39 Nouveaux anticoagulants vs warfarin: saignement intracranien Nouveaux anticoag meilleur Warfarin meilleur Gracieuseté du Dr Peter Guerra Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011

40 Nouveaux anticoagulants vs warfarin: mortalité (toute cause) Nouveaux anticoag meilleur Warfarin meilleur Gracieuseté du Dr Peter Guerra Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011

41 Informations pratiques saignement, que faire? Saignement mineur (épistaxis, ecchymose, ménorragie) : méthodes contrôle local, si inefficace peut sauter 1-2 doses et reprendre à dose réduite si indiqué Saignement modéré (HDH ou HDB) : cesser anticoagulant et traiter le saignement si possible, transfuser si anémie Saignement majeur ou menaçant la vie : cesser anticoagulant, transfuser si anémie, traitement aggressif de la cause du saignement (pas d'effet du plasma ou cryoprécipité)

42 PFC = plasma frais congelés, CCP-4f = concentré de complexe prothrombique à 4 facteurs soit Octaplex ou Beriplex, facteur VII activé recombinant Dabigatran : Informations pratiques saignement, que faire? lavage gastrique ou charbon activé Pas d'effet mesuré des PFC, CCP-4f, Facteur VIIar Hémodialyse (enlève environ 65% du médicament) Rivaroxaban : non dialysable renversé par CCP-4f (50 UI/kg) Apixaban : Charbon activé PFC (?) Facteur VIIar

43 Renversement de l'effet du rivaroxaban avec CCP-4f Eerenberg ES et coll. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: A randomized placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011;124

44 Cessation avant une procédure à risque de saignement Temps d'élimination : varie selon molécule et fonction rénale Dabigatran : 13 à 27 heures Cesser 2 à 6 jours pré-procédure Rivaroxaban : 12 heures Cesser 2 jours pré-procédure Apixaban: 8 à 15 heures Cesser 2 jours pré-procédure Délai d'action : 2-4 h

45 Principes: Comment passer d un anticoagulant à l autre? Évaluer le délai d action et le temps d élimination selon le patient (fonction rénale) Éviter d avoir 2 médicaments à dose thérapeutique pendant période prolongée Essayer d obtenir la fin d action d un médicament qui correspond au début d action de l autre médicament

46 Comment passer d un anticoagulant à l autre? Héparine IV à nouvel anticoagulant: Cesser héparine IV et administrer au même moment le nouvel anticoagulant HFPM à nouvel anticoagulant: Administrer le nouveau anticoagulant 0 à 2h avant la prochaine dose prévue d HFPM

47 Comment passer d un anticoagulant à l autre? Warfarine à nouvel anticoagulant: Cesser warfarine et mesurer l INR Rivaroxaban: débuter lorsqu INR < 2,5 Dabigatran: débuter lorsqu INR < 2 Nouvel anticoagulant à la warfarine: Débuter warfarine, mesurer INR jour 2 (continuer nouvel anticoagulant). Si INR > 2,0, on peut cesser le nouvel anticoagulant. NB que les nouveaux anticoagulants influencent l INR, donc le mesurer au creux thérapeutique selon monographie

48 Tests de laboratoire Dabigatran ECT : relation linéaire avec concentration dabigatran PT (INR) et aptt : affecte résultat, qualitativement Rivaroxaban PT (INR) : relation linéaire dose-réponse (dépend du réactif) APTT : affecte résultat, qualitativement Anti-Xa : affecté à la hausse (si calibré pour rivaroxaban, est relié à Cp) Apixaban PT (INR) TCA Anti-Xa (Rotachrom) Concentrations plasmatiques des médicaments: possible mais non disponible

49 Conclusion Mise à jour essentielle car plusieurs nouveautés Utilisation grandissante = nouvelles données Plusieurs avantages vs warfarine Pas chez les patients avec valves Choix éclairé à faire pour chaque patient Indication Caractéristiques du patient IR, comorbidités, E2, adhérence au traitement Risque de saignement

50 Lecture suggérée

51 Références Cairns JA et coll. Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines 2010: Prevention of Stroke and Systemic Thromboembolism in Atrial Fibrillation and Flutter. Can J Cardiol 2011;27:74-90 The Executive Steering Committee, on behalf of the ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban Once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation: Rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J 2010;159:340-7.e1 Patel MR et coll. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365: (et le supplementary appendix) Monographies de l'héparine non fractionnée, daltéparine, rivaroxaban, warfarine, dabigatran, consultées en octobre 2012, disponibles au: Eerenberg ES et coll. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: A randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011;124

52 Références Schulman S, Crowther MA. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood 2012;119: Spinler SA, Shafir V. New oral anticoagulants for atrial fibrillation. Circulation 2012;126: Stewart RAH. Clinical trials of direct thrombin and factor Xa inhibitors in atrial fibrillation. Curr Opinion Cardiol 2011;26: Mavrakanas T, Bounameaux H. The potential role of new anticoagulants in the prevention and treatment of thromboembolism. Pharmacol Ther 2011;130:46-58 Bassand JP. Review of atrial fibrill outcome trials of oral anticoagulant and antiplatelet agents. Europace 2012;14: Piccini JP, et coll. Oral factor Xa inhibitors for the prevention of stroke in atrial fibrillation. Curr Opinion Cardiol 2010;25: Bommer WJ. Current and future alternatives to warfarin for the prevention of stroke in atrial fibrillation. Crit Pathways in Cardiol 2012;11:45-54.

53 Références Wisler JW, Becker RC. A guidance pathway for the selection of novel anticoagulants in the treatment of atrial fibrillation. Crit Pathways in Cardiol 2012;11: Soff GA. A new generation of oral direct anticoagulants. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32: Solomon MD et coll. Cost-effectiveness of pharmacologic and invasive therapies for stroke prophylaxis in atrial fibrillation. J Cardiovasc Med 2012;13: The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366: The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363: Mega JF et coll. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366: 9-19.