Encyclopédie de la. Nutrition. Clinique Canine. Pascale Pibot Vincent Biourge Denise Elliott

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1 Close window to return to IVIS Encyclopédie de la Nutrition Clinique Canine Pascale Pibot Vincent Biourge Denise Elliott Responsable des Éditions Scientifiques, Communication, Groupe Royal Canin Responsable des Programmes de Recherche en Nutrition, Centre de Recherche Royal Canin Directrice de Communication Scientifique, Royal Canin USA Ce livre est reproduit sur le site d'ivis avec l'autorisation de Royal Canin. IVIS remercie Royal Canin pour son soutien.

2 Patricia SCHENCK DVM, PhD Approche diagnostique du chien hyperlipidémique et traitement diététique 1 - Métabolisme des lipides Approche diagnostique du patient hyperlipidémique Principales causes d une hyperlipidémie secondaire primaire Effets d une hyperlipidémie persistante Traitement de l hyperlipidémie Questions fréquemment posées à propos de l hyperlipidémie chez le chien Références Exemples de rations ménagères adaptées au traitement diététique de l hyperlipidémie Informations nutritionnelles Royal Canin

3 Approche diagnostique du chien hyperlipidémique et traitement diététique Patricia SCHENCK DVM, PhD Patricia Schenck a obtenu son Master en Sciences vétérinaires et son diplôme de doctorat en Médecine vétérinaire à l Université de l Illinois à Champaign-Urbana. Après quelques années de pratique vétérinaire libérale, elle retourne à l Université de Floride, où elle soutient une thèse de doctorat en Sciences sur la biochimie des lipides. Après un post-doctorat à l USDA (Peoria, Illinois), Patricia rejoint l Université d état de l Ohio, où elle mène des travaux de recherche sur la régulation du calcium. Après plusieurs années dans l industrie de l alimentation pour animaux de compagnie, elle intègre en 2001 le département Endocrinologie du Diagnostic Center for Population and Animal Health de l Université d état du Michigan. Ses domaines de recherche actuels englobent la mise au point d un nouveau test pour améliorer le diagnostic des troubles du calcium et des lipides, l hyperlipidémie chez le chien, l hypercalcémie idiopathique chez le chat ainsi que les relations entre les lipides et l hormone parathyroïdienne. Le terme hyperlipidémie ou hyperlipémie fait allusion à une augmentation de la turbidité du sérum, due à un excès de lipides circulants. Le terme lipémie, qui désigne la présence de lipides dans le sérum, est souvent utilisé à tort pour décrire un excès de lipides circulants. Les termes hyperlipidémie et hyperlipoprotéinémie sont souvent employés l un pour l autre, mais hyperlipoprotéinémie désigne plus exactement un excès de lipoprotéines circulantes. Les notions d hypercholestérolémie et d hypertriglycéridémie se rapportent respectivement à un excès de cholestérol ou de triglycérides circulants. Une hypercholestérolémie ou une hypertriglycéridémie peuvent se produire seules ou combinées à une hyperlipoprotéinémie. L hyperlipidémie postprandiale est physiologique, mais une hyperlipidémie à jeun signe une anomalie du métabolisme lipidique. 222

4 FIGURE 1 - DIGESTION ET ABSORPTION DES LIPIDES (D après Gogny, 1994) Toute perturbation du métabolisme des lipides peut se traduire par une hyperlipidémie anormale: qu il s agisse des phénomènes d absorption, de synthèse et d estérification des lipides, de la synthèse des lipoprotéines, de la capture par les récepteurs, de la formation et de la circulation de la bile ou du transport inverse du cholestérol. O H 1 H O O H O H 3 O H entérocyte Les lipoprotéines sont les principaux transporteurs de triglycérides et de cholestérol dans le sang: c est d elles dont dépend la fourniture de cholestérol à tous les tissus. Les lipoprotéines circulantes sont classées selon leur taille, leur densité et leur comportement électrophorétique (Mahley & coll, 1974a). Les lipoprotéines ont été bien caractérisées chez l être humain (Alaupovic & coll, 1968; Assmann, 1982; Shepherd & coll, 1989), mais on n a pas pu établir de corrélation directe avec le chien en raison de nombreuses différences au niveau des caractéristiques des lipoprotéines (Mahley & coll, 1974a; Mahley & coll, 1974b). O H Production des lipoprotéines microvillosité O H La synthèse du cholestérol endogène contribue à la concentration en cholestérol total dans l organisme. Le cholestérol peut être synthétisé par pratiquement toutes les cellules, le taux de synthèse le plus élevé étant assuré par le foie et l intestin (Turley & coll, 1981). Environ 1 g de cholestérol est synthétisé chaque jour dans l organisme à partir de l acétyl-coa, l enzyme 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMG-CoA réductase) étant le facteur limitant la vitesse de la synthèse du cholestérol (Alberts, 1988). H O 4 La synthèse du cholestérol Dans la lumière intestinale, les triglycérides sont hydrolysés par la lipase pancréatique en monoglycérides, diglycérides et acides gras libres. Combinés au cholestérol, à des phospholipides et à des sels biliaires, ils forment des micelles mixtes. Ces micelles libèrent les monoglycérides, les diglycérides et les acides gras libres au niveau de la muqueuse intestinale où ils sont absorbés (Figure 1). Dans la cellule intestinale, les monoglycérides et les diglycérides sont réestérifiés pour former des triglycérides. Ces derniers seront incorporés dans les chylomicrons avec les esters de cholestérol, le cholestérol libre, les phospholipides et les protéines pour être libérés dans la circulation via le système lymphatique et le canal thoracique. 2 micelle O H O H O H globule gras 5 H O Le cholestérol et les triglycérides sont absorbés dans l intestin grêle. Le cholestérol peut être ingéré avec les aliments (cholestérol exogène), ou dériver de la sécrétion biliaire et de la desquamation des cellules épithéliales intestinales (cholestérol endogène), qui peut représenter jusqu à 50 % du cholestérol total présent dans la lumière de l intestin grêle (Holt, 1972). L absorption nécessite la présence d acides biliaires et la formation de micelles (Figure 1). Les sels biliaires sont sécrétés par le foie et arrivent dans l intestin grêle par la bile. Chez le chien, la plupart des sels biliaires existent sous forme conjuguée à la glycine ou à la taurine. Lorsque la concentration en sels biliaires atteint un niveau suffisamment élevé, les sels biliaires forment des agrégats ou micelles (Feldman & coll, 1983) et permettent l absorption d environ 30 à 60 % du cholestérol libre. Dans la lumière intestinale, les esters de cholestérol provenant des micelles sont hydrolysés par le cholestérol estérase pancréatique. Le cholestérol libre diffuse passivement à travers la paroi des cellules de la muqueuse intestinale (Westergaard & coll, 1976). Dans la cellule intestinale, le cholestérol libre est réestérifié avec des acides gras grâce à une enzyme, l acyl-coa ou cholestérol acyltransférase (ACAT). Une combinaison de cholestérol libre et d esters de cholestérol est ensuite incorporée dans les chylomicrons. L absorption des lipides 1- Métabolisme des lipides 1 - Métabolisme des lipides 1- Globules gras : les lipases agissent en surface de l émulsion 2- Micelle : forme de transport des lipides 3- Libération des lipides au niveau des entérocytes chylomicron O H sels biliaires lipase et colipase acides gras libres monoglycéride diglycéride triglycéride 4- Resynthèse des triglycérides et incorporation dans les chylomicrons 5- Absorption des sels biliaires dans l iléon Les lipoprotéines sont des particules micellaires avec un noyau hydrophobe contenant des triglycérides et des esters de cholestérol, et une surface externe amphipathique composée 223

5 1- Métabolisme des lipides de phospholipides, de cholestérol non estérifié et de protéines (Assmann, 1982). Les protéines présentes dans une lipoprotéine ont tendance à être spécifiques de cette classe de lipoprotéines. Les lipoprotéines ne sont pas statiques mais sont dans un état d équilibre dynamique, un transfert de composants se produisant entre les lipoprotéines. Cinq classes majeures de lipoprotéines sont identifiées: - les chylomicrons - les lipoprotéines de très basse densité ou VLDL (Very Low Density Lipoproteins) - les lipoprotéines de densité intermédiaire ou IDL (Intermediate Density Lipoproteins) - les lipoprotéines de basse densité ou LDL (Low Density Lipoproteins) - les lipoprotéines de haute densité ou HDL (High Density Lipoproteins). Certains mammifères, comme l homme et la plupart des singes, ont une prédominance de LDL et sont classés comme mammifères à LDL (Chapman, 1986). Les mammifères à LDL sont plus sensibles à des augmentations du LDL-cholestérol et au développement d une athérosclérose. Le chien et la plupart des autres mammifères sont classés comme mammifère à HDL. Les mammifères à HDL sont moins sensibles à des taux élevés de LDL-cholestérol et plus résistants au développement de l athérosclérose (Tableau 1). TABLEAU 1 - PRÉDOMINANCE DE CERTAINES LIPOPROTÉINES SELON L ESPÈCE Mammifères à LDL Homme et la plupart des Singes Lapin Mammifères à HDL Chien Chat Hamster Cobaye Porc Chameau Rhinocéros Cheval Ruminant Rat Souris La plupart des autres mammifères LDL : Lipoprotéines de basse densité (Low Density Lipoproteins) HDL: Lipoprotéines de haute densité (High Density Lipoproteins) En général, les lipoprotéines les plus volumineuses sont moins denses; elles contiennent moins de protéines et plus de lipides. Les chylomicrons sont les plus volumineuses des lipoprotéines et présentent la plus faible densité. Les HDL sont les plus petites et les plus lourdes des lipoprotéines. Les caractéristiques de chaque type de lipoprotéines sont décrites dans le Tableau 2. Lipoprotéines Densité hydratée g/ml Mobilité électrophorétique TABLEAU 2 - CARACTÉRISTIQUES DES LIPOPROTÉINES CANINES COMPOSITION APPROXIMATIVE (%) Triglycérides Esters de cholestérol Cholestérol libre Protéines Phospholipides Principales apoprotéines Chylomicrons 0,930 Stade initial B 48,A,C,E VLDL < 1,006 β (pré-β) B 100,B 48 LDL 1,019 1,087 β B 100 HDL HDL1 1,025 1,100 α E, A, C HDL2 1,063 1,100 α A,C,E HDL3 1,100 1,210 α A, C 224

6 HDL Dans la circulation périphérique, les chylomicrons reçoivent de l apoprotéine C et de l apoprotéine E des HDL (Figure 2), augmentant leur teneur en protéines (Capurso, 1987). La lipoprotéine lipase activée par l apoprotéine C-II des chylomicrons hydrolyse les triglycérides présents dans les chylomicrons, créant ainsi une particule riche en phospholipides. La lipoprotéine lipase est associée aux surfaces des cellules endothéliales et elle interagit avec l héparane sulfate associé à la membrane (Nilsson-Ehle & coll, 1980). L apoprotéine A est transférée aux HDL et il subsiste un chylomicron résiduel. Chylomicron Lipoprotéine Lipase Intestin HDL (Lipoprotéine de Haute Densité) Aliments Bile Foie Chylomicron Synthèse Intestin Chylomicron résiduel Acides gras Cholestérol hépatique IDL Foie Chylomicron résiduel Stockage FIGURE 2 - MÉTABOLISME DES CHYLOMICRONS VLDL LPL HDL Apoprotéine A Apoprotéine B 48 Apoprotéine C Apoprotéine E Apoprotéine C Apoprotéine B 100 Apoprotéine E Des particules de chylomicrons contenant des triglycérides en concentration élevée sont libérées par les cellules de la muqueuse intestinale dans les vaisseaux lymphatiques et la circulation. L hydrolyse des triglycérides par la lipoprotéine lipase au sein des chylomicrons libère des acides gras et diminue le taux de triglycérides des chylomicrons, créant des chylomicrons résiduels. En outre, il y a un échange d apoprotéines entre les HDL et les chylomicrons. Les chylomicrons cèdent l apoprotéine A aux HDL en échange des apoprotéines C et E. Les restes de chylomicrons formés sont reconnus par les récepteurs de l apoprotéine E présents sur les hépatocytes et sont retirés de la circulation. Une déficience de l activité de la lipoprotéine lipase se traduit par une persistance des chylomicrons dans la circulation. FIGURE 3 - MÉTABOLISME DES CHYLOMICRONS, DES VLDL, DES LDL ET DU CHOLESTÉROL HÉPATIQUE LDL Les particules de chylomicrons contenant des lipides sont libérées par l intestin dans la circulation. Il se forme des restes de chylomicrons riches en cholestérol, qui sont reconnus par les récepteurs de l apoprotéine E présents sur les hépatocytes. Une fois à l intérieur de l hépatocyte, le cholestérol peut être stocké sous forme d esters de cholestérol (par l action de l ACAT), il peut être excrété dans la bile sous forme de cholestérol ou d acides biliaires, ou sécrété dans les particules de VLDL. La synthèse de cholestérol dans l hépatocyte (par la HMG-CoA réductase) contribue à la constitution d un pool de cholestérol disponible. L hydrolyse des triglycérides par la lipoprotéine lipase au sein des VLDL sécrétées et l échange d apoprotéines créent des IDL pauvres en triglycérides, à l origine des LDL également pauvres en triglycérides, enrichies en cholestérol. Le récepteur des LDL reconnaît les apoprotéines B et E, permet la fixation et l élimination des LDL de la circulation. Une activité insuffisante de la lipoprotéine lipase se traduit par la persistance des VLDL dans la circulation. 1 - Métabolisme des lipides Cellule périphérique Cholestérol Lécithine: LCAT HDL HDL Foie Triglycéride FIGURE 4 - TRANSPORT INVERSE DU CHOLESTÉROL CETP LCL esters de cholestérol Apoprotéine A Apoprotéine B 48 Apoprotéine E Des HDL discoïdales (HDL naissantes) sont sécrétées par le foie et reçoivent du cholestérol non estérifié des cellules périphériques. La LCAT présente dans la circulation estérifie ce cholestérol, formant des particules plus sphériques riches en esters de cholestérol. Si la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) est présente, les esters de cholestérol sont transférés des HDL aux LDL, avec échange de triglycérides des LDL aux HDL. Les LDL transportant des esters de cholestérol provenant des cellules périphériques retournent au foie, complétant le transport inverse du cholestérol. Chez les chiens qui ont peu de CETP, il existe d autres mécanismes pour ramener le cholestérol au foie directement via les HDL. 225

7 1- Métabolisme des lipides La formation de ces chylomicrons résiduels est nécessaire pour la clairance hépatique (Cooper, 1977). Une fois formés, ils sont rapidement éliminés de la circulation par les récepteurs de l apoprotéine E dans les cellules hépatiques (Mahley & coll, 1989). Les VLDL sont synthétisés par les hépatocytes (Figure 3) et constituent un important transporteur de triglycérides (Mills & coll, 1971). Les VLDL se lient à la lipoprotéine lipase qui hydrolyse les triglycérides présents dans les VLDL. Ce processus peut créer des restes de VLDL qui sont éliminés par le foie par un processus de capture dépendant ou non de récepteurs (Havel, 1984). Les HDL transfèrent l apoprotéine E aux VLDL, créant une particule d IDL. Avec la perte ultérieure de triglycérides, de phospholipides et d apoprotéines, il se forme des LDL. L élimination des LDL de la circulation se fait par le récepteur des LDL qui lie à la fois l apoprotéine B et l apoprotéine E (Goldstein & coll, 1984). Figure 5 - Aspect du sérum normal et du sérum hyperlipidémique. Le sérum normal doit être limpide, sans signe de turbidité (tube de gauche). Un sérum trouble à jeun indique la présence de lipides en excès dans le sérum (tube de droite). Figure 6 - Test de réfrigération du sérum d un chien hyperlipidémique À gauche, un échantillon de sérum provenant d un chien à jeun montre une hyperlipidémie. Après le test de réfrigération, à droite, une couche lactescente ("couche de crème") flotte à la surface du sérum. Cette couche est due à une augmentation des particules de chylomicrons présentes dans l échantillon de sérum. Le sérum qui se trouve sous la couche supérieure lactescente est également trouble, ce qui indique la présence d autres lipoprotéines en excès (outre les particules de chylomicrons). Les HDL sont initialement sécrétées par le foie (Figure 4) et contiennent très peu de cholestérol libre: d esters de cholestérol. Le cholestérol libre est transféré des cellules périphériques aux HDL naissantes: ces particules riches en cholestérol servent de substrat pour la lécithine cholestérol acyltransférase (LCAT), transformant le cholestérol libre en esters de cholestérol. Avec l augmentation de la concentration des esters de cholestérol, le noyau des HDL augmente de volume et devient plus sphérique. La lipase hépatique peut également jouer un rôle dans l interconversion de sous-fractions des HDL (Groot & coll, 1981). La transformation du cholestérol libre en esters de cholestérol et leur transfert ultérieur à d autres lipoprotéines permettent à du cholestérol libre supplémentaire de passer de la surface des cellules et d autres lipoprotéines aux HDL (Kostner & coll, 1987). La LCAT joue donc un rôle clé dans le transfert du cholestérol libre des tissus périphériques au foie (Albers & coll, 1986). Chez l homme, la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) est responsable de l échange des esters de cholestérol et des triglycérides entre les HDL et les LDL ou les VLDL. Les esters de cholestérol dérivés du cholestérol libre des cellules périphériques sont transférés aux LDL, qui peuvent ensuite retourner au foie par capture par les récepteurs (Noel & coll, 1984). Ce mécanisme de retour du cholestérol périphérique au foie a été baptisé transport inverse du cholestérol. Cependant, les chiens présentent de faibles taux de CETP (Mahley & coll, 1983) et il y a peu de transfert des esters de cholestérol aux LDL. Sans transfert d esters de cholestérol, les HDL restent riches en esters de cholestérol et sont désignées sous le nom de HDL1 ou HDLc. Chez le chien, le transport inverse du cholestérol est complété par la capture des HDL par le foie. Le chien est un mammifère à HDL puisque la majeure partie du cholestérol circulant est transportée chez lui par les HDL et ne peut être transférée aux LDL comme c est le cas chez l homme (un mammifère à LDL ). 2 - Approche diagnostique du patient hyperlipidémique Lorsqu un chien présente une hyperlipidémie après un jeûne de 10 à 12 heures (Figure 5), il faut rechercher la cause (Figure 7). Il convient de vérifier d abord si le jeûne a été respecté: le meilleur moyen de s en assurer est d hospitaliser le chien une nuit. Si l hyperlipidémie est confirmée à jeun, une hyperlipidémie secondaire à d autres troubles est suspectée. Si aucun autre trouble ne peut être identifié, une possible anomalie primaire du métabolisme lipidique est alors envisagée. Turbidité du sérum L évaluation visuelle du degré de turbidité du sérum peut fournir une estimation du taux sérique de triglycérides. Un sérum normal, limpide, présente classiquement un taux de triglycérides inférieur à 200 mg/dl, alors qu un sérum trouble peut en contenir plus de 300 mg/dl. Il devient opaque lorsque le taux de triglycérides approche les 600 mg/dl et si le sérum a l aspect du lait écrémé, le taux de triglycérides est habituellement voisin des 1000 mg/dl. Le taux peut monter jusqu à 2500 à 4000 mg/dl lorsque le sérum présente un aspect de lait entier. 226

8 Test de réfrigération Pour recueillir des informations concernant les classes de lipoprotéines qui peuvent être présentes en excès, un test simple de réfrigération est réalisé (Figure 6). L échantillon de sérum est laissé au réfrigérateur une nuit. Le lendemain, les chylomicrons, les moins denses des lipoprotéines, formeront une couche de crème, flottant au-dessus de l échantillon de sérum (Rogers, 1977). Si le sérum en dessous est limpide, seuls les chylomicrons sont présents en excès: cela peut signifier que l animal n était pas à jeun ou qu il s agit d une hyperchylomicronémie primaire. Si le sérum sous la couche de chylomicrons est trouble, d autres lipoprotéines sont présentes en plus de l hyperchylomicronémie. S il n y a pas de couche de crème après réfrigération, l hyperlipidémie visible est due à un excès d autres lipoprotéines. 2 - Approche diagnostique FIGURE 7 - ARBRE DÉCISIONNEL POUR AIDER À DÉTERMINER LA CAUSE D UNE HYPERLIPIDÉMIE SÉRIQUE à jeun Vérifier si le chien est à jeun depuis 12 h Le sérum est-il toujours hyperlipidémique? NON OUI post-prandiale Présence de causes secondaires d hyperlipidémie? NON OUI primaire NON OUI Hypothyroïdie Diabète Pancréatite Cholestase Syndrome néphrotique Hyperadrénocorticisme Régime riche en matières grasses Obésité En cas d obésité ou de régime riche en matières grasses sans autre affection sous-jacente, l hyperlipidémie disparaît-elle avec la perte de poids ou un régime à faible teneur en matières grasses? Traiter l affection sous-jacente 227

9 2- Approche diagnostique FIGURE 8 - TRACÉ DENSITOMÉTRIQUE DE L ÉLECTROPHORÈSE DES LIPOPROTÉINES D UN CHIEN NORMAL α1 chylomicrons β α2 Les pics de gauche à droite représentent les concentrations relatives des chylomicrons (qui n ont pas migré), des lipoprotéines migrant en zone β (VLDL/LDL), en zone α2 (HDL1) et en zone α1 (HDL2). On notera la prédominance des lipoprotéines migrant en zone α1 chez le chien normal (un mammifère à HDL). L électrophorèse des lipoprotéines L électrophorèse des lipoprotéines peut être utilisée pour caractériser les lipoprotéines du sérum. À l électrophorèse, les lipoprotéines se séparent selon leur charge et leur mobilité sur un gel d agarose. Ce gel est ensuite coloré et analysé à l aide d un densitomètre pour identifier les classes de lipoprotéines sur une base semi-quantitative (Figure 8). L électrophorèse des lipoprotéines doit être réalisée sur sérum frais, non congelé préalablement. L examen électrophorétique doit être interprété par quelqu un qui connaît bien les caractéristiques des lipoprotéines canines (pas par un laboratoire humain), puisque le tracé électrophorétique présente des différences importantes entre l homme et le chien. L électrophorèse des lipoprotéines n est pas spécifique: il existe un certain chevauchement dans la migration électrophorétique, mais elle est particulièrement utile pour contrôler l efficacité du traitement. Ultracentrifugation L ultracentrifugation permet de séparer les lipoprotéines selon leur densité. Elle prend du temps, nécessite un équipement onéreux et des compétences considérables pour donner des résultats fiables. Cet examen est surtout utilisé en recherche. Interactions dans le sérum D autres substances présentes dans le sérum peuvent interférer avec la mesure des lipides: - l hyperbilirubinémie peut induire une sous-estimation du cholestérol - l hypertriglycéridémie abaisse la valeur du taux de cholestérol (Cobbaert & coll, 1993) - si le cholestérol dépasse 700 mg/dl, le taux de triglycérides mesuré est sous-estimé (Shephard & coll, 1990) - le pentobarbital peut provoquer une fausse augmentation des triglycérides (Hata & coll, 1978), mais la phénobarbitone n a pas d effet sur le taux de cholestérol (Foster & coll, 2000). L hyperlipidémie peut interférer avec un certain nombre d analyses. Elle peut entraîner une augmentation d environ 2 % du dosage du sodium, de l urée, du glucose, du chlorure et des protéines totales (Miyada & coll, 1982). Les dosages du calcium total et du cortisol peuvent être légèrement augmentés (Darras & coll, 1992), mais pas de manière cliniquement significative (Lucena & coll, 1998). Le taux de bilirubine peut être surestimé (Ng & coll, 2001), ainsi que la concentration en immunoglobuline A, en immunoglobuline M, en haptoglobine et en α1-antitrypsine (Bossuyt & coll, 1999). La concentration en LDH est diminuée et les taux d AST et d ALT sont augmentés (Miyada & coll, 1982). Une hypertriglycéridémie peut interférer avec les mesures des globules blancs, des globules rouges, de l hémoglobine et des plaquettes (Peng & coll, 2001), et elle provoque une fausse augmentation du taux d haptoglobine (Weidmeyer & coll, 1996). Le dosage de l hémoglobine glyquée peut être diminué (Garrib & coll, 2003) alors que la thyroxine libre mesurée par ELISA peut être augmentée (Lucena & coll, 1998). Cependant, des taux de triglycérides allant jusqu à 1000 mg/dl n ont pas d effet sur la mesure du phénobarbital (Baer & coll, 1987). 228

10 3 - Principales causes d une hyperlipidémie secondaire Une hyperlipidémie peut être la conséquence d un certain nombre d autres affections (Tableau 3). Parmi elles figurent l hypothyroïdie, la pancréatite, la cholestase, l hyperadrénocorticisme, le diabète, le syndrome néphrotique, l obésité et parfois le fait de donner des régimes très riches en matières grasses. Ces hypothèses doivent être envisagées comme causes potentielles de l hyperlipidémie avant d envisager une hyperlipidémie primaire. Hypothyroïdie L hypothyroïdie est la maladie endocrinienne la plus fréquente chez le chien et elle provoque souvent une hyperlipidémie sérique. Dans une étude portant sur 2007 chiens présentant une hyperlipidémie récurrente, l hypothyroïdie a été diagnostiquée chez 413 animaux (21 %). Le risque d hypothyroïdie était multiplié par 3,2 chez les chiens avec hyperlipidémie à jeun en référence à des chiens ne présentant pas d hyperlipidémie (Schenck, 2004). Des augmentations des taux sériques de cholestérol et de triglycérides ont été associées à l hypothyroïdie canine (Rogers & coll, 1975b; Boretti & coll, 2003). Dans une étude portant sur 50 chiens atteints d hypothyroïdie, 88 % des animaux présentaient une hypertriglycéridémie et 78 % une hypercholestérolémie (Dixon & coll, 1999). Une hypothyroïdie congénitale s est accompagnée d hypercholestérolémie chez 4 Schnauzers géants sur 5 (Greco & coll, 1991). Les augmentations du taux de cholestérol sont habituellement modérées (Jaggy & coll, 1994) et, avec un traitement adéquat de l hypothyroïdie, les taux de cholestérol et de triglycérides se normalisent (Rogers & coll, 1975b; Cortese & coll, 1997). Chez les chiens souffrant d hypothyroïdie avec hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie associées, il y a des augmentations des VLDL, des LDL et des HDL1 (Mahley & coll, 1974b; Rogers & coll, 1975b), mais le tracé électrophorétique revient à la normale avec un traitement de substitution thyroïdienne. Une accumulation de cholestérol est observée dans les VLDL et ces particules riches en cholestérol peuvent stimuler la synthèse des esters de cholestérol dans les macrophages tissulaires (Mahley & coll, 1980). Chez l homme hypothyroïdien, il y a diminution de l ARNm pour les récepteurs des LDL, ce qui se traduit par une réduction de la clairance du cholestérol et des chylomicrons (Kovanen, 1987). L activité de la lipoprotéine lipase peut être augmentée (Hansson & coll, 1983), diminuée (Pykalisto & coll, 1976) ou inchangée (Franco & coll, 2003), et l excrétion du cholestérol dans la bile est diminuée (Gebhard & coll, 1992). La synthèse du cholestérol baisse également, mais la réduction de l excrétion est plus importante que celle de la synthèse, ce qui se solde par une augmentation nette du taux de cholestérol (Field & coll, 1986). Pancréatite Une pancréatite s accompagne habituellement d une hyperlipidémie. Les taux sériques de cholestérol et de triglycérides sont augmentés, mais à l électrophorèse des lipoprotéines, le tracé reste normal jusqu à 48 à 72 heures après induction de la pancréatite (Whitney & coll, 1987). Les acides gras libres augmentent, les lipoprotéines qui migrent en zone α1 (HDL2) diminuent régulièrement (Bass & coll, 1976; Whitney & coll, 1987). Les lipoprotéines migrant en zone β (VLDL et LDL) augmentent en cas de pancréatite spontanée ou expérimentalement induite (Rogers & coll, 1975b; Whitney & coll, 1987; Chikamune & coll, 1998). Les modifications des lipoprotéines qui migrent en zone α2 (HDL1) sont inconstantes: elles peuvent être augmentées ou diminuées (Whitney & coll, 1987). Le tracé électrophorétique peut varier selon que la pancréatite est spontanée ou expérimentalement induite. La pancréatite induit des modifications de la teneur en lipides et en protéines des lipoprotéines. Les LDL présentent une augmentation des triglycérides, du cholestérol total et des phospholipides, ainsi qu une augmentation de l apoprotéine B100 (Chikamune & coll, 1998). Le cholestérol total et des phospholipides augmentent dans les VLDL. Les HDL présentent une réduction du cholestérol total et des phospholipides, une augmentation de l apoprotéine A-IV et une diminution de l apoprotéine A-I (Chikamune & coll, 1998). TABLEAU 3 CAUSES D HYPERLIPIDÉMIE CHEZ LE CHIEN Postprandiale Primaire Hyperlipoprotéinémie idiopathique Hypercholestérolémie idiopathique Hyperchylomicronémie idiopathique Secondaire Hypothyroïdie Diabète Pancréatite Cholestase Syndrome néphrotique Hyperadrénocorticisme Régimes riches en matières grasses Obésité Chienne Labrador de 11 ans hypothyroidienne (seul signe clinique: obésité). Une athérosclérose naturelle a été observée dans une famille de Beagles hypothyroïdiens: des signes d athérosclérose modérée à sévère ont été observés, principalement dans les artères coronaires et rénales (Manning, 1979). Ces artères étaient sténosées mais perméables, sans signe d occlusion préalable. Même avec un traitement de l hypothyroïdie, aucune régression des plaques athéroscléreuses n a été enregistrée malgré une diminution du taux sérique de cholestérol (DePalma & coll, 1977). 229 L. Martin Lenfant 3 - Principales causes d une hyperlipidémie secondaire

11 3- Causes d une hyperlipidémie secondaire TABLEAU 4 - MODIFICATIONS DU TRACÉ ÉLECTROPHORÉTIQUE OBSERVÉES LORS DE DIABÈTE Chez l homme, des données montrent que la pancréatite est associée à une diminution de l activité de la lipoprotéine lipase (Hazzard & coll, 1984). Cela peut se traduire par une augmentation des taux de triglycérides, avec une élimination plus lente des chylomicrons. Deux chiens atteints de pancréatite ont également présenté une diminution modérée de l activité de la lipoprotéine lipase, qui s est normalisée avec le traitement et la disparition de la pancréatite (Schenck, observations non publiées). Diabète Lors de diabète, les taux sériques de cholestérol et surtout de triglycérides augmentent classiquement (Rogers & coll, 1975b; Renauld & coll, 1998) (Tableau 4). Le taux de cholestérol augmente dans les VLDL et les IDL et diminue dans les HDL (Wilson & coll, 1986). Un traitement insulinique diminue habituellement le taux sérique de triglycérides, mais la cholestérolémie peut rester élevée en raison de l augmentation de la synthèse du cholestérol (Gleeson & coll, 1990) (Figure 8). Lipoprotéines en augmentation - Lipoprotéines migrant en zone β, principalement due à une augmentation des VLDL (Whitney & coll, 1993) - Lipoprotéines migrant en zone α2 (HDL1) - Apoprotéine E (Gleeson & coll, 1990) - Chylomicrons (Whitney & coll, 1993) Lipoprotéines en diminution Lipoprotéines migrant en zone α1 (HDL2) (Wilson & coll, 1986) Chez l homme diabétique, l activité de la lipoprotéine lipase est diminuée, avec une augmentation des acides gras libres (Steiner & coll, 1975) et de l activité de la lipase hépatique (Muller & coll, 1985). Le taux urinaire de mévalonate est à peu près multiplié par 6, ce qui indique une augmentation de la synthèse globale du cholestérol. L activité de la HMG-CoA réductase est augmentée (Kwong & coll, 1991; Feingold & coll, 1994). L absorption intestinale du cholestérol peut également s élever en cas de diabète (Kwong & coll, 1991) (Gylling & coll, 1996). L élimination des VLDL de la circulation est altérée (Wilson & coll, 1986), il y a diminution du nombre et de l affinité pour les récepteurs LDL (Takeuchi, 1991). La rétention prolongée des lipoprotéines résiduelles peut contribuer à une augmentation de la fourniture de cholestérol aux tissus extra-hépatiques. La concentration accrue de HDL1 reflète un trouble du transport du cholestérol des cellules périphériques vers le foie (Wilson & coll, 1986). Une athérosclérose naturelle a été notée à l autopsie d un chien diabétique (Sottiaux, 1999). Des plaques athéromateuses ont été retrouvées dans l aorte terminale, les artères coronaires, rénales et des artères du cerveau. Il n y avait pas de signes de thrombose ni d obstruction complète d aucun vaisseau ce qui expliquait très vraisemblablement l absence de signes cliniques d athérosclérose. Syndrome néphrotique Les anomalies des lipoprotéines sont mal caractérisées chez les chiens atteints de syndrome néphrotique. En début de la maladie, le taux sérique de cholestérol augmente légèrement, l élévation des triglycérides intervient plus tard. Les chiens atteints d hyperparathyroïdie secondaire à une insuffisance rénale chronique présentent une diminution de l activité de la lipoprotéine lipase se traduisant par une altération de l élimination des lipides de la circulation (Akmal & coll, 1990). Chez l homme, les perturbations des lipoprotéines associées au syndrome néphrotique et à la maladie rénale chronique ont été bien caractérisées: la progression de l insuffisance rénale est corrélée au cholestérol sérique total (Washio & coll, 1996). L activité de la lipoprotéine lipase est diminuée, la diminution de la clairance des lipoprotéines expliquant alors l hypertriglycéridémie (Olbricht, 1991). Il y a diminution de la clairance des LDL (Shapiro, 1991; Vaziri & coll, 1996) à cause d une diminution de l expression des récepteurs des LDL (Portman & coll, 1992). Le taux élevé de LDL peut également refléter une augmentation de leur synthèse (de Sain-van der Velden & coll, 1998). L activité de la HMG-CoA réductase est augmentée au niveau hépatique (Szolkiewicz & coll, 2002; Chmielewski & coll, 2003) et le cholestérol en hausse ne régule pas les récepteurs des LDL (Liang & coll, 1997). Le transport inverse du cholestérol est altéré (Kes & coll, 2002) et l activité de l ACAT dans le foie est accrue, alors que celle de la LCAT diminue (Liang & coll, 2002). Les VLDL augmentent en raison d une diminution de leur catabolisme (de Sain-van der Velden & coll, 1998); une protéinurie peut également stimuler la synthèse des VLDL par le foie, induite par une hypoalbuminémie (D Amico, 1991). L altération de la clairance des VLDL peut être due à des carences en apoprotéines C-II, C-III et E, créant des particules VLDL plus petites qui ne sont pas éliminées de manière efficace par les récepteurs (Deighan & coll, 2000). Cette structure altérée des VLDL se traduit 230

12 par une modification de la liaison à la lipoprotéine lipase attachée à l endothélium (Shearer & coll, 2001). Une protéinurie peut également être associée à la perte urinaire d héparine sulfate, un important cofacteur pour la lipoprotéine lipase (Kaysen & coll, 1986). La synthèse d apoprotéine A-I par le foie augmente en réponse à la protéinurie (Marsh, 1996) et le catabolisme des protéines est augmenté dans les tissus périphériques. Hyperadrénocorticisme L homme et le chien atteints d hyperadrénocorticisme présentent des augmentations du cholestérol et des triglycérides (Friedman & coll, 1996). L activité de la lipoprotéine lipase est diminuée, avec augmentation de l activité de la lipase hépatique (Berg & coll, 1990). En outre, l hypercortisolisme stimule la production de VLDL par le foie (Taskinen & coll, 1983). L excès de glucocorticoïdes stimule la lipolyse et cette dégradation excessive des graisses dépasse la capacité d élimination du foie. La survenue d une hépatopathie stéroïdienne en cas d hyperadrénocorticisme peut entraîner une stase biliaire aggravant les perturbations du métabolisme lipidique. Cholestase En cas de cholestase, il y a classiquement une hypercholestérolémie modérée et éventuellement une légère hypertriglycéridémie (Chuang & coll, 1995). La concentration des LDL augmente et celle des HDL1 diminue (Danielsson & coll, 1977). Dans les LDL, la teneur en phospholipides augmente et le taux de triglycérides diminue, mais il n y a pas de modification de la composition des HDL. Le taux plasmatique des esters de cholestérol et l activité de la LCAT augmentent (Blomhoff & coll, 1978). Obésité Certains chiens obèses présentent une augmentation de leur taux sérique de triglycérides (Bailhache & coll, 2003) et une légère augmentation du cholestérol sérique (Chikamune & coll, 1995). Les acides gras libres sont augmentés, le taux de triglycérides est augmenté à la fois dans les VLDL et les HDL, et le HDL-cholestérol peut être diminué (Bailhache & coll, 2003). La concentration en phospholipides est augmentée dans les VLDL et les LDL, et diminuée dans les HDL2 (Chikamune & coll, 1995). Il y a diminution modérée de l activité de la lipoprotéine lipase chez certains chiens obèses, et l activité augmente avec la perte de poids (Schenck, observation non publiée). Les anomalies lipidiques observées chez les chiens obèses peuvent cependant être secondaires à une résistance à l insuline (Bailhache & coll, 2003). En cas d hyperadrénocorticisme, une légère augmentation du cholestérol et des triglycérides sériques peut être observée (Ling & coll, 1979; Reusch & coll, 1991). Chez le chien, la concentration des lipoprotéines migrant en zone β (VLDL et LDL) est classiquement augmentée (Bilzer, 1991). Bulldog anglais. L obésité entraîne une hyperlipidémie chez un faible pourcentage de chiens. 3 - Principales causes d une hyperlipidémie secondaire Régimes riches en matières grasses La consommation d un régime riche en matières grasses peut entraîner une hyperlipidémie et une augmentation modérée du taux sérique de cholestérol. Dans ce cas, la majorité du cholestérol est transportée par les HDLc (HDL1), et ce sont les lipoprotéines migrant en zone α2 à l électrophorèse qui augmentent (Mahley & coll, 1974b). Une partie substantielle des HDL observées en réponse après ingestion de cholestérol est d origine périphérique (Sloop & coll, 1983). Lorsque ces HDL arrivent dans le plasma, elles sont transformées en HDLc sous l action de la LCAT, qui présente une activité accrue (Bauer, 2003). Les concentrations de LDL et d IDL augmentent et les concentrations de HDL2 diminuent. L hypercholestérolémie se traduit par l apparition de VLDL migrant en zone β et il se produit un enrichissement en cholestérol des LDL, des IDL et des HDLc (Mahley & coll, 1974b). Les régimes très riches en matières grasses (plus de 50 %) peuvent en outre provoquer une augmentation des triglycérides (Reynolds & coll, 1994), avec, parmi d autres modifications, une diminution marquée des LDL circulantes. M. Diez 231

13 4 - primaire 4 - primaire S il est avéré que l hyperlipidémie subsiste après un jeûne de 10 à 12 heures et que toutes les causes possibles d hyperlipidémie secondaire ont été éliminées, la possibilité d une hyperlipidémie primaire est à envisager. Habituellement, les hyperlipidémies primaires sont d origine génétique. Chez le chien, il existe plusieurs types différents d hyperlipidémie idiopathique, notamment une hyperchylomicronémie, une hypercholestérolémie et une hyperlipoprotéinémie, mais les causes de ces affections n ont pas été bien établies. Il est probable que dans le futur, les recherches permettront d identifier de nombreux syndromes primaires différents chez le chien comme c est le cas chez l homme. Hyperchylomicronémie idiopathique Une hyperchylomicronémie a été rapportée chez un chiot croisé âgé de 28 jours (Baum & coll, 1969). Ce chiot était le plus petit d une portée de 3, il était faible et présentait un foie de volume augmenté à la palpation. Son sang avait l aspect d un potage à la tomate ; il présentait, après centrifugation à froid, une couche supérieure lactescente avec un taux de triglycérides de 830 mg/dl et un taux de cholestérol de 312 mg/dl. L administration de sulfate d héparine n a pas clarifié le plasma de ce chiot chez qui il a été suspecté une carence en lipoprotéine lipase. Il n y avait pas de signe de diabète mais d autres causes d hyperlipémie secondaire n avaient pas été éliminées. Le chiot est décédé d une pneumonie à l âge de 33 jours. À l autopsie, le foie était hypertrophié, de couleur jaune, avec accumulation marquée de lipides dans les hépatocytes. Hypercholestérolémie idiopathique Quinze Briards cliniquement sains présentant une hypercholestérolémie à jeun inexpliquée ont été suivis. Leur sérum n était pas hyperlipémique et les taux sériques de triglycérides étaient normaux chez tous les chiens (Watson & coll, 1993). Les causes d hyperlipidémie secondaire ont été éliminées. L électrophorèse a révélé une augmentation marquée des lipoprotéines migrant en zone α2 (HDL1), sans autre anomalie. Cette observation diffère de celle rapportée chez des chiens atteints d hyperlipoprotéinémie idiopathique chez lesquels les taux sériques de cholestérol et de triglycérides sont tous deux augmentés. Labat Chez le Briard, l hypercholestérolémie idiopathique peut être associée à une dystrophie de l épithélium pigmentaire de la rétine. 232 La même affection a été notée chez un Bull Terrier nain (Schenck, observation non publiée). Ce chien était cliniquement en bonne santé et présentait une hypercholestérolémie à jeun inexpliquée et un taux sérique normal de triglycérides. Le sérum n était pas hyperlipémique et la seule anomalie détectée à l électrophorèse était une accumulation de lipoprotéines migrant en zone α2 (HDL1). Hyperlipoprotéinémie primaire ou idiopathique Une hyperlipoprotéinémie primaire avec des caractéristiques similaires a été observée dans un certain nombre de races, notamment le Schnauzer nain, le Berger Shetland, le Beagle, le Caniche toy, le Cocker spaniel, le Cocker anglais et des chiens croisés. Les signes cliniques associés peuvent comporter une douleur abdominale (présumée due à une pancréatite) et des convulsions (Rogers & coll, 1975a), mais de nombreux chiens ne présentent aucun signe clinique. Dans une étude portant sur 5 Schnauzers nains suspectés d hyperlipoprotéinémie idiopathique, tous les chiens présentaient une augmentation modérée du taux sérique de cholestérol et une augmentation modérée à marquée de leur taux sérique de triglycérides (Rogers & coll, 1975a). Les observations les plus régulières ont été des augmentations des lipoprotéines migrant en zone β et en zone α2 à l électrophorèse. Deux des 5 chiens présentaient une augmentation des chylomicrons. L injection d héparine a provoqué un glissement des lipoprotéines chez 2 chiens, mais n a clarifié le sérum que chez un seul. Dans une autre étude portant sur 6 Schnauzers nains en bonne santé chez lesquels on avait diagnostiqué une hyperlipoprotéinémie idiopathique, 4 des 6 animaux avaient des antécédents d épisodes récurrents d hyperlipidémie (Whitney & coll, 1993). À l électrophorèse, les 6 chiens présentaient une augmentation des lipoprotéines migrant en zone β, principalement due à une augmentation des VLDL, comme l a déterminé l ultracentrifugation en gradient de densité. Chez 4 des 6 chiens, les chylomicrons étaient augmentés.

14 Deux Beagles apparentés avec hyperlipoprotéinémie idiopathique ont également présenté une augmentation des lipoprotéines migrant en zone β et en zone α2 à l électrophorèse (Wada & coll, 1977). Les chiens étaient cliniquement normaux, avaient des taux accrus de cholestérol et de triglycérides sériques et étaient de même père. Dans une étude portant sur 62 Bergers Shetland atteints d hypercholestérolémie, il a été suspecté la coexistence de deux anomalies différentes (Sato & coll, 2000). Les taux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides étaient augmentés chez ces chiens, bien qu il n existât aucune corrélation entre le cholestérol et les triglycérides. Chez les chiens présentant des taux plasmatiques de cholestérol > 250 mg/dl, une augmentation des lipoprotéines migrant en zone α2 a été notée, similaire à celle observée chez les Briards. Chez ceux dont les taux plasmatiques de cholestérol étaient > 500 mg/dl, une augmentation des lipoprotéines migrant en zone β a également été observée, principalement due aux LDL. Le taux plasmatique de triglycérides n a pas été rapporté pour le groupe de chiens dont les taux plasmatiques de cholestérol étaient > 500 mg/dl. Les Schnauzers nains semblent présenter une incidence plus élevée d hyperlipoprotéinémie primaire; cependant, aucune race n est à exclure. Hermeline 4 - primaire Chez 10 chiens de diverses races cliniquement sains présentant une hyperlipoprotéinémie primaire, le taux sérique moyen de cholestérol était de 532 ± 256 mg/dl et le taux sérique moyen de triglycérides, de 1955 ± 2193 mg/dl (Schenck, 2002). Un groupe de chiens témoins non hyperlipidémiques présentaient des taux sériques moyens de cholestérol et de triglycérides respectivement de 153 ± 17 mg/dl et 56 ± 13 mg/dl. À l électrophorèse, l observation la plus systématique a été une augmentation des lipoprotéines migrant en zone β. Les pourcentages de chylomicrons et de lipoprotéines migrant en zone α2 étaient similaires dans les deux groupes (Figure 9). L activité de la lipoprotéine lipase était significativement diminuée chez les chiens atteints d hyperlipoprotéinémie primaire, avec une moyenne de 35 ± 8 nmol d acides gras libres libérés/min/ml contre 110 ± 10 nmol d acides gras libres libérés/min/ml chez les chiens témoins. L activité de la lipase hépatique était significativement augmentée chez les chiens avec hyperlipoprotéinémie primaire, avec une moyenne de 37 ± 10 nmol d acides gras libres libérés/min/ml contre 28 ± 5 nmol d acides gras libres libérés/min/ml chez les chiens témoins. Cette étude propose la première étiologie potentielle pour l hyperlipoprotéinémie idiopathique. La diminution de l activité de la lipoprotéine lipase entraîne une diminution de la clairance des VLDL et des chylomicrons, et la lipase hépatique peut être augmentée à titre compensatoire. Dans une étude ultérieure, une diminution de l activité de la lipoprotéine lipase a également été observée chez 8 Schnauzers nains atteints d hyperlipoprotéinémie primaire (Jaeger, 2003). FIGURE 9 - TRACÉ DENSITOMÉTRIQUE DE L ÉLECTROPHORÈSE DES LIPOPROTÉINES D UN CHIEN ATTEINT D HYPERLIPOPROTÉINÉMIE PRIMAIRE chylomicrons β α2 α1 Tracé électrophorétique chez un chien normal. Les pics de gauche à droite représentent les concentrations relatives des chylomicrons (qui n ont pas migré), des lipoprotéines migrant en zone β (VLDL/LDL), en zone α2 (HDL1) et en zone α1 (HDL2). On notera l élargissement et la hauteur accrue du pic des lipoprotéines migrant en zone β, qui représente une concentration accrue de VLDL et/ou de LDL. 233

15 5 - Effets d une hyperlipidémie persistante 5 - Effets d une hyperlipidémie persistante Les effets à long terme de l hyperlipidémie chez le chien ne sont pas connus. Le métabolisme des lipoprotéines chez le chien étant très différent de ce qu il est chez l homme, le chien est peu sensible à l athérosclérose (Mahley & coll, 1977). Pour que celle-ci se développe chez le chien, le taux sérique de cholestérol doit être supérieur à 750 mg/dl pendant plus de 6 mois (Mahley & coll, 1974b). et athérosclérose chez le chien L athérosclérose est un type spécifique d artériosclérose avec dépôt de lipides et de cholestérol dans la tunique interne et moyenne des artères (Liu & coll, 1986). Le chien est utilisé depuis plus de 40 ans comme modèle expérimental pour les lésions d athérosclérose obtenue en nourrissant des chiens hypothyroïdiens avec une alimentation riche en cholestérol, en matières grasses, en acide taurocholique et en huile de noix de coco (Duncan & coll, 1960; Mahley & coll, 1974b). Cependant des cas d athérosclérose naturelle ont été rapportés chez le chien. L artériosclérose et l athérosclérose sont souvent confondues. L artériosclérose est un durcissement chronique des artères avec perte d élasticité et rétrécissement de la lumière. L accumulation de lipides et de cholestérol dans les tuniques interne 234 > Athérosclérose et hypothyroïdie et moyenne de l artère n est pas une caractéristique de l artériosclérose, contrairement à l athérosclérose. L artériosclérose peut être plus fréquente chez le chien, mais elle n a pas été associée à une hyperlipidémie chronique. Une association entre athérosclérose et hypothyroïdie a été notée chez des chiens il y a plus de 30 ans (Manning, 1979). Dans une famille de Beagles, une athérosclérose modérée à sévère se développait dans les artères coronaires et rénales sans signe d occlusion. Une hyperlipidémie était présente, même lorsque les chiens recevaient un régime pauvre en matières grasses et en cholestérol. Le traitement de l hypothyroïdie par la thyroxine s est traduit par une diminution du taux sérique de cholestérol. Cependant, les chiens affectés ne présentent pas de régression des lésions athéroscléreuses même lorsque le taux de cholestérol est réduit (DePalma & coll, 1977). Une athérosclérose cérébrovasculaire associée à une hypothyroïdie a été observée chez un Doberman âgé de 6 ans (Patterson & coll, 1985). À la consultation, ce chien présentait des convulsions, une ataxie, il tournait en rond et tenait la tête inclinée. Une athérosclérose généralisée sévère et une nécrose cérébrocorticale furent mises en évidence à l autopsie. La nécrose était due à une hypoxie tissulaire secondaire à l athérosclérose cérébrovasculaire. Chez le chien, 21 cas d athérosclérose associés à une hypothyroïdie ont été décrits sur une période de 14 ans (Liu & coll, 1986). Les signes cliniques comportaient: léthargie, anorexie, asthénie, dyspnée, collapsus et vomissements. L autopsie montrait une fibrose myocardique et un infarctus du myocarde. Les artères affectées étaient les artères coronaires, myocardiques, rénales, carotides, thyroïdiennes, intestinales, pancréatiques, spléniques, gastriques, prostatiques, cérébrales et mésentériques. Elles étaient épaissies et nodulaires, avec une lumière étroite, leurs parois contenant des cellules spumeuses ou des vacuoles, ainsi que du matériel minéralisé. > Athérosclérose et diabète Chez le chien, l athérosclérose a également été associée au diabète (Sottiaux, 1999). Un Poméranien de 7 ans présenté pour un diabète insulino-dépendant mal contrôlé et une uvéite antérieure, avec dépôt de lipides dans la chambre antérieure l œil, présentait une hypertriglycéridémie et une hypercholestérolémie, avec augmentation des chylomicrons et des lipoprotéines migrant en zone β. Un an plus tard, le chien est mort d une acidocétose. L athérosclérose a été mise en évidence dans l aorte abdominale, les artères coronaires, rénales, arquées et carotides. L histologie thyroïdienne était normale, sans signe d atrophie. Un groupe de 30 chiens atteints d athérosclérose confirmée à l autopsie a été rétrospectivement évalué, pour rechercher une hypothyroïdie, un diabète ou un hyperadrénocorticisme (Hess & coll, 2003). Chez les chiens atteints d athérosclérose, le risque de diabète était multiplié par 53, et le risque d hypothyroïdie par 51. Aucune augmentation de l incidence de l hyperadrénocorticisme chez les chiens atteints d athérosclérose n a été notée.

16 Lanceau 5 - Effets d une hyperlipidémie persistante Berger allemand âgé L accumulation lipidique liée à l âge et le dépôt de LDL modifiées pourraient constituer une étape critique dans le développement de l athérosclérose chez le chien (Kagawa & coll, 1998). Pathogenèse de l athérosclérose chez le chien L apoprotéine B 100 a été identifiée dans l accumulation de lipides observée dans les artères spléniques de chiens âgés (Sako & coll, 2001). Des antigènes chlamydiaux ont également été retrouvés dans des lésions athéroscléreuses canines (Sako & coll, 2002): Chlamydia pourrait donc jouer un rôle dans la pathogenèse de l athérosclérose canine. Le rapport entre l apoprotéine B 100 et l apoprotéine A-I est augmenté chez les chiens atteints d athérosclérose systémique et d hyperlipidémie, et ce rapport pourrait être important sur le plan du diagnostic (Miyoshi & coll, 2000). et pancréatite chez le chien Une hyperlipidémie persistante peut entraîner une pancréatite (Dominguez-Munoz & coll, 1991): cela se produit souvent chez l homme atteint d hyperchylomicronémie familiale (Heaney & coll, 1999). Une activation des radicaux libres dans les cellules acinaires pancréatiques perturbe l homéostasie du glutathion et pourrait être à l origine de la pancréatite (Guyan & coll, 1990). L augmentation de l activité oxydative est à relier à l ischémie pancréatique résultant de l altération de la circulation pancréatique à cause des accumulations de chylomicrons (Sanfey & coll, 1984). Les lésions oxydatives provoquent une fuite de la lipase dans la microcirculation pancréatique. Cette lipase hydrolyse les triglycérides présents dans les chylomicrons ou les VLDL en excès, et entraîne la libération d acides gras libres qui sont très pro-inflammatoires. Les acides gras libres peuvent également activer le facteur de Hageman ou piéger le calcium, provoquant microthrombus et lésions capillaires. Les phospholipides présents dans les chylomicrons et les VLDL sont également sensibles à l attaque par les radicaux libres, entraînant une péroxydation des lipides et intensifiant l inflammation. Cela se traduit par une augmentation de la libération de lipase pancréatique et par une lypolyse supplémentaire, entraînant une pancréatite (Havel, 1969). 235

17 6 - Traitement de l hyperlipidémie et diabète chez le chien Une hyperlipidémie persistante peut également favoriser l apparition d un diabète (Sane & coll, 1993). L augmentation des triglycérides et des acides gras libres induit une résistance à l insuline par inhibition de l oxydation du glucose et de la synthèse du glycogène (Boden, 1997). Les acides gras libres stimulent la néoglucogenèse, ce qui contribue à une production inappropriée de glucose (Rebrin & coll, 1995). Une augmentation précoce des acides gras libres stimule la production d insuline, même lorsque le taux de glucose est faible. À long terme, l augmentation des acides gras libres module l expression génétique des cellules β et inhibe la sécrétion d insuline (Prentki & coll, 1996). Par un mécanisme complexe, l augmentation des taux sériques de triglycérides et d acides gras libres peut entraîner une hyperglycémie et un diabète. Si l hyperlipidémie est corrigée, le diabète est réversible (Mingrone & coll, 1999). Chez le chien, les effets d une hyperlipidémie persistante n ont pas été étudiés sur d autres systèmes. Chez le rat atteint de syndrome néphrotique, une hyperlipidémie persistante va de pair avec le développement progressif de lésions rénales (Hirano & coll, 1992) et la progression de la maladie rénale est corrélée au taux sérique de cholestérol (Washio & coll, 1996). 6 - Traitement de l hyperlipidémie En raison des risques potentiels associés à une hyperlipidémie persistante, celle-ci doit être traitée de manière énergique. En cas d hyperlipidémie secondaire la cause primaire doit être traitée, mais il n existe pas de schéma thérapeutique unique pour les chiens présentant une hyperlipoprotéinémie idiopathique car il existe vraisemblablement de multiples syndromes à l origine d une hyperlipidémie primaire. Un aliment à 10 % de matières grasses et 4000 kcal/kg, apporte seulement 25 g de matières grasses pour 1000 kcal. En comparaison, un régime à 8 % de matières grasses et 2700 kcal/kg signifie qu il y a 30 g de matières grasses/1000 kcal. Traitement diététique > Limitation du niveau de matières grasses de l alimentation Le traitement initial de l hyperlipidémie primaire implique le passage à un régime pauvre en matières grasses (< 25 g /1000 kcal) et à teneur modérée en protéines (au moins 60 g/1000 kcal). Les régimes à teneur protéique trop faible peuvent provoquer une augmentation du taux sérique de cholestérol (Polzin & coll, 1983; Hansen & coll, 1992) et sont donc déconseillés, à moins qu une affection concomitante ne justifie leur utilisation. Il existe dans le commerce de nombreux aliments complets pour chiens à faible teneur en matières grasses, mais le taux lu sur l étiquette demande à être interprété. Si la plupart des aliments annonçant moins de 8 % de matières grasses apportent en effet moins de 25 g de matières grasses/1000 kcal, il existe des exceptions: lorsque le taux de fibres de l aliment est très important, le niveau de matières grasses par rapport à l énergie métabolisable doit être relativisé. Après mise en place d un régime à faible teneur en matières grasses pendant 6 à 8 semaines, l hyperlipidémie doit être réévaluée. Des régimes pauvres en matières grasses ne peuvent à eux seuls supprimer l hyperlipidémie, en particulier lorsqu il y a une concentration élevée de triglycérides endogènes (VLDL-TG) (Bauer, 1995). > Supplémentation en acides gras oméga-3 Si l hyperlipidémie est toujours présente après 6 à 8 semaines, un supplément quotidien d huile de poisson à la dose de 220 mg/kg de poids vif est prescrit. Des capsules d huile de poisson sont en vente libre, mais les étiquettes doivent être lues attentivement pour s assurer que le chien reçoit bien la dose indiquée plus haut d une association d acides gras oméga-3 à longue chaîne que sont l acide eicosapentaénoïque (EPA) et l acide docosahexaénoïque (DHA). De nombreux produits sont vendus comme des suppléments d acides gras oméga-3, mais ils contiennent un pourcentage élevé d autres acides gras. Le seul effet secondaire de ce type de supplémentation noté par l auteur est que le chien peut dégager une odeur de poisson, très désagréable pour certains propriétaires. Si la supplémentation est efficace vis-à-vis de l hyperlipidémie et que le propriétaire se plaint de l odeur, il faut tenter de diviser la dose par deux (110 mg/kg de poids/jour). Cependant, 170 mg d huile de poisson/kg/jour représentent la dose 236

18 minimum chez la plupart des chiens pour obtenir un effet positif. L auteur a suivi le cas d un berger Shetland de 6 ans atteint d hyperlipoprotéinémie idiopathique et de lipomes multiples où l hyperlipidémie, l hypertriglycéridémie et l hypercholestérolémie sériques ont complètement disparu après 4 semaines de régime pauvre en matières grasses plus 220 mg d huile de poisson/kg/jour. En outre, la plupart des lipomes avaient disparu. En raison de l odeur de poisson dégagée par le chien, la dose d huile a été ramenée à 110 mg/kg/jour, avec réapparition de l hyperlipidémie. Avec 170 mg d huile de poisson/kg/jour et un régime pauvre en matières grasses, l hyperlipidémie n a pas réapparu pendant plus d un an. L utilisation d huile de poisson et donc l effet des acides gras EPA/DHA dans le traitement de l hyperlipidémie et de l athérosclérose ont été largement étudiés dans un certain nombre d espèces. - Chez l homme, on a pu obtenir une diminution de 31 % des triglycérides sériques (Okumura & coll, 2002). - Des rats ont présenté une diminution du cholestérol et des triglycérides sériques et le développement d une athérosclérose a été prévenu (Adan & coll, 1999). - Chez des poussins, les taux sériques de triglycérides, de cholestérol total, de VLDL-triglycérides et de VLDL-cholestérol ont diminué (Castillo & coll, 2000). - Chez des chiens insuffisants rénaux, une diminution du taux sérique de cholestérol est enregistrée (Brown & coll, 2000). - Des lapins Watanabe souffrant d hyperlipidémie héréditaire ont présenté une diminution de leurs taux sériques de triglycérides et de cholestérol, avec une diminution des VLDL-triglycérides (Mortensen & coll, 1998). Les huiles de poisson peuvent avoir un effet bénéfique sur l hyperlipidémie en stimulant l activité de la lipoprotéine lipase (Levy & coll, 1993), diminuant l absorption intestinale du glucose et des lipides (Thomson & coll, 1993), augmentant la sécrétion de cholestérol dans la bile (Smit & coll, 1991) et diminuant l absorption du cholestérol (Thompson & coll, 1989). Les huiles de poisson diminuent également la concentration sérique des acides gras libres (Singer & coll, 1990), ce qui pourrait être important dans la prévention de la pancréatite et du diabète. L effet préventif vis-à-vis du développement de l athérosclérose pourrait s expliquer par une inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses induite par les mitogènes (Pakala & coll, 2000). 6 - Traitement de l hyperlipidémie Malheureusement, il n existe pas d étude à long terme pour vérifier la sécurité et l efficacité des agents hypolipidémiants chez les chiens, et tout traitement doit être utilisé avec prudence. L huile de poisson augmente la concentration des lipopéroxydes dans les LDL (Puiggros & coll, 2002). Cependant, ce HUILE DE POISSON ET OMÉGA-3 La synthèse hépatique des triglycérides et des VLDL est réduite par les acides gras oméga-3 (Harris & coll, 1990; Connor & coll, 1993). L efficacité des huiles de poisson chez les chiens atteints d hyperlipidémie suggère que l hypertriglycéridémie pourrait être partiellement due à la surproduction de VLDL (Bauer, 1995). 237

19 6 - Traitement de l hyperlipidémie risque peut être compensé par l addition de vitamine E afin d augmenter l activité de la glutathion réductase et de diminuer les taux de péroxydes (Hsu & coll, 2001). Chez l homme, dans les cas sévères de carence en lipoprotéine lipase, l huile de poisson et d autres traitements diététiques induisent une certaine amélioration, mais les lipides sériques peuvent rester élevés (Richter & coll, 1992). > Intérêt des triglycérides à chaîne moyenne (TCM) Chez l homme, des TCM combinés à des régimes pauvres en matières grasses induisent une diminution de l hypertriglycéridémie (Rouis & coll, 1997; Chou & coll, 2002; Nagasaka & coll, 2003). L administration de TCM se traduit par une augmentation de l activité de la lipoprotéine lipase (Shirai & coll, 1992) et peut prévenir l hyperlipidémie associée à la pancréatite (Mizushima & coll, 1998). L administration de TCM ne réduit pas et peut même augmenter le taux sérique de cholestérol (Asakura & coll, 2000). Dès lors, un traitement par TCM ne devrait être mis en place que si il y a une augmentation du taux sérique de triglycérides sans hypercholestérolémie concomitante. L utilisation des TCM est parfois limitée par leur caractère peu appétent. > Apport de fibres fermentescibles La présence dans le régime d un mélange de fructo-oligosaccharides et de pulpe de betterave est souhaitable, parce que ce mélange semble faire baisser les taux sériques de triglycérides et de cholestérol chez le chien (Diez & coll, 1997). > Traitement antioxydant Comme la pathogenèse de l hyperlipoprotéinémie idiopathique a été du moins partiellement déterminée (Schenck, 2002), les traitements qui se sont révélés efficaces chez l homme présentant une carence en lipoprotéine lipase méritent d être étudiés. Un traitement antioxydant par voie orale a permis de prévenir les récidives de pancréatite chez plusieurs patients souffrant de carence familiale en lipoprotéine lipase, même s il n y a pas eu d effet sur les lipides circulants (Heaney & coll, 1999). Le traitement antioxydant consistait en une combinaison d α-tocophérol, de β-carotène, de vitamine C, de sélénium et de méthionine. Traitement médical de l hyperlipidémie Plusieurs traitements ont été essayés avec des résultats variables. Le gemfibrozil stimule l activité de la lipoprotéine lipase et diminue la sécrétion des VLDL (Santamarina-Fojo & coll, 1994). Le traitement par la niacine a été essayé chez quelques chiens; mais des effets secondaires ont été notés à la fois chez le chien (Bauer, 1995) et chez l homme (Kashyap & coll, 2002). L administration de dextrothyroxine a fait significativement diminuer les lipides sériques chez des chiens atteints d hyperlipidémie et d athérosclérose (Nandan & coll, 1975), mais ces effets étaient peutêtre dus à une contamination de la dextrothyroxine par de la L-thyroxine (Young & coll, 1984). L administration de dextrothyroxine à l homme se traduit par une diminution d environ 18 % du cholestérol sérique total (Brun & coll, 1980), mais ce produit reste peu utilisé en raison d une diminution concomitante du HDL-cholestérol (Bantle & coll, 1984). Chez l homme la thyroxine réduit le cholestérol en stimulant la synthèse de la protéine de transfert des esters de cholestérol (Berti & coll, 2001); comme cette dernière est peu présente chez le chien, on peut se poser la question de son efficacité potentielle dans cette espèce. La thyroxine possède cependant d autres mécanismes hypolipidémiants: elle stimule notamment l activité de la lipase hépatique, elle accélère la transformation des IDL en LDL (Asami & coll, 1999), et elle réduit efficacement les concentrations de lipides chez les chiens hypothyroïdiens (Rogers & coll, 1975b; Cortese & coll, 1997). Comme la thyroxine est relativement bien tolérée chez le chien, une étude de ses propriétés hypolipidémiantes chez des chiens euthyroïdiens atteints d hyperlipoprotéinémie primaire pourrait se justifier. 238

20 La thérapie génique s est avérée efficace chez la souris (Zsigmond & coll, 1997) et pourrait devenir une réalité clinique à l avenir pour les patients atteints de dyslipidémie sévère (Rader & coll, 1999). Conclusion Conclusion De nombreuses affections peuvent provoquer une hyperlipidémie chez le chien. Avant de pouvoir poser un diagnostic d hyperlipidémie primaire, il faut envisager l hypothèse d une hyperlipidémie postprandiale et éliminer les autres causes primaires d hyperlipidémie. Suivant la cause, les concentrations en lipoprotéines seront modifiées différemment, ce qui permet de caractériser le type d hyperlipidémie (Tableau 5). Le traitement de la cause sous-jacente de l hyperlipidémie est habituellement efficace pour faire disparaître l hyperlipidémie secondaire. Les hyperlipidémies primaires doivent être traitées énergiquement en raison des complications potentielles que peut induire une hyperlipidémie persistante. TABLEAU 5 - MODIFICATIONS DES LIPOPROTÉINES OBSERVÉES DANS L HYPERLIPIDÉMIE CANINE Affections Cholestérol Triglycérides Chylomicrons LDL/VLDL HDL 2 HDL 1 LPL a Hyperlipoprotéinémie idiopathique ± ± Hypercholestérolémie idiopathique N N N N N Hyperchylomicronémie idiopathique - - β Hypothyroïdie Hyperadrénocorticisme Diabète - - χ Syndrome néphrotique précoce ultérieure ± - - Cholestase - - Pancréatite - ± Régimes riches en matières grasses Régimes très riches en matières grasses Obésité ± - ± - - a Activité de la lipoprotéine lipase b Diminution supposée sur la base de la littérature et des résultats observés chez l homme c Diminution supposée sur la base des résultats observés chez l homme. 239