PLAN. Un narcotique est par définition une drogue qui, comme la morphine (vient de Morphée, Dieu grec du sommeil), induit le sommeil.

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1 PLAN VIII. I. Quelques mots de définition. II. Les récepteurs des opiacés : définitions, types de couplage, effets cellulaires, distribution et fonctions régulées. III. Les ligands endogènes : localisations, types de neurones, structure, synthèse et dégradation. IV. Les anti-opioïdes V. La morphine : sélectivité réceptorielle, effets biologiques, pharmacocinétique. VI. Bases neurophysiologiques et pharmacologiques de l activité analgésique de la morphine. VII. Tolérance et hyperalgésie Les différentes classes de ligands des récepteurs opioïdergiques. IX. Principaux analgésiques opiacés (en dehors de la morphine). X. L intoxication aiguë. XI. L intoxication chronique. I. Quelques mots de définition. De manière générale, les opiacés sont des substances dérivées de l opium (fleur du pavot). Ces produits sont donc d origine naturelle et on préfère le terme d opioïde pour définir toute substance se liant à un récepteur des opiacés. Un opioïde (endogène ou exogène) pourra donc être un agoniste entier, partiel ou un antagoniste des récepteurs des opiacés, naturel ou de synthèse. On utilise aussi le terme de morphinique pour toute substance qui, en se liant aux récepteurs, produit des effets analogues à ceux de la morphine. Un narcotique est par définition une drogue qui, comme la morphine (vient de Morphée, Dieu grec du sommeil), induit le sommeil. Les analgésiques opioïdes sont tous des analgésiques d action essentiellement centrale, même si lors d un dégât tissulaire, des récepteurs fonctionnels apparaissent in situ sur les afférences nociceptives. Il est cependant important de noter qu il existe d autres analgésiques d action centrale qui n ont aucun effet direct sur les récepteurs des opiacés. Le néfopam Acupan* est un des prototypes de ces analgésiques centraux non opioïdes. II. Les récepteurs des opiacés : définitions, types de couplage, effets cellulaires, distribution et fonctions régulées. Les récepteurs des opiacés sont des récepteurs métabotropiques à 7 hélices transmembranaires et couplés aux protéines G (Figure 1). Leur activation aiguë conduit habituellement à une hyperpolarisation du neurone sur lequel ils se trouvent, alors que l occupation durable des récepteurs aboutit assez rapidement à des mécanismes adaptatifs (désensibilisation, internalisation, et compensation des effets intracellulaires observés en aigu, ce dernier point Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 1

2 contribuant aux manifestations de sevrage). On dénombre 3 familles de récepteurs des opiacés : les récepteurs µ (mu) ou MOR, κ (kappa) ou KOR et δ (delta) ou DOR, ayant respectivement pour ligands naturels préférentiels les endorphines, les dynorphines, les enképhalines. Une quatrième variété, ORL1 ayant pour ligand naturel la nociceptine a été décrite. Figure 1 : Aspects généraux des voies de couplage des récepteurs des opiacés. Ils sont localisés dans diverses zones du système nerveux central : contrôle de la douleur (corne postérieure de la moelle où 70% sont en situation présynaptique, noyau du V, thalamus, cortex cingulaire, substance grise périacqueducale, noyaux du raphé, noyaux cunéiformes et graciles), contrôle de la respiration (noyau du tractus solitaire, noyau ambigu, noyau parabrachial), contrôle cardiocirculatoire (locus coeruleus), effets neuroendocriniens (hypothalamus). Ces récepteurs sont subdivisés en sous-types qui proviennent de l épissage alternatif des trois gènes codant pour les récepteurs µ, κ, et δ. Consécutivement à l activation des récepteurs opioïdergiques, les effets suivants seront observés : - Récepteurs µ : analgésie centrale (µ1) et spinale, dépression respiratoire (µ2), myosis, constipation, euphorie. - Récepteurs δ : analgésie spinale. - Récepteurs κ: analgésie, dépression respiratoire modérée, myosis, effets psychodysleptiques (dysphorie). Pour le récepteur MOR, on connaît au moins 12 variétés, certains variants prédisposant les patients à de plus grands besoins en opioïdes lors du traitement d une douleur. De plus, il peut y avoir des différences dans l activation de la messagerie intracellulaire, tout ceci contribuant à une grande variabilité interindividuelle dans la sensibilité aux opioïdes. III. Les ligands endogènes : localisations, types de neurones, structure, synthèse et dégradation. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 2

3 Les ligands endogènes des récepteurs opioïdes sont des peptides qui dérivent de peptides précurseurs plus gros par clivage enzymatique (Figure 2). La proenképhaline et la prodynorphine sont spécifiques des opiacés alors que la pro-opiomélanocortine (POMC) est aussi, dans l hypohyse, le précurseur de la MSH (Melanocyte Stimulating Hormone), de la lipotropine (LPH) et de la corticotrophine (ACTH). En cas d insuffisance surrénalienne périphérique et donc de levée du rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol, l augmentation de la production d ACTH a pour origine une majoration de la production de POMC conduisant simultanément à l activation de la synthèse de la β-endorphine ainsi que des trois formes de la MSH. Figure 2 : Peptides précurseurs des opioïdes endogènes. La POMC est par ailleurs présente dans trois populations neuronales du SNC : i/ dans le noyau arqué de l hypothalamus, avec des projections vers l hypothalamus lui-même, le thalamus, l amygdale, le locus coeruleus, le noyau du tractus solitaire, et la moelle ; ii/ dans le noyau du tractus solitaire, avec des projections bulbaires ; iii/ dans les neurones intrinsèques de la moelle. Enfin, on retrouve de la POMC dans les lymphocytes et dans les kératinocytes. Les enképhalines et les dynorphines sont distribuées de manière large et hétérogène dans le SNC. Si les enképhalines sont considérées comme des antalgiques, il semble que les dynorphines spinales aient une fonction pronociceptive. Les peptides opioïdes endogènes sont subdivisés en trois groupes : les enképhalines, les endorphines et les dynorphines (Figure 3). Tous ces peptides possèdent 4 acides aminés communs au niveau de l extrémité N terminale (Tyr-Gly-Gly-Phe), auxquels s ajoutent Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 3

4 soit Met (comme pour la méthionine-enképhaline) ou Leu (comme pour la leucineenképhaline), les endomorphines 1 et 2, dont on ne connaît pas les précurseurs, faisant exception à la règle. Figure 3 : les opioïdes endogènes. Les différences structurales entre tous ces peptides confèrent à ces molécules des affinités différentes pour les trois sous-types de récepteurs opioïdergiques (Figure 4). Ils sont dégradés par l action de peptidases appelées les aminopeptidases et enképhalinases (Figure 5), pour lesquelles existent des inhibiteurs dont l effet est antalgique. Figure 4 : Les peptides endogènes et leurs récepteurs préférentiels. Figure 5 : Métabolisme des opioïdes endogènes (Y : Tyr ; YGG : Tyr-Gly-Gly ; YGGFM : Tyr- Gly- Gly-Phe-Met) IV. Les anti-opioïdes Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 4

5 En contre point du système opioïdergique, existent dans le SNC des substances (comme la cholécystokinine CCK, le F8Fa, la MSH) qui, en agissant sur leurs propres récepteurs (différents des récepteurs aux opioïdes) produisent des effets opposés à ceux des opioïdes. Il existe un équilibre entre système opioïde et système anti-opioïde. Ainsi l administration d opioïdes exogènes conduit à une élévation compensatrice du taux d anti-opioïdes, ce qui se démasquera au moment du sevrage. V. La morphine : sélectivité réceptorielle, effets biologiques, pharmacocinétique. La morphine (Skénan*LP, Actiskénan LI, Kapanol*LP, Moscontin*LP, Sévrédol LI) est le principe actif majoritairement extrait de l opium (Figure 6). La codéine est elle aussi une substance extraite du pavot alors que l héroïne constitue l analogue de synthèse di-acétylé de la morphine. La sélectivité de la morphine est largement en faveur des récepteurs µ (x1000 : µ > κ et δ). De plus, l invalidation constitutionnelle des récepteurs µ chez la souris conduit à la suppression de la majeure partie des effets de la morphine (Figure 7). Ainsi, les effets de la morphine sont donc dus principalement à l activation des récepteurs µ. Les effets de cet agoniste des récepteurs µ sont nombreux et traduisent la répartition extrêmement vaste de ses cibles. Figure 6 : Structure de la morphine, de la codéine et de l héroïne. Figure 7 : Effets de la morphine qui disparaissent chez la souris KO µ Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 5

6 La morphine est bien résorbée après administration orale mais subit un métabolisme hépatique important, majoritairement par glucuronoconjugaison en positions 3 (M3G) et 6 (M6G). Le métabolite M6G est environ 50 à 100 X plus actif que la morphine sur ses récepteurs mais passe mal la barrière hématoencéphalique. Il est responsable de surdosages chez l insuffisant rénal, malgré une adaptation posologique. Le métabolite M3G interfère avec des récepteurs au glutamate (récepteur NMDA) et possède de ce fait des propriétés pronociceptives qui participent, avec d autres mécanismes, aux effets hyperalgésiants de la morphine. Au total, la biodisponibilité orale de la morphine n est que d environ 25%. L analgésie (effet attendu) nécessite donc après une injection IV près de 10 à 15 minutes pour commencer à se manifester, le plein effet n étant obtenu qu au bout de 45 minutes. La morphine est ensuite éliminée par voie urinaire. Effets biologiques de la morphine : Hypothalamus : baisse de la température corporelle. Effets neuroendocriniens : diminution de la sécrétion de GnRH, de CRF, de LH, de FSH, d ACTH, de testostérone, de 17β-oestradiol ; augmentation de la production de prolactine. Œil : myosis (stimulation parasympathique) puis mydriase (due à l asphyxie). Cortex : sédation et risque de convulsions (dues à l effet inhibiteur sur la libération d acide γ- aminobutyrique ou GABA). Centres respiratoires bulbaires : réduction d activité, d où bradypnée portant d abord sur la fréquence respiratoire. Area postrema : nausées et vomissements. Cardiovasculaire : bradycardie par effet central, et vasodilatation due à un effet histaminolibérateur (hypotension orthostatique, syncope). Estomac : réduction de la vidange gastrique avec risque de reflux gastro-oesophagien. Intestin grêle : réduction des sécrétions, spasmes périodiques associés à une réduction du transfert longitudinal (effets sur les plexus sous-muqueux). Colon : spasmes, ralentissement du transit avec constipation. Voies biliaires : contraction du sphincter d Oddi (augmentation des taux sanguins d amylases, majoration des douleurs de colique hépatique). Rein : réduction de la diurèse. Système immunitaire : inhibition, surtout lors des administrations de longue durée. Muscles : possibilité de rigidité qui peut entraver la respiration. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 6

7 VI. Bases neurophysiologiques et pharmacologiques de l activité analgésique de la morphine. Comme nous l avons indiqué plus haut la morphine est un analgésique d action essentiellement centrale qui empêche la remontée de l influx généré aux extrémités périphériques des fibres C et Aδ par une action sur les voies ascendantes de la douleur (VAD) (Figure 8). Cet effet est à la fois spinal direct, et indirect par action centrale (cellules du tronc cérébral) sur les contrôles inhibiteurs descendants qui sont activés. Il y a de surcroît, dans les douleurs avec inflammation, une action périphérique de stabilisation des nocicepteurs sensibilisés. Figure 8 : Les voies ascendantes de la douleur. GSP : ganglions spinaux postérieurs, ME : moelle épinière, NCL : noyau cervical latéral, FR : formation réticulée, B : bulbe, HT : hypothalamus, TH : thalamus, SL : système limbique Ce blocage du passage de l influx permet de limiter les réactions neuro-végétatives dues à l activation nociceptive (intérêt des morphiniques en anesthésie) mais aussi de réduire l ampleur des signaux arrivant jusqu au cortex cérébral. Ainsi, les morphiniques agissent aussi bien sur l intensité de la douleur que sur son vécu psychologique. Cet effet sur les VAD provient en Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 7

8 particulier du renforcement des voies descendantes bulbospinales inhibitrices sérotoninergiques et adrénergiques (Figure 9). Figure 9 : Régulation des voies ascendantes de la douleur par les morphiniques. 5-HT : sérotonine, GABA : acide γ-aminobutyrique, NA : noradrénaline. Ce mode de fonctionnement des morphiniques permet de comprendre l intérêt des associations thérapeutiques entre : - un morphinique et un antalgique périphérique : leurs actions se font en chaîne. Cette association permet de réduire la sensibilité des fibres périphériques (effet de l antiinflammatoire, de l aspirine et du paracétamol) ainsi que de limiter l activation des voies centrales (morphinique). - un morphinique et un antidépresseur, qui active la voie descendante sérotoninergique (néfopam ou autre). Toutes les variétés de douleurs ne sont pas également sensibles à l effet antalgique de la morphine. Ainsi, les douleurs nociceptives sont mieux soulagées que les douleurs neuropathiques (pour ces dernières, trois autres opioïdes, à savoir le tramadol, la méthadone, et le tapentadol, auraient une certaine efficacité, liée à leur mécanisme d action qui associe d autres cibles en plus des récepteurs opioïdes). Parmi les douleurs nociceptives, les douleurs continues sont mieux soulagées que les douleurs paroxystiques, et les douleurs somatiques mieux que les douleurs viscérales. Les agonistes à la fois µ et δ sont plus efficaces, du fait d une coopération Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 8

9 entre ces deux variétés de récepteurs. VII. Tolérance et hyperalgésie La tolérance est la perte d efficacité (Figure 10) de l effet de la morphine avec le temps (autrement dit avec l occupation continue des récepteurs), et, en corollaire, la nécessité d augmenter la posologie pour obtenir le même effet. La tolérance concerne l analgésie, ainsi que la plupart des effets secondaires, à l exception semble-t-il de la constipation (qui, étant un effet durable avec le temps, doit systématiquement être prévenue par des laxatifs lors de l institution d un traitement de longue durée). Figure 10 : La stimulation électrique des fibres nociceptives entraîne un réflexe de retrait de la patte stimulée chez un animal (contrôle : C). Chez l animal non tolérant (graphe de gauche), la morphine augmente le seuil de réponse (1), et atténue le gain (réponse maximale 2). Chez l animal tolérant (graphe de droite, T), le seuil de réponse est revenu à la valeur de contrôle et l effet maximal de la morphine est moindre que chez l animal «naïf». La tolérance relève de différents mécanismes compensateurs consécutifs à l occupation des récepteurs aux opioïdes : compensation dans le neurone porteur de récepteurs des perturbations initiales induites par l opioïde ; désensibilisation des récepteurs ; restauration d une perturbation de l équilibre système opioïde / système anti-opioïde (d autant plus net avec la morphine à cause de son métabolite M3G). L hyperalgésie, c'est-à-dire une réponse accrue à une stimulation normalement douloureuse, est Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 9

10 un phénomène qui apparaît assez rapidement avec tous les morphiniques, mais qui semble encore plus prononcé avec la morphine elle-même. C est un décalage vers la gauche de la courbe réflexe de retrait / intensité de la stimulation des fibres nociceptives (Figure 11). Ceci s accompagne le plus souvent d une allodynie, c est-à-dire d une douleur perçue pour des stimulations qui normalement ne sont pas douloureuses. Figure 11 : La courbe en violet représente la douleur perçue (en ordonnées) en fonction de l intensité de la stimulation des fibres nociceptives (en abscisses). Lors de l administration durable d opioïdes, du fait de la sensibilisation des relais centraux des voies nociceptives, la courbe est déplacée à gauche (en rouge). En d autres termes, au-delà de l analgésie initiale (effet recherché), les opioïdes perturbent les voies nociceptives dans le sens d une plus grande sensibilité aux douleurs. Il semble que dans ce processus interviennent les récepteurs NMDA au glutamate, leur antagonisme atténuant l hyperalgésie. La méthadone, opioïde utilisé pour la substitution des héroïnomanes, possède des propriétés antagonistes des récepteurs NMDA. Ce sont ces mécanismes adaptatifs qui expliquent qu il faut moins de naloxone pour antagoniser la morphine chez un patient qui en reçoit depuis longtemps que chez un patient qui est surdosé lors de la première prise. VIII. Les différentes classes de ligands des récepteurs opioïdes. Les ligands des récepteurs opioïdes font partie de différentes catégories qu il est important de bien connaître pour comprendre leurs propriétés pharmacologiques et donc thérapeutiques. On peut schématiquement les diviser en trois groupes : Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/

11 1/ Les agonistes dont font partie la morphine, la codéine, la péthidine, le fentanyl, la méthadone, l hydromorphone, l oxycodone, le tramadol, le tapentadol, la méthadone, et le propoxyphène (retiré du commerce depuis 2011). Chaque produit possède sa sélectivité propre vis à vis des trois récepteurs des opiacés. Les agonistes entiers sont capables de solliciter au maximum la messagerie intracellulaire connectée au récepteur, alors que les agonistes partiels en sont incapables, malgré l occupation de tous les récepteurs. 2/ Les agonistes / antagonistes sont des produits qui peuvent être agoniste d un type de récepteur et antagoniste sur un autre. Ainsi, la nalbuphine et la nalorphine sont antagonistes des récepteurs µ (réversent les effets de la morphine ou de l héroïne) et agonistes des récepteurs K (analgésiques). La buprénorphine possède une pharmacologie très particulière puisqu elle est agoniste partielle des récepteurs µ et antagoniste des récepteurs K. La buprénorphine possède une très forte affinité pour les récepteurs µ mais a une activité stimulante intrinsèque plus faible que celle de la morphine et son efficacité maximale est donc moindre. En fait, cette substance se comporte sur les récepteurs µ comme un «agoniste partiel à haute affinité» (Figure 12). Figure 12 : La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs µ (plateau maximal inférieur) mais possède une affinité supérieure pour ces mêmes récepteurs par rapport à la morphine (courbe effet/dose qui débute pour des doses plus faibles). 3/ Les antagonistes sont non sélectifs des récepteurs opioïdergiques. Ainsi la naloxone et la naltrexone bloquent tous ces récepteurs de manière équipotente. IX. Principaux analgésiques opiacés (en dehors de la morphine). La classification des opioïdes fait couramment, bien que cela n ait rien de pharmacologique, référence aux «niveaux de l OMS». L OMS distingue les opioïdes faibles (niveau 2) dont font partie la codéine, le tramadol, le dextropropoxyphène, et le tapentadol, et les opioïdes forts (niveau 3) dont font partie la morphine, l hydromorphone, l oxycodone, la méthadone, et le fentanyl. La buprénorphine n est pas «classée», même si certains l ont mise en «niveau 2b». Cette classification ne vise qu à l indication, les opioïdes faibles devant être prescrits dans les Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/

12 douleurs nociceptives d intensité modérée (entre 3 et 6 sur l EVA), les opioïdes forts étant réservés aux douleurs nociceptives intenses (EVA > 6/10). Principaux médicaments : 1. La codéine (Codéine*) (Figure 6) est un analogue méthylé de la morphine. 10% de la dose administrée est déméthylée pour donner de la morphine, et près de 10 à 15% des patients n ont pas le capital enzymatique nécessaire à cette déméthylation. C est cette transformation en morphine qui est responsable de son activité analgésique car la codéine possède une très faible affinité pour les récepteurs opioïdergiques. Elle possède une meilleure biodisponibilité orale que la morphine (environ 60%). En plus de son effet analgésique, la codéine peut être utilisée comme antitussif. Elle est associée à du paracétamol dans les préparations à visée antalgique. 2. Le dextropropoxyphène (Antalvic*, DiAntalvic*) est un agoniste µ très voisin de la morphine. C est aussi un analogue structural de la méthadone (Figure 13). A dose équianalgésique avec la morphine, il en reproduit tous les effets y compris la dépendance qui peut être obtenue avec 800 mg/j en environ 2 mois. Sa demi-vie est de 6 à 12 heures et son métabolisme hépatique fournit le norpropoxyphène dont la demi-vie d élimination est d environ 30 heures. Il est susceptible de donner des troubles du rythme et de décompenser un diabète (d où son retrait du marché). Figure 13 : analogie structurale de la méthadone et du dextropropoxyphène. 3. Le tramadol (Figure 14) (Zamudol*, Topalgic*, Ixprim*, Zaldiar*) est un agoniste µ (environ 6000 X moins affine que la morphine) dont l un des métabolites (M1 obtenu par O- déméthylation) a une affinité 10 X moindre que la morphine et une efficacité intrinsèque équivalente à celle de la morphine. C est par ailleurs un inhibiteur de recapture de la sérotonine neuronale et un agoniste α2, ces deux effets expliquant son efficacité sur les douleurs neuropathiques. La dose maximale quotidienne est de 400 mg. En association avec d autres médicaments agissant sur la recapture de sérotonine, il peut donner un syndrome sérotoninergique (confusion, convulsions, hypertonie, ). Il est à l origine d interactions Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/

13 médicamenteuses du fait de sa dégradation par les cytochromes (CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6). Il est susceptible de donner des hypoglycémies. Figure 14 : structure du tramadol 4. Le tapentadol est un nouvel opioïde qui n a pas encore l AMM en France. Agoniste µ, il est 50 X moins affine que la morphine. C est également un inhibiteur de recapture de la noradrénaline neuronale, ce qui en fait un antalgique efficece sur les douleurs nociceptives et neuropathiques. Du point de vue clinique, 200 mg sont jugés aussi efficaces que 60 mg de morphine sur les douleurs postopératoires. 5. L oxycodone (Oxycontin* LP, Oxynorm* LI) (Figure 15) est également un agoniste µ (environ 20 X moins affine que la morphine), mais qui a l avantage d être activement transportée vers le SNC, d où des concentrations cérébrales 3 X plus élevées que les concentrations plasmatiques, ce qui, in fine, en fait un opioïde environ 2 X plus puissant que la morphine. Elle a une biodisponibilité d environ 70% par voie orale. Le cytochrome CYP2D6 intervient dans sa dégradation, et deux de ses métabolites (oxymorphone et noroxymorphone) qui sont plus puissants participent à l analgésie, et imposent de diminuer les posologies chez l insuffisant rénal. L oxycodone a une certaine efficacité sur les douleurs neuropathiques. Figure 15 : structure de l oxycodone. 6. L hydromorphone (Sophidone*) (Figure 16) est un agoniste surtout µ, accessoirement δ, bien absorbé par voie orale (elle existe en forme LP, à libération prolongée). Elle est environ 6 X plus puissante que la morphine. Une prise orale d hydromorphone LI est active dès la 30 minute pour environ 4 heures, alors que la forme LP est active pour 12 heures. Elle est éliminée par voie rénale sous forme de métabolites conjugués, l H3G étant pronociceptive (d où le risque d hyperalgésie avec convulsions). La posologie est donc à adapter chez l insuffisant rénal. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/

14 Figure 16 : Structure de l hydromorphone. 7. La mépéridine ou péthidine (Dolosal*) est un agoniste µ qui possède une bonne biodisponibilité orale (40 à 60%). Ses effets sont très voisins de ceux de la morphine, à cette différence près qu elle induit une tachycardie plutôt qu une bradycardie. La péthidine possède également des propriétés anesthésiques locales. A noter qu à dose toxique elle peut provoquer des convulsions. 8. Le fentanyl (Durogésic* TC, Matrifène* TC, Actiq*, Effentora*, Abstral*, Instanyl*) est un agoniste très puissant des récepteurs µ (80x > morphine). Il est très liposoluble et peut être associé aux neuroleptiques pour réaliser une neurolept-analgésie. Il est disponible sous forme injectable, transcutanée, transoromuqueuse, transnasomuqueuse. Il a l avantage de pouvoir être administré aux patients en insuffisance rénale, pratiquement sans adaptation posologique. Du fait de sa grande lipophilie, les posologies sont pratiquement identiques pour toutes les voies d administration. Une posologie de 25 µg/h, que ce soit par voie transcutanée ou IV, équivaut à 100 mg de morphine per os. 9. La pentazocine (Fortal*) est un agoniste µ partiel / agoniste κ. Son effet analgésique est lié à la stimulation des récepteurs κ. Elle est bien résorbée après administration orale mais l importance de son métabolisme hépatique ne lui confère qu une biodisponibilité d environ 20%. Sa demi-vie d élimination est courte (4 à 5 heures). A forte dose, elle peut provoquer une tachycardie et une hypertension en raison d un effet stimulant de la libération des catécholamines. Elle peut aussi provoquer des effets psychodysleptiques. 10. La nalbuphine (Nubain*) et la nalorphine sont des analgésiques centraux qui empêchent les effets de la morphine, car antagonistes µ et agonistes κ. Du fait de cette propriété, on peut les utiliser pour le traitement d urgence de l intoxication à la morphine ou à l héroïne, mais dans la pratique le résultat n est pas toujours probant. Ces substances sont faiblement dépressives respiratoires et présentent peu d effets secondaires, l euphorie (ou la dysphorie) pouvant être marquée. 11. La buprénorphine (Subutex*, Temgésic*) (Figure 17) est un agoniste partiel des récepteurs µ, et, de fait il y a un effet plafond (au-delà d une certaine dose, on ne gagne plus en efficacité antalgique). C est une substance très lipophile et puissante. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/

15 Figure 17 : Structure de la buprénorphine. En dépit d une demi-vie d élimination courte (3 heures), ses effets sont prolongés du fait d une vitesse de dissociation lente des récepteurs µ provenant de sa forte affinité. De ce fait, la dépression respiratoire qu elle induit peut être prévenue par un antagoniste mais ne pourra être réversée que difficilement. Comme elle est un agoniste partiel, elle peut précipiter un sevrage chez l héroïnomane et son effet maximal sera toujours moindre que celui de la morphine. En cas de réponse thérapeutique à la buprénorphine insuffisante, il faudra la remplacer par de la morphine (agoniste entier) mais la majoration de l effet thérapeutique nécessitera d attendre que la morphine déplace la buprénorphine de ses sites de liaison sur les récepteurs µ. En pratique, le buprénorphine n est plus guère utilisée pour l analgésie. Elle sert essentiellement au traitement substitutif des héroïnomanes, car mobilisant peu le Ca ++ intracellulaire, elle ne donne que peu de tolérance et d hyperalgésie. 12. La méthadone est un agoniste µ (et accessoirement δ) qui possède également des propriétés antagonistes NMDA (d où l absence de tolérance et d hyperalgésie et, de fait, son utilisation pour le traitement substitutif des héroïnomanes). Son effet analgésique est équivalent à celui de la morphine. En France, elle a l AMM pour la substitution des héroïnomanes, et pour certaines situations de douleurs rebelles en soins palliatifs. Elle est possède deux énantiomères. Par voie orale, sa biodisponibilité est de 85%. Le pic plasmatique apparaît après des délais variables de 1 à 6 heures, et sa demi-vie d élimination varie entre 8 et 60 heures selon les sujets. Sa fixation aux protéines plasmatiques est de 70%. Sa biodisponibilité par voie orale varie de 40 à 95%. Très liposoluble, elle est largement distribuée dans l organisme. Elle est N- déméthylée par le foie (CYP 2B6 et 3A4; risque d interactions) et les métabolites, inactifs, sont éliminés par voie rénale. Il s agit d une substance de maniement difficile, en raison de ces grandes variations interindividuelles. Les posologies quotidiennes efficaces varient de fait entre 10 et 120 mg. Outre les effets secondaires propres à tous les opioïdes, la méthadone peut donner des troubles du rythme cardiaque. 13. Equivalences Lorsque le rapport bénéfice antalgique / effets secondaires est défavorable chez un patient pour Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/

16 un opioïde donné, ou lorsque son efficacité est limitée, il est classique de le remplacer par un autre opioïde, cette procédure étant appelée rotation des opioïdes. Bien évidemment, le remplacement d un opioïde par un autre suppose d avoir une idée de l équianalgésie, pour ne pas laisser réapparaître une douleur, et ceci est surtout vrai chez les patients cancéreux. De fait, il existe des tables d équivalence (Figure 18) qui ne sont qu indicatives, la période de substitution supposant des évaluations répétées des douleurs. Figure 18 : tableau d équivalences des opioïdes usuels. 14. Modalités de prescription Eu égard à la variabilité interindividuelle, il est recommandé de tester la sensibilité du patient à l opioïde qui va lui être administré. Cette étape s appelle la titration, et les conditions de sa pratique dépendent du type de douleur (aiguë ou chronique), et de la voie d administration programmée (per os, IV). En situation de douleur aiguë (dont le prototype peut être une douleur postopératoire où l administration de morphine se fera le plus souvent par voie IV), la titration consiste à injecter en IV toutes les 5 minutes environ 3 mg de morphine, jusqu à obtention d un soulagement ou d une sédation peu importante ; secondairement sera mise en place une pompe IV contrôlée par le patient (PCA), le patient pouvant s auto-injecter des bolus de 1 mg à la demande (avec bien sûr des limites mises en place lors de la programmation de la pompe). Une telle pca est habituellement utilisée pendant les 3 premiers jousr postopératoires. En situation de douleur aiguë (névrite, traumatisme,..), et lorsque la voie orale est possible, la Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/

17 titration consiste à donner 10 mg de morphine LI et à estimer la durée du soulagement. Si le patient est soulagé, par exemple 6 heures, on proposera alors 2 X 20 mg de morphine LP pour la durée nécessaire, en associant un laxatif. Dans les douleurs intenses liées au cancer, où la prescription sera de longue durée, on privilégie autant que faire se peut la voie orale. Si le patient n est plus soulagé par les antalgiques de niveau 2 (tramadol ou codéine à dose maximale), on débutera chez un sujet aux fonctions hépatiques et rénale conservées, par 2 X 30 mg de morphine LP pour la douleur de fond. L efficacité sera réévaluée au bout de 36 à 48 heures (soit 6 X la ½ vie d élimination), on l on pourra alors, en cas d insuffisance augmenter de 50%, ou en cas d effets secondaires, diminuer de 30%. Les cancéreux ont aussi parfois des accès douloureux paroxystiques (ADP), prévisibles (à la mobilisation), ou non, et l on prévoit alors des interdoses de morphine LI (chacune correspondant au 1/10 de la posologie du traitement LP ; jusqu à 4 à 6/jour). Quel que soit l opioïde proposé, il est recommandé d utiliser la même molécule pour le traitement de fond et pour les ADP. Bien entendu, la constipation doit être prévenue. Règles à suivre : - Anticiper la réapparition de la douleur - Ne pas mélanger deux opioïdes différents, le résultat serait aléatoire - Prévenir et traiter les effets secondaires - Quelle que soit la situation de douleur, réévaluer régulièrement l efficacité - Associer si nécessaire des antalgiques mineurs et un traitement d éventuelles douleurs neuropathiques - Rappel : la prescription se fait sur ordonnance sécurisée X. L intoxication aiguë. Les morphiniques exposent (surtout quand ils sont agonistes entiers des récepteurs µ) à une toxicité respiratoire. Ils provoquent un ralentissement profond de la ventilation qui peut chuter vers 2 à 4 cycles/minute voire aboutir à un arrêt respiratoire. C est cette hypoventilation qui est à l origine de la cyanose et de l hypoxie cérébrale détectée par la présence d une mydriase (à l opposé de l effet pharmacologique de la morphine). Tout ce tableau est observé en présence d une stupeur voir d un coma. Ainsi la triade constitutive de l intoxication aiguë par les agonistes morphiniques associe : coma, dépression respiratoire et myosis (pouvant évoluer en mydriase). La flacidité associée au coma peut être responsable d une obstruction des voies aériennes supérieures par la langue qui précipite alors le décès. Il est à noter que tous les opiacés peuvent induire un œdème aigu du poumon de manière indépendante des contaminations présentes avec l héroïne. Le traitement de cette intoxication repose sur la mise en place d une ventilation assistée et d un antagoniste injectable (Figure 18) (naloxone Narcan*). Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/

18 Figure 18 : Antagonistes des opioïdes. Il ne faut jamais mettre en route une oxygénothérapie sans ventilation assistée car les opiacés induisent une perte de la sensibilité des centres respiratoires bulbaires à l hypercapnie et font que la ventilation n est maintenue que grâce à l hypoxie. Une oxygénothérapie instaurée sans ventilation assistée provoquerait un arrêt respiratoire rapide. La naloxone (Narcan*, ampoules à 0,4 mg) est un antagoniste non sélectif qui ne présente aucun effet biologique en l absence d opiacés exogènes. Elle réverse rapidement la dépression respiratoire et provoque un syndrome de sevrage chez le sujet dépendant. Son effet est bref durant de 1 à 4 heures (en cas d intoxication massive par un opioïde de longue durée, le patient peut reploger dans le coma au bout de ce délai). Elle est bien résorbée dans le tube digestif mais subit un effet de premier passage hépatique complet. Sa biodisponibilité orale est donc nulle et il faut l administrer par voie parentérale. Cette propriété peut être exploitée pour éviter que les toxicomanes ne s injectent les produits de substitution par voie intraveineuse. En effet, l association de naloxone à de la méthadone conduit au blocage immédiat des effets de la méthadone si les deux sont injectés par voie veineuse. Elle est aussi présente dans la Subuxone*, association de buprénorphine et de naloxone pour les mêmes raisons. Au contraire, leur administration orale ne «laisse pas passer» la naloxone au travers du filtre hépatique mais seulement la méthadone qui peut donc alors avoir son effet thérapeutique. La naloxone peut aussi être utilisée dans certains états de choc (allergique, endotoxinique, hypovolémique) où elle peut corriger ou limiter l hypotension artérielle. La naltrexone (Nalorex*, Revia*) est un antagoniste utilisable par voie orale. Le Revia* étant utilisé également pour le traitement du sevrage alcoolique, il posera un problème si un tel patient doit bénéficier d une analgésie opioïde (anesthésie par exemple), et ce pendant près de 24 à 48 heures après l arrêt de l antagoniste. Son métabolite hydroxylé qui est éliminé par voie Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/

19 urinaire a la même efficacité. XI. L intoxication chronique. Les opiacés exposent aux risques de tolérance pharmacologique (nécessité de progressivement augmenter les doses) et de dépendance (apparition d un syndrome de sevrage à l arrêt des administrations d un agoniste opiacé). La vitesse d apparition et l intensité des symptômes associés au sevrage dépendent des propriétés pharmacocinétiques de l opiacé. Ainsi les signes cliniques associés au sevrage à l héroïne débutent dans les 4 à 6 heures qui suivent la dernière prise, piquent vers 12 à 48 heures et cessent habituellement en environ 5 jours. Au contraire, en cas d arrêt de la méthadone, ces signes apparaissent en 24 à 36 heures, piquent vers 5 à 7 jours et peuvent durer plusieurs semaines. Un sevrage ordinaire se manifeste par : - Des symptômes comme un besoin impérieux d opiacés, une agitation, une irritabilité, une sensibilité croissante à la douleur, des nausées, des crampes, des douleurs musculaires, des troubles de l humeur, une insomnie et des signes d anxiété. - Des signes cliniques tels que des sueurs, une mydriase, une piloérection, une tachycardie, une hypertension artérielle, des bâillements et de la fièvre. En cas de sevrage prolongé, le patient pourra présenter une persistance de l angoisse, de l insomnie, des modifications cycliques du poids, de la taille des pupilles et de la respiration. Le traitement repose sur l utilisation de psychotropes et éventuellement de clonidine Catapressan* (antihypertenseur d action centrale qui réduit les variations importantes de l activité du système nerveux sympathique et qui stimule la libération d opiacés endogènes), voire de la kétamine (antagoniste NMDA), pour atténuer les manifestations de sevrage. Il repose aussi sur l utilisation d opiacés à demi-vie longue, administrables par voie orale (méthadone), qui suppriment les signes du sevrage sans résoudre le problème de la dépendance. Certains toxicomanes peuvent bénéficier, lorsqu ils sont totalement sevrés, d un traitement préventif des rechutes par la naltrexone Nalorex* Révia*. Cette substance, antagoniste non sélective, est administrable par voie orale et possède une demi-vie d élimination longue (4 h pour elle même mais 12 heures pour son métaboliste actif). Son effet dure au moins 24 heures après la prise d un comprimé à 50 mg. Elle est aussi préconisée dans le sevrage alcoolique. Un toxicomane qui s injecterait de l héroïne alors qu il prend de la naltrexone n en aurait aucun effet. Il est cependant nécessaire de noter que la prise chronique de naltrexone conduit à une surexpression des récepteurs µ. En cas d arrêt de la naltrexone et administration d un agoniste morphinique les effets, en particulier toxiques risquent dont d être majorés. Enfin, on sait maintenant que le fait d avoir usé d opioïdes à un moment de sa vie laisse une trace irréversible, dont la minfestation la plus tangible est une plus grande sensibilité à toutes Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/

20 les douleurs qui peuvent survenir par la suite. Ceci peut poser problème lorsqu un ancien toxicomane qui a besoin d opioïdes dans un contexte de douleurs (postopératoires par exemple) n est pas soulagé par les posologies «habituelles» ; un tel patient aura besoin d au moins 50% de plus que la moyenne des patients, et ne devra pas être regardé d un œil suspicieux, au motif fallacieux qu il voudrait «recommencer». Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/