Antivitamines K : utilisation pratique

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1 Encyclopédie Médico-Chirurgicale D-50 Antivitamines K : utilisation pratique V Simonnet JP Cambus P Léger B Boneu Résumé. Les AVK sont l un des médicaments antithrombotiques les plus utilisés. Elles sont administrées per os, et s opposent au processus de gammacarboxylation de quatre facteurs de la coagulation, les rendant inactifs. Malgré leur apparente facilité d utilisation, ces molécules demeurent d un maniement difficile. Pour chaque patient, la dose nécessaire d AVK est variable et doit être ajustée selon les résultats de l INR. La validité de l INR repose sur le respect de conditions préanalytiques strictes. Les interactions médicamenteuses, habitudes alimentaires et maladies intercurrentes doivent être clairement identifiées et suivies dans le temps, afin d ajuster le traitement AVK en conséquence. En cas d incident hémorragique lié à un surdosage, un tableau simple de conduite à tenir permet de traiter ces incidents de la manière la plus efficace et rationnelle possible Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés D-50 Mots-clés : AVK, INR, anticoagulant, antithrombotique. Introduction Pharmacologie des AVK En attendant l avènement d autres molécules actives par voie orale sur la coagulation, les traitements par les antivitamines K (AVK) ont connu un regain d intérêt, depuis qu il est possible de mieux les surveiller par l international normalized ratio (INR) et qu il a été montré que, dans la majorité des indications, un traitement d intensité modérée (INR 2-3) était suffisant. Plus des deux tiers des indications relèvent de la cardiologie (valvulopathies, troubles de rythme, syndromes coronariens), tandis que moins de 20 % relèvent de la pathologie veineuse thromboembolique. Dans les indications relevant de la cardiologie, le traitement est prescrit souvent pour une très longue durée, voire à vie. Dans les indications pour pathologie veineuse thromboembolique, le traitement est généralement plus court, schématiquement de 3 mois à 1 an. On estime généralement qu environ 1 % de la population française bénéficie d un traitement par les AVK, soit environ patients. L allongement de l espérance de vie et la grande fréquence des troubles du rythme cardiaque chez le sujet âgé suggèrent que ce nombre augmentera dans un proche avenir. Dans la grande majorité des cas, le traitement est prescrit par un spécialiste, mais sa conduite pratique et sa surveillance sont assurées par le médecin généraliste en collaboration avec un laboratoire d analyse médicale de proximité. Les AVK sont caractérisées par une fenêtre thérapeutique étroite et l équilibre thérapeutique, parfois difficile à obtenir, s avère souvent précaire. Malgré leur apparente facilité d utilisation, ces molécules demeurent d un maniement difficile. Jean-Pierre Cambus : Maître de conférence des Universités. Violaine Simonnet : Pharmacien biologiste. Bernard Boneu : Professeur des Universités. Laboratoire d hématologie. Philippe Léger : Praticien hospitalier. Service de médecine vasculaire. Hôpital de Rangueil, 1, avenue du Pr Jean-Poulhès, Toulouse cedex 4, France. RÔLE DE LA VITAMINE K DANS LA SYNTHÈSE DES FACTEURS DE LA COAGULATION ET MÉCANISME D ACTION DES MÉDICAMENTS ANTIVITAMINES K La vitamine K intervient au stade post-ribosomique de la synthèse de quatre facteurs de la coagulation, les facteurs II, VII, IX et X et de deux inhibiteurs, la protéine C et la protéine S. La vitamine K est un cofacteur de la carboxylase qui transforme une dizaine de molécules d acide glutamique de l extrémité NH 2 terminale de la chaîne glycoprotéique de chacun de ces facteurs en acide gammacarboxyglutamique, et permet ainsi la fixation des facteurs de coagulation sur les surfaces catalytiques phospholipidiques via l ion calcique. En l absence de vitamine K, les facteurs ne sont pas gammacarboxylés et ne peuvent pas se fixer sur ces surfaces qui sont nécessaires aux interactions des facteurs de la coagulation. En conséquence, la vitesse de la coagulation est ralentie. La vitamine K est d une part fournie par l alimentation et d autre part synthétisée dans l intestin par les bactéries saprophytes. C est une vitamine liposoluble, absorbée en présence de bile, qui parvient au foie par le système porte. On peut observer une carence en vitamine K par défaut d apport alimentaire, de synthèse endogène (traitements antibiotiques oraux au long cours stérilisant la flore microbienne saprophyte et troubles du transit intestinal) et d absorption (ictères par rétention en raison de l absence de passage de bile dans le tube digestif). Pour jouer le rôle de cofacteur de la carboxylase hépatique, la vitamine K doit être sous forme réduite alors que la vitamine K naturelle est oxydée. Les AVK empêchent ce mécanisme de réduction de la vitamine K en inhibant l activité de deux enzymes, la vitamine K époxyréductase et la vitamine K réductase (fig 1). PHARMACOCINÉTIQUE ET PHARMACODYNAMIE [14] L absorption des AVK par le tractus digestif est presque intégrale. La concentration plasmatique maximale est atteinte 2à6heures après l absorption orale. Plus de 97 % des AVK absorbées circulent Toute référence à cet article doit porter la mention : Simonnet V, Cambus JP, Léger P et Boneu B. Antivitamines K : utilisation pratique. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Hématologie, D-50, 2003, 10 p.

2 D-50 Antivitamines K : utilisation pratique Hématologie AVK 1 K KO AVK 2 R KH 2 R 3 COOH O=C O=C OH OH 1 Mécanisme d action des antivitamines K. Les antivitamines K inhibent l activité de deux enzymes nécessaires au processus de réduction de la vitamine K naturelle oxydée (KO) : la vitamine K époxyréductase (1) et la vitamine K réductase (2). La vitamine K réduite (KH 2 ) est le cofacteur de la carboxylase (3) qui assure la gammacarboxylation des facteurs II, VII, IX, X et des protéines C et S. dans le plasma liés à l albumine. Cette forme liée est pharmacologiquement inactive. Seule la forme libre est active, et va gagner les cellules hépatiques où elle exerce son action inhibitrice sur la vitamine K époxyréductase et la vitamine K réductase. Lorsque la concentration de la forme libre diminue, une partie de la forme liée à l albumine s en dissocie et devient active. Ce mécanisme de libération progressive à partir d un réservoir explique en partie l effet prolongé des AVK. Lorsque le niveau plasmatique de l albumine est abaissé (patient âgé ou dénutri), la quantité d AVK nécessaire à l équilibre thérapeutique est moindre. De même, tout médicament déplaçant cette liaison à l albumine a un effet potentialisateur. L élimination des AVK s effectue après conjugaison au niveau des mono-oxydases hépatiques, puis excrétion au niveau rénal et hépatique. Il existe plusieurs catégories d AVK qui diffèrent par leur nature chimique. Le délai et la durée d action de ces molécules sont fonctions de la rapidité de leur absorption, de leur degré de liaison à l albumine plasmatique, de leur affinité pour le récepteur hépatique et de la rapidité de leur catabolisme. Il existe des anticoagulants à demi-vie courte et des anticoagulants à demi-vie longue. Le délai d action des AVK résulte également de la demi-vie propre de chacun des facteurs dont la synthèse dépend de la vitamine K. Ainsi le facteur VII et la protéine C dont les demi-vies sont courtes (environ 6 heures) seront les deux premiers facteurs dont l activité diminue, tandis que la prothrombine (facteur II) dont la demi-vie est beaucoup plus longue (72 heures) est le dernier facteur dont le taux diminue. L activité antithrombotique des AVK serait principalement liée à l effet sur la prothrombine. En général, on estime qu après administration ou modification d une posologie d AVK, une situation stable ne sera atteinte qu après quatre à cinq demi-vies. Pour le facteur II, le nouvel équilibre ne sera atteint qu après plus de 1 semaine. La latence d action étant surtout liée à la demi-vie des facteurs de coagulation, un AVK à demi-vie courte ne sera pas beaucoup plus rapidement efficace qu un AVK à demi-vie longue. La réversibilité de l action dépend à la fois de la demi-vie d élimination du médicament utilisé et de celle des facteurs vitamine K dépendants. L arrêt de la prise d un AVK à demi-vie courte entraîne une réversibilité d action plus courte que pour les AVK à demi-vie longue. Cependant, en cas d accident hémorragique, l administration de vitamine K1 permet facilement de neutraliser l action de l AVK. Le délai de réversibilité spontanée n est donc pas un critère de choix en faveur des AVK à demi-vie courte. Bien qu il n y ait que peu de données cliniques permettant de recommander systématiquement le choix des AVK à demi-vie longue [12], il existe un assez large consensus professionnel pour considérer qu ils permettent une meilleure stabilité du traitement. Différents types d AVK et leur posologie Les AVK appartiennent à deux grandes classes : les coumariniques (Sintromt, Apegmonet, Coumadinet) et les dérivés de l indanedione (Pindionet, Préviscant). Le tableau I résume les principales caractéristiques des AVK disponibles en France. La posologie conseillée pour les AVK dépend des médicaments utilisés (tableau I) et de la sensibilité du malade au médicament. Cette sensibilité est imprévisible, et la posologie doit être étroitement ajustée en fonction des résultats biologiques de surveillance propres à chaque malade. Facteurs influençant l efficacité d une même dose d AVK L importance de la diminution de l activité biologique des facteurs vitamine K dépendants résulte d un équilibre entre la vitamine K et l AVK au niveau de l hépatocyte. Pour une même dose d AVK, tout facteur susceptible de modifier le cycle normal de la vitamine K et d en diminuer la quantité absorbée devient un facteur de surdosage. Inversement, une alimentation riche en légumes verts, source importante de vitamine K, peut entraîner une résistance au traitement. Un grand nombre de médicaments interfère avec le métabolisme et la pharmacocinétique des AVK. Certains les potentialisent, tandis que d autres diminuent leurs effets. IMPORTANCE DE L ALIMENTATION L effet anticoagulant des AVK varie avec la quantité de vitamine K ingérée quotidiennement. Certains aliments sont particulièrement Tableau I. Principales caractéristiques des antivitamines K (AVK) disponibles en France. Médicaments Demi-vie (heures) Posologie moyenne (mg/j) Dose par comprimé (mg) Couleur du comprimé Comprimé sécable en Durée d action après arrêt de l AVK (jours) Demi-vie courte Acénocoumarol (Sintromt) blanc (Mini-Sintromt) 1 blanc non Phénindione blanc (Pindionet) Demi-vie longue Tioclomarol blanc (Apegmonet) Fluindione blanc (Préviscant) Warfarine (Coumadinet 5 mg) blanc 2 4 (Coumadinet 2 mg) 2 rose 2 2

3 Hématologie Antivitamines K : utilisation pratique D-50 Tableau II. Principales interactions médicamenteuses avec les antivitamines K (AVK). Potentialisation Potentialisation Inhibition Contre-indication absolue Association déconseillée ou nécessitant des précautions d emploi Aspirine à forte dose ( 3 g par jour) Aspirine Barbituriques Miconazole (danger +++) Tétracycline Antiépileptiques Phénylbutazone par voie générale Céphalosporine Rifampicine Pénicillines Griséofulvine Néomycine Phénytoïde Sulfamides hypoglycémiants Cholestyramine Métronidazole Éthinylestradiol Kétoconazole Nafcilline Sulfamides Œstrogènes Sulfinpyrazone Vitamine K Anti-inflammatoires non stéroïdiens Millepertuis Ticlopidine, clopidogrel Alcoolisme chronique Acide tiénilique Clofibrate Antidépresseurs tricycliques Chlorpromazine Tolbutamine Allopurinol Chloramphénicol Hormones thyroïdiennes (Thyroxine) Amiodarone Cimétidine Isoniazide Quinidine Simvastatine Alcoolisme aigu riches en vitamine K (laitue, épinards, choux [choucroute], chouxfleurs, choux de Bruxelles, tomates, carottes, avocats, brocolis, foie, etc). La consommation de ces aliments est certes autorisée mais avec modération. Il est important de conserver un régime alimentaire équilibré et constant dans le temps, de manière à assurer un juste équilibre avec l action de l AVK. Il faut être conscient également de la teneur en vitamine K de certaines préparations de phytothérapie, des cocktails polyvitaminés, de certaines préparations utilisées pour la nutrition parentérale. Pour mémoire, il a été observé que, pendant l été, il était souvent nécessaire d augmenter la dose d AVK, probablement en raison d une ingestion plus importante de légumes verts. En revanche, l alcool doit être consommé avec modération. FACTEURS HÉRÉDITAIRES Certains sujets présentent un polymorphisme au niveau du cytochrome P450CYP2C9 métabolisant la warfarine, qui les rend hypersensibles à cette molécule en raison d une réduction de son catabolisme. Inversement, il a été observé de rares cas de résistance héréditaire aux AVK. Une résistance aux AVK se définit par l impossibilité d obtenir une hypocoagulabilité pour des doses trois fois supérieures à la dose habituellement utilisée pour obtenir un équilibre thérapeutique. Devant une résistance, il convient tout d abord : de s assurer de la prise effective de l AVK. En effet, le défaut d observance est une cause très fréquente de résistance au traitement ; de rechercher un apport alimentaire très important en vitamine K : consommation en quantité importante de certains aliments riches en vitamine K, régime amaigrissant à base de légumes verts, gélules de phytothérapie, gélules polyvitaminées, administration récente d une grande quantité de vitamine K1 pour traiter un surdosage en AVK, etc ; de rechercher la prise d un médicament inhibiteur ou de gélules de phytothérapie en automédication (millepertuis utilisé comme antidépresseur léger) ; d avoir connaissance d une résection intestinale étendue qui diminue l absorption des AVK. Ce n est qu ensuite que l on peut envisager une résistance génétique, primitive, survenant d emblée dès le début du traitement, ou secondaire, après une période plus ou moins longue. On peut alors augmenter les doses d AVK jusqu à trois fois la dose habituelle. En cas d échec, il faut changer de famille chimique. Le diagnostic de résistance génétique sera facilité par l existence de cas similaires dans l entourage familial. Parfois, la résistance apparaît au cours du traitement. Le changement de molécule permet généralement de récupérer une sensibilité thérapeutique. ÂGE La dose d AVK nécessaire chez le sujet de plus de 60 ans décroît avec l âge, probablement en raison de la diminution du catabolisme des AVK [25]. La stabilité du traitement peut être perturbée par les pathologies intercurrentes et le grand nombre de médicaments souvent associés. [9, 10] INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Les interactions médicamenteuses sont une cause très fréquente de déséquilibre ou d accident chez les patients sous AVK. Un grand nombre de médicaments interfère avec la pharmacocinétique des AVK. Certains les potentialisent, tandis que d autres diminuent leurs effets. Les médicaments les plus dangereux sont ceux qui déplacent la liaison de l AVK à l albumine, augmentant brutalement la fraction pharmacologiquement active. Le tableau II regroupe les principales classes de médicaments concernés. En pratique, cette liste est loin d être exhaustive, et elle est difficile à mettre à jour en raison de l apparition de nouveaux médicaments. Ainsi, toute modification thérapeutique (introduction, changement de posologie ou arrêt d un autre médicament ou d une phytothérapie) doit faire contrôler l INR 3à4jours après. Toute nouvelle prescription doit conduire le praticien à consulter le cahier des interactions médicamenteuses édité par le dictionnaire Vidalt. Pour les associations déconseillées, quand elles ne peuvent absolument pas être évitées, et pour celles nécessitant des précautions d emploi, le rythme de contrôle de l INR doit être plus rapproché pendant toute la durée de l association et quelques jours 3

4 D-50 Antivitamines K : utilisation pratique Hématologie après son arrêt, afin d adapter les doses d AVK en conséquence. Une centaine de spécialités pharmaceutiques contient de l aspirine sans que cette mention apparaisse clairement pour le patient. Ainsi pour toutes ces raisons, il faut expliquer au patient que toute automédication est fortement déconseillée. Surveillance biologique [9, 10, 15, 29] du traitement CONDITIONS PRÉANALYTIQUES [13] La mesure du temps de Quick, converti en INR, est réalisée sur plasma. Le sang est prélevé dans un tube contenant du citrate de sodium ou le mélange CTAD (citrate, théophilline, adénosine, dipyridamole) qui s oppose à l activation plaquettaire. Les recommandations internationales conseillent d utiliser du citrate 0,109 M ou 0,105 M au lieu du citrate 0,129 M, parce que l ensemble des réactifs utilisés est calibré à l aide de plasmas recueillis sur citrate de faible molarité. Le tube doit être parfaitement rempli (neuf volumes de sang pour un volume de citrate) pour éviter une dilution excessive par la solution anticoagulante, ce qui aurait pour effet d augmenter l INR : ce dernier est modifié lorsque le remplissage du tube est inférieur à 80 %. Le tube doit ensuite être centrifugé à g pendant 15 minutes. Le test doit être effectué dans un délai de 4 heures si le tube a été centrifugé immédiatement, sinon dans un délai de 2 heures. Avant analyse, le tube doit être conservé à température ambiante (laboratoire climatisé). Une température excessive a pour effet d augmenter l INR. La réfrigération à 4 C diminue immédiatement l INR (activation du facteur VII par la prékallikréine). La congélation du plasma entraîne une augmentation progressive de l INR. TEST UTILISÉ La surveillance biologique d un traitement par AVK s effectue avec un temps de Quick converti en INR. Le temps de Quick explore l activité globale de trois des quatre facteurs vitamine K-dépendants : les facteurs II (prothrombine), VII et X. Au cours d un traitement AVK, l expression du temps de Quick en taux de prothrombine (TP %) est affectée par la sensibilité du réactif de laboratoire utilisé (thromboplastine). Pour un même niveau d anticoagulation, une thromboplastine sensible donne un TP plus bas qu une thromboplastine moins sensible. Ainsi, le même malade surveillé dans deux laboratoires compétents peut avoir un TP à 20 % ou 35 %. La zone thérapeutique efficace d un laboratoire (15 à 25 %) peut être différente de celle d un autre laboratoire (25 à 40 %) en fonction de la sensibilité du réactif utilisé. La sensibilité d une thromboplastine s exprime par l index de sensibilité international (ISI). L ISI, fourni par le fabricant de réactif, est calculé par rapport à une thromboplastine étalon de référence de l Organisation mondiale de la santé (OMS). Une thromboplastine sensible a un ISI proche de 1, tandis qu une thromboplastine moins sensible a un ISI proche de 2. L INR (temps de Quick malade/ temps de Quick témoin élevé à la puissance ISI) est un mode d expression du niveau d anticoagulation indépendant de la sensibilité de la thromboplastine. Il permet de définir un niveau d anticoagulation modéré (INR compris entre 2 et 3) ou élevé (INR compris entre 3 et 4,5). Le temps de céphaline activée est moins sensible à l effet anticoagulant des AVK que le temps de Quick. Il est donc inutile de l associer à l INR, sauf en cas de surdosage où il donne un renseignement complémentaire sur le degré d hypocoagulabilité et au cours d un relais héparine non fractionnée-avk puisque c est le test de choix pour mesurer l effet anticoagulant de l héparine. Au cours d un relais héparine de bas poids moléculaire (HBPM)-AVK, l INR sera utilisé seul. Afin d illustrer concrètement l intérêt de l expression des résultats en termes d INR, on peut prendre l exemple de trois malades sous traitement AVK et surveillés dans deux laboratoires différents. On Tableau III. Exemples concrets illustrant l intérêt de l international normalized ratio (INR) pour la surveillance d un traitement antivitamine K. Malades Laboratoire n 1 Laboratoire n 2 TP INR TP INR 1 30 % 2 50% 2, % 3,1 35 % 3, % 4,3 25 % 4,1 Le laboratoire n 1 utilise un réactif sensible (thromboplastine à ISI proche de 1), tandis que le laboratoire n 2 utilise un réactif moins sensible (thromboplastine à ISI proche de 2). TP : taux de prothrombine. peut voir que, malgré des TP significativement différents, les INR calculés sont pratiquement identiques (tableau III). Il a été montré que la surveillance par l INR s accompagnait d une diminution des complications hémorragiques par rapport à une surveillance par le TP. En conclusion, seul l INR et non le TP, doit être utilisé pour surveiller les traitements par AVK. ZONES THÉRAPEUTIQUES EXPRIMÉES EN INR Il existe un consensus international sur les valeurs cibles de l INR que l on doit chercher à obtenir selon les indications du traitement. Les zones sont résumées dans le tableau IV. Conduite pratique d un traitement par AVK et modalités du relais héparine-avk La première obligation du prescripteur est d informer et d éduquer le patient. Ceci permet d améliorer l adhésion au traitement. Souvent, ce que l on croit être de la non-observance est en fait une non-adhésion au traitement par manque d information. Ceci s observe par exemple chez les patients qui ne savent pas pourquoi un traitement anticoagulant oral leur a été prescrit. Si le patient n est pas en mesure de la comprendre, cette information doit être dispensée à un membre de sa famille qui le prendra en charge. Le contenu minimum de cette éducation est le suivant : but de l anticoagulation, bénéfices et dangers, mécanisme d action des AVK, choix de l INR cible et surveillance du traitement, importance du carnet d anticoagulation et des contrôles réguliers de l INR, interactions médicamenteuses, problèmes diététiques, attitude en cas de saignement, de chirurgie, de grossesse, de maladie intercurrente, d oubli de la prise d anticoagulant, vacances et loisirs [8]. Un bilan d hémostase préthérapeutique est nécessaire pour dépister un trouble de la coagulation qui pourrait contre-indiquer le traitement. Il est déconseillé d utiliser une dose de charge au début du traitement, parce que la sensibilité du malade aux AVK est imprévisible. Certains seront équilibrés avec un quart de comprimé, tandis que d autres nécessiteront deux comprimés par jour. Il est recommandé d administrer un comprimé par jour, le soir de préférence, et de faire le premier contrôle biologique au matin du 2 e jour (soit 36 heures après) pour détecter suffisamment tôt une éventuelle hypersensibilité. Le contrôle suivant sera réalisé au matin du 3 e ou du 4 e jour selon la demi-vie de la molécule utilisée (3 e jour pour les AVK à demi-vie courte, 4 e jour pour les AVK à demi-vie longue). En fonction du résultat de cet INR, la dose du soir peut être augmentée ou diminuée de un quart à un demi comprimé. Pour la Coumadinet, on raisonne en milligrammes : le traitement est débuté à la dose de 5 mg, puis augmenté ou diminué par paliers de 1 ou 2 mg en fonction des résultats de l INR. Toute modification de posologie doit être contrôlée par un INR, 2à3joursaprès.Équilibrer un traitement par AVK demande au minimum 4 à 8 jours. Chez le sujet âgé, la dose initiale sera réduite de moitié. Au début du traitement, la recherche de la dose moyenne d équilibre peut 4

5 Hématologie Antivitamines K : utilisation pratique D-50 Tableau IV. Zones thérapeutiques selon l indication et durées de traitement correspondantes [1]. Indications Recommandations INR - durée de traitement Prévention des complications thromboemboliques artérielles et veineuses des cardiopathies emboligènes, dans les situations suivantes : - fibrillation auriculaire (FA) selon les conditions suivantes : - âge < 65 ans avec facteurs de risques* Cible 2,5 ; INR 2 à 3; 65 à 75 ans À vie ou tant que dure la fibrillation auriculaire > 75 ans** *Antécédent d accident cérébral ischémique transitoire ou constitué, HTA, insuffisance cardiaque, diabète, rétrécissement mitral En l absence de facteur(s) de risque avant 65 ans, la prescription d aspirine est recommandée **Après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque Valvulopathies mitrales (particulièrement le rétrécissement mitral) si facteur(s) favorisant(s) : dilatation de l oreillette gauche et/ou image de contraste spontané décelée en échographie transœsophagienne et/ou thrombus intra-auriculaire gauche à l échocardiogramme Cible 3,7 ; INR 3 à 4,5 ; à vie Prothèses valvulaires - prothèses mécaniques en position mitrale Cible 3,7 ; INR 3 à 4,5 ; à vie - prothèses mécaniques en position aortique Cible 3,7 ; INR 3 à 4,5 ; à vie avec autre facteur de risque embolique (dysfonction ventriculaire gauche sévère, antécédent thromboembolique, FA...) ou de 1 re génération sans autre facteur de risque ou de 2 e génération Cible 2,5 ; INR 2à3;àvie - prothèses mécaniques en position tricuspide Cible 2,5 ; INR 2à3; àvie - prothèses biologiques Cible 2,5 ; INR 2à3; 3mois Infarctus du myocarde - prévention des complications thromboemboliques des infarctus du myocarde compliqués : thrombus mural, Cible 2,5 ; INR 2à3; 1-3mois dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène... - prévention de la récidive d infarctus du myocarde en cas d intolérance à l aspirine Cible 2,5 ; INR 2à3; àvie Traitement des thromboses veineuses profondes et de l embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l héparine Cible 2,5 ; INR 2 à 3; 3 à 6 mois* *Traitement prolongé si persistance du risque thromboembolique (certaines anomalies constitutionnelles ou acquises de la coagulation, thromboses récidivantes, cancer en évolution) Prévention des thromboses veineuses et de l embolie pulmonaire en chirurgie de hanche Cible 2,5 ; INR 2 à 3 Durée en fonction du risque thromboembolique Prévention des thromboses sur cathéter (à faible dose) L INR ne doit pas être modifié Pas de contrôle, sauf à j8 pour éliminer une hypersensibilité prendre plusieurs jours. Pour aider le médecin, des algorithmes permettant de prévoir cette dose ont été proposés, notamment pour la Coumadinet [2, 11] et le Préviscant [4]. De tels algorithmes permettent de réduire significativement le temps nécessaire pour atteindre l équilibre thérapeutique, mais ils ne suppriment nullement l obligation d effectuer les contrôles prévus ci-dessus. Ensuite, une fois le traitement équilibré, la surveillance biologique par l INR sera réalisée tous les 8 jours, puis tous les 15 jours, puis tous les mois. En cas de nécessité d ajustement très précis des doses, la sécabilité des comprimés au-delà d une limite raisonnable qui est le quart de comprimé, peut être difficile. Ainsi, il n est pas réaliste de prescrire par exemple un demi-comprimé plus un huitième, soit cinq huitièmes de comprimé. Avec les AVK à demi-vie longue, il est possible de prescrire des doses variables en alternance sur 2 jours, dans la mesure où les doses ne diffèrent pas de plus de un quart de comprimé ou d 1 milligramme d un jour à l autre. Le respect de la prescription peut être difficile avec ce mode d administration discontinu en raison de l effort de mémoire qu il demande au patient, et il est recommandé d établir un calendrier avec la dose en clair pour chaque jour du mois ou d utiliser un pilulier pour préparer à l avance ces posologies variables. L intérêt d un pilulier est de pouvoir mettre en évidence les oublis ou au contraire les prises multiples le même jour. En revanche, il n est pas souhaitable d utiliser ce mode discontinu pour les AVK à demi-vie courte ce qui pourrait induire des oscillations de l INR dans le temps, rendant aléatoire l ajustement de posologie d AVK en fonction du jour de contrôle biologique. Devant tout signe clinique hémorragique évoquant un surdosage ou à l occasion de tout épisode susceptible de modifier l équilibre vitamine K/AVK, il est nécessaire de demander un contrôle anticipé de l équilibre du traitement. Les doses de médicament, les résultats du contrôle biologique et les événements intercurrents sont notés soigneusement sur un carnet de surveillance qui facilite la prise en charge du malade par le médecin. Très souvent, les AVK sont prescrits en relais d un traitement par l héparine. Lorsqu il s agit d héparine non fractionnée, la surveillance biologique associe le temps de céphaline activée et l INR, lorsqu il s agit d héparine de bas poids moléculaire, la surveillance se résume à l INR. Le traitement AVK est commencé à raison de 1 comprimé par jour (ou 5 mg pour la Coumadinet) et l héparine est maintenue à dose inchangée jusqu à ce que l INR soit supérieur ou égal à 2 sur deux prélèvements consécutifs à 24 heures d intervalle. En pratique, les deux traitements sont associés pendant quelques jours. En cas de thrombose récente, pour une meilleure efficacité clinique, l héparine et les AVK doivent se chevaucher pendant 5 jours au minimum, quelle que soit la valeur de l INR, afin de permettre au médicament de réduire le taux de facteur II en dessous d un certain niveau, compte tenu de la demi-vie longue de ce facteur et de son importance dans l action antithrombotique des AVK. Quelques problèmes particuliers AVK EN PÉDIATRIE Tous les AVK ne peuvent pas être utilisés en pédiatrie. Pour la Coumadinet, le Préviscant et le Sintromt, les posologies chez l enfant reposent à la fois sur l expérience pratique et des données issues des études en pédiatrie [24, 27]. Les autres AVK ne doivent pas être utilisés en raison de l absence de données sur leur usage 5

6 D-50 Antivitamines K : utilisation pratique Hématologie Tableau V. Doses moyennes d antivitamines K (AVK) en pédiatrie, en mg/kg/jour [1]. 12 mois à 4 ans 4-15 ans Sintromt 0,08 0,05 Préviscant 0,65 à 0,70 0,37 12 mois à 11 ans 11 à 18 ans Coumadinet 0,10 à 0,20 0,09 pédiatrique. Les AVK sont déconseillés chez l enfant de moins de 1 mois en raison de la carence physiologique en facteurs vitamine K-dépendants durant cette période. En l absence de données, les recommandations concernant l intensité et la durée du traitement découlent de celles de l adulte. Les enfants de moins de 1 an requièrent des doses moyennes de l un ou l autre des AVK, significativement plus importantes que chez les enfants de plus de 3 ans. Avant 3 ans, la variabilité est grande d un enfant à l autre alors qu après, les valeurs se rapprochent progressivement de celles de l adulte [26]. Du fait des variabilités importantes de l INR chez l enfant, l intervalle entre deux INR ne doit pas dépasser 15 jours [1]. En pratique, ces recommandations sont rarement respectées, mais tout déséquilibre du traitement expose l enfant aux même risques que chez l adulte. En pédiatrie, la dose d AVK est calculée en fonction du poids et il n existe pas de formulation pédiatrique des divers médicaments AVK. Les doses moyennes pour obtenir un INR entre 2 et 3 sont proposées à titre indicatif dans le tableau V. La coumadine présente l avantage d exister en comprimés sécables de 2 mg. Les autres AVK peuvent être reconditionnés par les pharmacies centrales des hôpitaux. Ils sont alors réduits en poudre. La dose calculée est alors pesée précisément puis conditionnée dans des gélules qui sont ouvertes au moment de l administration pour incorporer la poudre à un liquide quelconque (lait, eau). AVK, GROSSESSE ET ALLAITEMENT Les risques liés aux AVK durant la grossesse concernent essentiellement l enfant, les complications maternelles étant très rares. Les AVK franchissent la barrière placentaire, contrairement à l héparine. Ils sont tératogènes, notamment lorsqu ils sont administrés entre la 6 e et 12 e semaines de grossesse, entraînant des malformations des os propres du nez, des ponctuations épiphysaires, un syndrome d asplénie. La fréquence de ces complications est difficile à apprécier, les chiffres variant selon les auteurs de 5 à 30 % pour les estimations les plus pessimistes. Quelques rares cas d anomalie du système nerveux central ont été rapportés chez des enfants exposés in utero aux 2 e et 3 e trimestres de grossesse. Les AVK peuvent aussi entraîner des manifestations hémorragiques chez le fœtus. Au 3 e trimestre, une hypocoagulabilité excessive, liée à un surdosage en AVK, pourrait entraîner des morts fœtales in utero. La possibilité de fausse couche est rapportée pendant toute la durée de la grossesse. Durant les 15 derniers jours, le risque hémorragique concerne l accouchement. Pour ces raisons, les AVK devront être si possible évités durant toute la durée de la grossesse. La prescription des AVK durant le second trimestre doit être réservée exclusivement aux cas où l héparine ne peut être utilisée durant toute la grossesse, notamment en cas de prothèse mécanique intracardiaque. La prescription ou la poursuite d un AVK chez une femme enceinte relève toujours d un avis très spécialisé impliquant le médecin traitant, le cardiologue et l obstétricien. Dans ces conditions, les patientes sont traitées par héparine jusqu à la 13 e semaine, un relais AVK est réalisé jusqu au milieu du 3 e trimestre et l héparine est reprise jusqu à l accouchement avec un nouveau relais AVK en post-partum. En pratique, il est indispensable d assurer une contraception efficace chez la femme en âge de procréer, sous traitement AVK. Le stérilet est contre-indiqué en raison des risques hémorragiques qu il entraîne. Chez la femme pour laquelle les œstroprogestatifs aggraveraient trop le risque préexistant de maladie thromboembolique, on peut utiliser des progestatifs purs, en sachant que leur efficacité anticonceptionnelle n est pas absolue. Cette attitude est discutée par certains spécialistes de l hémostase qui estiment que les œstroprogestatifs n aggravent pas le risque en raison de l hypocoagulabilité induite par les AVK, si le traitement est correctement équilibré. Au moindre doute, il faut réaliser un test de grossesse pour pouvoir interrompre à temps le traitement AVK et le remplacer par une héparine. Divers auteurs ont montré que la Coumadinet ne passait pas dans le lait maternel [22]. Les autres médicaments AVK n ont pas été étudiés, il ne faut donc pas les prescrire chez une femme qui allaite. Les mentions légales des AVK en France contre-indiquent l utilisation de tous les AVK. Il est possible d utiliser la Coumadinet en supplémentant le nourrisson avec une dose de 2 mg de vitamine K1 Rochet per os par semaine. AVK ET ANTICOAGULANTS CIRCULANTS ANTIPHOSPHOLIPIDES Les anticoagulants de type lupique entraînent un risque de thrombose. Il y a donc une forte probabilité, pour les patients présentant ce type d anomalie, d être traités un jour par AVK. Quand l anticoagulant est de titre élevé, il peut augmenter l INR avant toute thérapeutique par AVK, ce qui rend difficile la définition d une cible thérapeutique. Si l INR du bilan préthérapeutique est supérieur à 1,5, il faut contacter un spécialiste d hémostase pour la conduite pratique du traitement, afin de définir une autre cible INR, choisir pour la réalisation des INR un réactif thromboplastine peu sensible à ces anticoagulants [19, 28], ou choisir d autres paramètres pour le suivi, par exemple le dosage du facteur X ou du facteur II [20, 23]. AVK ET CHIRURGIE En cas d intervention chirurgicale programmée, la difficulté est d évaluer le risque hémorragique par rapport au risque thrombotique lié à un arrêt des AVK. Si le geste est peu invasif (extraction dentaire simple, biopsie cutanée ou biopsie de lésion superficielle), avec possibilité d hémostase locale par compression ou application de médicaments hémostatiques locaux (Exacylt), la poursuite du traitement AVK est possible, avec un INR compris entre 2 et 3. Si le geste chirurgical entraîne un risque hémorragique, le traitement AVK doit être arrêté 4 jours avant l intervention. Le patient est protégé par une injection sous-cutanée d HBPM débutée 36 heures après l arrêt des AVK. L HBPM sera arrêtée 12 à 18 heures avant l intervention. Les patients porteurs d une valve cardiaque mécanique sont protégés par l héparine calcique prescrite 24 heures après l arrêt des AVK, à dose curative pour éviter une thrombose de la valve (400 à 600 unités/kg/24 h fractionnées en trois pour une injection toutes les 8 heures), ajustée ensuite en fonction du TCA (temps de céphaline activé) qui devra se trouver dans la zone thérapeutique de l héparine non fractionnée. L injection du matin du jour de l intervention est sautée. Un INR est demandé la veille de l intervention. S il est inférieur à 1,5 l acte chirurgical peut être effectué sans risque hémorragique majeur. S il est supérieur, on administre 1 mg de vitamine K1 et on recontrôle l INR le jour de l intervention [16]. L héparine est reprise dès que possible après le geste chirurgical. Durant toute la durée du traitement par héparine, les plaquettes doivent être surveillées deux fois par semaine. Un relais héparine-avk est entrepris dès que l équipe chirurgicale estime que le risque hémorragique, notamment celui dû à la chute d escarre, est écarté. En cas d intervention chirurgicale urgente, on utilise du PPSB (Kaskadilt) pour restaurer immédiatement une coagulabilité normale. Contre-indications des AVK La gravité potentielle des accidents hémorragiques par les AVK oblige à respecter strictement les contre-indications du traitement : 6

7 Hématologie Antivitamines K : utilisation pratique D-50 Tableau VI. Conduite à tenir en cas de surdosage en antivitamines K (AVK) [3]. INR < 5, pas de saignement Circonstances INR5à9,pasdesaignement ou saignement minime INR > 9, pas de saignement, bonne compréhension des consignes par le patient ou l entourage INR > 9, hémorragies même minimes ou doute sur la capacité à suivre les consignes INR > 20 et/ou saignement majeur Conduite à tenir Sauter la prochaine prise d AVK puis réduire la dose, sous contrôle des INR suivants et rechercher la cause éventuelle du déséquilibre Arrêter les prises d AVK, administrer 1à2mgdevitamine K 1 per os. INR quotidiens. Reprendre l AVK à dose plus faible lorsque l INR se rapproche de la zone thérapeutique et ajustement de cette dose sous contrôle des INR suivants. Rechercher la cause éventuelle du déséquilibre Arrêter les prises d AVK, administrer 3 à 5 mg de vitamine K 1 per os ou 1 mg en IV lente (risque de choc anaphylactique). INR six heures après (renouveler la vitamine K 1 si l INR n a pas suffisamment diminué). Reprendre l AVK à plus faible dose lorsque l INR se rapproche de la zone thérapeutique et ajustement de cette dose sous contrôle des INR suivants. Rechercher la cause éventuelle du déséquilibre Idem ci-dessus + hospitalisation Hospitalisation. Vitamine K 10 mg en perfusion IV lente (risque de choc anaphylactique) et Kaskadilt (30 U/kg en équivalent facteur IX). Vitamine K 1 selon l INR 6 heures après. Réduire la dose d AVK sous contrôle des INR suivants et rechercher la cause éventuelle du déséquilibre La réversion de l effet anticoagulant est immédiate après perfusion de Kaskadilt, survient en 6 heures à 24 heures après administration de vitamine K. L administration de fortes doses de vitamine K entraîne une résistance aux AVK pendant une dizaine de jours. Dans les cas de risque de thrombose, il faudra utiliser de l héparine en attendant que lesavk soient de nouveau efficaces. existence d un trouble acquis ou congénital de la coagulation, hypertension sévère, insuffisance hépatocellulaire, chirurgie récente, accident vasculaire cérébral, ulcère gastroduodénal, hernie hiatale, fibrome utérin hémorragique. Dans l insuffisance rénale chronique sévère avec clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min, l utilisation des AVK est déconseillée en raison des troubles préexistants de l hémostase. Ces troubles sont liés à une thrombopathie acquise et à l anémie chronique, qui intervient elle aussi dans l allongement du temps de saignement. S il n y a pas d autre alternative, après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque, les AVK sont utilisées dans une posologie initiale réduite de moitié et en surveillant plus fréquemment l INR. Dans l insuffisance rénale aiguë, des hémorragies digestives consécutives à des ulcérations de stress compliquent souvent les formes les plus graves. Il est donc totalement exclu d utiliser les AVK dans cette pathologie. Il existe aussi des contre-indications liées à l indiscipline du patient, qui n accepte pas la surveillance biologique du traitement ou qui n en comprend pas les dangers potentiels. Incidents et accidents des AVK GÉNÉRALITÉS ET CONDUITE À TENIR Certains effets secondaires non hémorragiques et heureusement exceptionnels sont spécifiques à certaines familles d AVK. Les indanediones peuvent entraîner des accidents immunoallergiques : insuffisance rénale aiguë, insuffisance hépatique, atteinte médullaire (neutropénie, thrombopénie), des manifestations cutanées à type de rashs ou de nécroses, des réactions fébriles, des arthralgies, de la diarrhée. Les dérivés coumariniques peuvent entraîner des éruptions cutanées (urticaire, prurit). Ces réactions imposent l arrêt du traitement. Elles sont alors réversibles et contre-indiquent la réintroduction du médicament. L utilisation d une autre famille de molécules est alors envisageable, avec une surveillance attentive de la réapparition d éventuels effets secondaires en début de traitement. Des nécroses cutanées peuvent s observer au début d un traitement par les AVK prescrit chez les patients porteurs d un déficit congénital en protéine C. En raison de la demi-vie courte de cette protéine, environ 6 heures, son taux s effondre dès les premières heures du traitement, bien avant que le taux des facteurs IX, X et II, ne diminue. Ceci accentue le déséquilibre entre les facteurs procoagulants et le système inhibiteur de la protéine C, ce qui peut aboutir à des microthromboses au niveau des capillaires, là où la surface endothéliale est considérable et où le rôle antithrombotique de la protéine C est probablement important. C est pourquoi dans cette indication rare, il est nécessaire d associer une héparinothérapie en début de traitement par les AVK. Les accidents hémorragiques dus aux AVK s observent dans deux circonstances : le traitement peut faire saigner une lésion méconnue, par exemple ulcère gastroduodénal, fibrome utérin, anévrisme cérébral, alors que le traitement est parfaitement équilibré ; mais le plus souvent, l accident témoigne d un surdosage (INR > 5). La fréquence des incidents hémorragiques mortels varie de 0,25 % à 0,8 %, et celle des hémorragies graves de 1,1 % à 4,9 %, par an et par patient, selon les séries publiées. Le risque hémorragique augmente de façon exponentielle lorsque l INR est supérieur à 5. Selon la gravité du surdosage et l estimation du risque hémorragique, trois mesures peuvent être adoptées : la suspension transitoire du traitement ; l administration de vitamine K1 ; la perfusion d un concentré de facteur vitamine K-dépendant (PPSB - Kaskadilt), en sachant que 1 unité/kg d équivalent facteur IX augmente le taux des facteurs déprimés de 1à2%. La conduite à tenir en cas de surdosage est résumée dans le tableau VI. Les doses de vitamine K doivent être scrupuleusement respectées, un surdosage entraînant une résistance aux AVK pouvant persister jusqu à 1 semaine. En cas d administration par voie intraveineuse, l injection est très lente en raison du risque de choc anaphylactique [21]. CAS PARTICULIER DE L INTOXICATION PAR LES RATICIDES (OU RODENTICIDES) Les AVK entrent dans la composition de plus de 90 % des raticides. Ces molécules sont préférées aux poisons violents à base de strychnine, arsenic ou cyanure, car la mort du rat doit être lente et paraître naturelle. En effet, si la colonie de rats voit un de ses membres succomber immédiatement après ingestion d un appât, celui-ci est alors soigneusement évité par les autres congénères. La demi-vie des AVK utilisés est très longue afin d exposer le rat à la plus longue période possible d hypocoagulabilité et d augmenter les chances d accident hémorragique mortel. Les sujets victimes d une intoxication volontaire ou accidentelle par les raticides présentent donc une hypocoagulabilité prolongée que seule permet de corriger une vitaminothérapie K de longue durée. Le diagnostic est évoqué devant un bilan d hémostase très perturbé avec effondrement des seuls facteurs vitamine K-dépendants. Les doses massives de raticides impliquent un lavage d estomac si l intoxication date de moins de 6 heures. Si l INR est supérieur à 20 ou en cas d hémorragie majeure, on administre 100 mg de vitamine K1 Rochet en perfusion continue, ainsi que du PPSB à la dose de 30 U/kg d équivalent facteur IX. Si l INR est inférieur à 20, la dose de vitamine K est de 50 mg en perfusion continue. Dans les deux cas, les perfusions de vitamine Kàladose de 50 mg sont répétées si l INR effectué 6 heures après n a pas suffisamment diminué ; 50 mg de vitamine K sont ensuite administrés tous les jours jusqu à ce que 7

8 D-50 Antivitamines K : utilisation pratique Hématologie la coagulation soit revenue à la normale. La vitamine K peut alors être administrée par voie orale. La dose quotidienne de 50 mg doit alors être conservée 3 jours puis être réduite de moitié. Si cette réduction s accompagne d une remontée de l INR au-dessus de 1,5, un retour à la dose précédente est nécessaire sinon la nouvelle posologie est maintenue 3 jours avant d être de nouveau réduite de moitié, et ce jusqu à atteindre une dose quotidienne de 10 mg. Après quoi la vitamine K est arrêtée au bout de 3 jours. L INR est contrôlé 48 heures après la dernière administration de vitamine K afin de détecter toute rechute. En cas de remontée de l INR, on réadministre 10 mg de vitamine K et on contrôle l INR 48 heures après. La guérison ne peut être affirmée que si l INR se maintient à un niveau normal pendant plusieurs jours après arrêt de la vitamine K, ce qui peut demander un délai de 4à12semaines [5, 6]. Indications des AVK Le caractère retardé de l effet anticoagulant des AVK et la facilité avec laquelle on peut les administrer par voie orale expliquent que ce sont des médicaments adaptés à la prévention de la thrombose ou à la consolidation de l effet curatif immédiat de l héparine. Les AVK sont utilisés dans plusieurs circonstances dont certaines sont toujours discutées du fait d essais cliniques dont les résultats sont discordants. traitement est permanent en ciblant un INR entre 3 et 4,5 dans la majorité des cas (tableau IV). L aspirine à la dose de 100 mg/j, associée aux AVK, réduit significativement le risque d embolie mais augmente le risque hémorragique. Cette association ne doit donc être décidée qu en cas d échec des AVK utilisés seuls, en toute connaissance des risques, après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque. Le dipyridamole (400 mg/j) est moins efficace que l aspirine dans cette indication. FIBRILLATION AURICULAIRE Tout d abord, il faut rappeler que chez les sujets de moins de 65 ans présentant une fibrillation auriculaire (FA), le traitement recommandé est l aspirine s il n y a pas de facteur de risque additionnel. Les AVK sont utilisés chez les sujets de plus de 65 ans en FA ou chez les sujets plus jeunes s il existe une association à des antécédents d accidents cérébraux ischémiques, à une hypertension artérielle, à une insuffisance cardiaque, à un diabète ou encore à un rétrécissement mitral. Le traitement est prescrit à vie ou tant que dure la FA. Si celle-ci peut être réduite, les AVK sont bien entendu arrêtés. Pour les sujets de plus de 75 ans, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué, en fonction de l état physiologique du patient et de sa capacité à suivre correctement son traitement, ou de son entourage s il ne peut pas se prendre en charge lui-même. PRÉVENTION DE LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE Plusieurs essais thérapeutiques ont montré que les AVK prévenaient efficacement les thromboses veineuses postopératoires. La cible thérapeutique doit être un INR compris entre 2 et 3. Toutefois, la longueur de la période d équilibration, en pratique 8 jours, la sensibilité individuelle imprévisible des malades, le risque d interaction médicamenteuse pendant la période périopératoire expliquent que cette méthode de prévention ne soit en pratique que très peu utilisée en France, au profit de l héparine sous-cutanée. Chez la femme atteinte d un cancer du sein métastatique ou chez un malade porteur d un cathéter central, de très faibles doses d AVK ciblant un INR à 1,6 réduisent significativement l incidence des thromboses veineuses. TRAITEMENT DE LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE ET DE L EMBOLIE PULMONAIRE En l absence de contre-indication, les AVK sont prescrits en relais de l héparinothérapie initiale. L introduction des AVK s effectue entre le 1 er et le 5 e jour du traitement héparinique avec des résultats cliniques équivalents. La qualité du relais est importante. Il ne faut pas baisser la dose d héparine tant que l INR n est pas supérieur à 2. Les deux médicaments sont donc associés pendant le temps nécessaire, en pratique 3à6jours. La cible thérapeutique doit être un INR compris entre 2 et 3. La durée du traitement varie selon le siège distal ou proximal de la thrombose, la notion d embolie pulmonaire, son caractère spontané ou provoqué, la notion de récidive spontanée. Une première thrombose veineuse proximale spontanée nécessite typiquement une durée de traitement comprise entre 3 et 6 mois. Une embolie pulmonaire est traitée pendant 6à12mois. Des récidives multiples sur terrain thrombophilique font discuter un traitement au long cours. DÉFICITS CONGÉNITAUX EN ANTITHROMBINE, PROTÉINE C, PROTÉINE S Bien que la protéine C et la protéine S soient vitamine K-dépendantes, l expérience clinique montre que les sujets affectés par un déficit congénital en l un de ces deux inhibiteurs, et qui présentent des thromboses récidivantes, tirent bénéfice d un traitement par les AVK. L existence prouvée d un tel déficit associé à des manifestations thromboemboliques spontanées et récidivantes justifie un traitement au long cours par les AVK. La découverte d un déficit asymptomatique dans le cadre d une enquête familiale ne justifie pas toujours un traitement AVK, mais seulement une surveillance et une prévention active (héparine, héparines de bas poids moléculaire, AVK) à l occasion des circonstances favorisantes : intervention chirurgicale, grossesse (AVK exclues), alitement prolongé, etc. Lorsqu un tel patient est traité par les AVK, la cible de l INR doit être comprise entre 2 et 3. En cas de déficit congénital en protéine C ou protéine S nécessitant un traitement AVK, l administration d AVK doit toujours se faire sous couvert d une héparinothérapie et de la perfusion de concentré de protéine C, dans le cas de déficit important en protéine C (taux inférieur à 20 %). AUTRES PATHOLOGIES Les AVK n ont pas fait la preuve de leur efficacité dans les artériopathies chroniques des membres inférieurs. Ils ne sont pas indiqués dans la prévention des récidives d infarctus cérébral secondaire à l artériosclérose en raison du risque d hémorragie. Leur utilisation est discutée dans la prévention des récidives d infarctus du myocarde. Ces indications relèvent plus volontiers de la prescription d aspirine. Ils peuvent être utilisés pour contribuer à maintenir les shunts et pontages vasculaires périphériques lorsque les conditions hémodynamiques sont précaires. PROTHÈSES VALVULAIRES Les AVK sont prescrites chez les porteurs de prothèse valvulaire cardiaque. Les prothèses mitrales sont plus emboligènes que les prothèses aortiques, ainsi que les prothèses mécaniques par rapport aux bioprothèses. En cas de bioprothèses, la durée du traitement (INR compris entre 2 et 3) est d environ 3 mois. En cas de prothèse mécanique, le Iatrogénicité des AVK Malgré la meilleure définition des zones thérapeutiques et des progrès dans la standardisation de la surveillance biologique, les traitements par AVK sont grevés d un pourcentage important d accidents hémorragiques. En 1993, une méta-analyse estimait à 4,9 les accidents hémorragiques graves et à 0,8 les accidents 8

9 Hématologie Antivitamines K : utilisation pratique D-50 hémorragiques mortels pour 100 patients-années [18]. L accident hémorragique grave est défini par sa localisation (intracrânien, rétropéritonéal), par la nécessité d hospitaliser le malade ou de le transfuser. Lorsque ces pourcentages sont extrapolés au nombre total de malades traités par les AVK en France, on obtient décès et accidents hémorragiques graves par an imputables à l utilisation des AVK. Une enquête récente (1998) réalisée par les centres régionaux de pharmacovigilance sur un échantillon représentatif de services d hospitalisation français a révélé que les AVK représentaient la première cause d hospitalisation pour effets indésirables. Une extrapolation de ces résultats suggère qu il y a hospitalisations par an pour événement indésirable, principalement hémorragique. Une autre étude réalisée dans les services de neurochirurgie français indique qu il y a environ hospitalisations par an pour hémorragie du système nerveux central, dont 8 % en rapport avec un traitement AVK. Cette estimation ne tient pas compte des accidents n ayant pas entraîné d hospitalisattion. Ce niveau d iatrogénicité révélé par ces enquêtes en France est compatible avec les données de la littérature. Nous n avons pas d indications sur les risques de récidive de thrombose qui constituent des échecs du traitement. La littérature estime ce risque à5à10événements pour 100 patients-années, selon le type de pathologie. Une bonne partie de ces échecs pourrait être liée au fait que, sur une période de temps donnée, le malade passe un pourcentage élevé du temps en dehors de la fourchette d INR désirée. Une enquête diligentée par l AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) en 2001, auprès d un échantillon représentatif de laboratoires d analyses médicales français a montré que pour une fourchette d INR souhaité comprise entre 2 et 3, seulement 43 % des patients ont un INR correct, 24 % ont un INR insuffisant, et 33 % ont un INR trop élevé. Pour une fourchette d INR comprise entre 3 et 4,5, seulement 36 % des patients ont un INR correct, 48 % un INR insuffisant et 16 % un INR trop élevé. Afin d améliorer cette situation préoccupante, plusieurs pays ont créé des cliniques d anticoagulants. Une clinique d anticoagulants est une structure sanitaire spécialisée dont la mission est double : assurer l information et l éducation du patient selon un programme d enseignement adapté et structuré, planifier la conduite pratique du traitement (adaptation des doses, date des contrôles biologiques). Plusieurs publications [3] montrent que le nombre des accidents thrombotiques et hémorragiques est réduit d un facteur 3à4lorsque les patients sont suivis par ces structures sanitaires. Aux Pays-Bas, l ensemble des patients traités par AVK est suivi par de telles structures depuis près de 50 ans. En Italie, il existe une Fédération italienne de cliniques d anticoagulants réunissant 250 centres de taille variable, qui surveille environ 25 % à 30 % des patients italiens. Il existe ponctuellement d autres structures comparables dans plusieurs pays européens et en Amérique du Nord. Une étude économique indique qu une clinique d anticoagulants permettrait d économiser euros par patient/année en réduisant le nombre d hospitalisations lié à l iatrogénie hémorragique et aux conséquences fonctionnelles des récidives thrombotiques [7]. En France, il existe une expérience pilote au CHU de Rangueil à Toulouse, qui s est structurée à partir d octobre D autres cliniques sont en train de se structurer dans diverses régions. Il faut convaincre le médecin spécialiste et le médecin de famille de l intérêt de ces nouvelles structures qui se proposent d aider, de conseiller et non pas de remplacer le médecin, qui reste responsable de son patient sur plan médicolégal. Dispositifs d autocontrôle La surveillance de l INR à domicile est possible grâce à de petits appareils portatifs. Trois appareils différents existent sur le marché : CoaguChekt, ProTimet, Avocet PTt. Ils sont utilisés depuis une dizaine d années dans divers pays d Europe (Suisse, Italie, Allemagne, Espagne, Grande-Bretagne, Suède, Danemark), aux États-Unis et en Australie. Leur utilisation est facile (recueil d une goutte de sang au bout du doigt), rapide (résultat en 3 minutes), simple (pas de calibration manuelle, ni de préparation de réactifs). Seul un contrôle de qualité doit être effectué avant chaque INR. La précision de ces automates utilisant du sang capillaire, semble être aussi bonne que celle de l analyse traditionnelle. L utilisation de ces appareils diminue les problèmes préanalytiques. Ces automates gardent en mémoire les INR précédents. Les patients utilisant l autocontrôle s investissent davantage dans leur traitement et passent plus de temps dans la zone thérapeutique que les patients suivis de façon traditionnelle (79,2 % du temps pour l automesure et seulement 54,4 % pour le suivi traditionnel au laboratoire [17] ). Il est à noter que leur utilisation n est envisageable que chez des patients motivés, ayant reçu une éducation thérapeutique et jugés aptes par leur médecin traitant. Ces appareils n ont pas encore été introduits en France car en l état actuel de la législation, les INR réalisés sur ces appareils ne peuvent être validés et remboursés que s ils ont été faits par un biologiste dans un laboratoire, ce qui en diminue largement l intérêt. Références 9

10 D-50 Antivitamines K : utilisation pratique Hématologie Références [1] Afssaps. Antivitamines K : fiche de transparence et texte utilisé pour la rédaction des AMM, 22 janvier [2] Ageno W, Johnson J, Nowacki B, Turpie AG. A computer generated induction system for hospitalized patients startingonoralanticoagulanttherapy.thrombhaemost2000; 83 (6) : [3] Ansell J, Hirsh J, Dalen JE, Bussey H, Anderson D, Poller L et al. Managing oral anticoagulant therapy. Chest 2001 ; 119 (suppl) : 22S-38S [4] Cazaux V, Gauthier B, Elias A, Lefebvre D, Tredez J, Nguyen F et al. Predicting daily maintenance of fluindione, an oral anticoagulant drug. Thromb Haemost 1996 ; 75 : [5] Chataigner D. Hypocoagulabilité prolongée secondaire à l ingestion de raticides anticoagulants. 11 observations rapportées au Centre Antipoisons de Paris. Médecine. Thèse. Paris, 1986 : 86p. [6] Chataignier D, Garnier R, Elmalem J, Efthymiou ML. Hypocoagulabilité prolongée après ingestion de raticides anticoagulants. Ann Med Int 1989 ; 139 (8) : [7] ChiquetteE,AmatoG,BusseyH.Comparisonofananticoagulant clinic with usual medical care. Arch Int Med 1998 ; 158 : [8] De Moerloose P, Boneu B. Traitement anticoagulant et éducation du patient : une nécessité. STV 1999 ; 11 : [9] Fédération italienne des cliniques d anticoagulants. Guide sur le traitement anticoagulant par voie orale. 1ère partie. STV 1998 ; 10 : [10] Fédération italienne des cliniques d anticoagulants. Guide sur le traitement anticoagulant par voie orale. 2ème partie. STV 1998 ; 10 : [11] Fennerty A, Dolben J, Thomas P, Backhouse G, Bentley DP, Campbell IA et al. Flexible induction dose regimen for warfarin and prediction of maintenance dose. Br Med J 1984 ; 228 : [12] Gadisseur AP, Van Der Meer FJ, Adriaansen HJ, Fihn SD, Rosendaal FR. Therapeutic quality control of oral anticoagulant therapy comparing the short-acting acenocoumarol and the long-acting phenprocoumon. Br J Haematol 2002 ; 117 : [13] Grouped Etudesurl HémostaseetlaThrombose.Lesvariables préanalytiques en hémostase. Recommandations du Groupe d Etude sur l Hémostase et la Thrombose (GEHT). STV 1998 ; n spécial, février 1998 [14] HemkerHC,ThijssenHHW.Anticoagulantsoraux.SemHop Paris 1986;5: [15] Hirsh J, Dalen JE, Anderson D, Poller L, Bussey H, Ansell J et al.oralanticoagulants:mechanismofaction,clinicaleffectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 2001 ; 119 (suppl) : 8S-21S [16] Kearon C, Hirch J. Management of anticoagulation before and after elective surgery. N Engl J Med 1997 ; 336 : [17] Kortke H, Minami K, Breymann T, Seifert D, Baraktaris A, Wagner O et al. INR self-management after mechanical heartvalvereplacement:escat(earlyself-controlledanticoagulation Trial). Z Kardiol ; 90 (Suppl 6) : [18] Landefeld CS, Beyth RJ. Anticoagulant-related bleeding : clinical epidemiology, prediction, and prevention. Am J Med 1993 ; 95 : [19] Lawrie AS, Purdy G, Machin SJ. Monitoring of oral anticoagulant therapy in lupus anticoagulant positive patient with the anti-phospholipid syndrome. Br J haematol 1997; 98: [20] LindSE,CallasPW,GoldenEA,JoynerKAJr,OrtelTL.Plasma levels of factors II, VII and X and their relationship to the international normalized ratio during chronic warfarin therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 1997; 8: [21] Martin JC. Anaphylactoid reactions and vitamine K1 [letter]. Med J Aust 1991 ; 155 : 851 [22] McKenna R,Cole ER,Vasan U.Is warfarin sodium contrindicated in the lactating mother? J Pediatr 1983 ; 103 : [23] Moll S, Ortel TL. Monitoring warfarin therapy in patients with lupus anticoagulants. Ann Intern Med 1997 ; 127 : [24] MonagleM,MichelsonAD,BovillE,AndrewM.Antithrombotic therapy in children. Chest 2001 ; 119 (suppl) : 344S-370S [25] MungallD,WhiteR.Agingandwarfarintherapy. AnnIntern Med 1992 ; 117 : [26] Piquet P, Doubine S. Utilisation des héparines de bas poids moléculaire et des antivitamines K en pédiatrie. STV 2002 ; 14 : [27] Piquet P, Losay J, Doubine S. Fluindione (Previscant) and Acenocoumarol (Sintromt) in pediatrics. Experience in cardiac surgery and normogram. Thromb Haemost 2001 (suppl July) ; abstract P793 [28] Rapaport SI, Le DT. Thrombosis in the antiphospholipid antibody syndrome [letter].. N Engl J Med 1995 ; 333 : 665 [29] Schved JF, De Moerloose P, Jude B, Toulon P. Utilisation des antivitamines K en pratique médicale courante. STV 2000 ; 12 (n spécial) :