QUOI DE NEUF EN HEMATOLOGIE

Transcription

1 QUOI DE NEUF EN HEMATOLOGIE Docteur José FERNANDES Denain le 07 janvier 2007

2 SURVOL DE L ACTUALITE Syndromes myélo dysplasiques Leucémies lymphoïdes chroniques Gammapathie monoclonale Leucémies aiguës myéloïdes Leucémies myéloïdes chroniques Myélome Lymphomes malin nonhodgkiniens Jak2 Discussions +++

3 MYELODYSPLASIES Docteur José FERNANDES Denain le 07 janvier 2007

4 Définition Pathologie clonale de la cellule souche hématopoïétique multipotente Pancytopénie périphérique progressive Moelle riche mais "bloquée" dans la différenciation : hématopoïèse inefficace Evolution vers une leucémie aigüe

5 Circonstances de découverte Cytopénie isolée ou pancytopénie sur la numération Surveillance d'un patient ayant reçu une chimiothérapie ou radiothérapie antérieure Syndrome anémique, infectieux ou hémorragique

6 Diagnostic = MYELOGRAMME Dysmyélopoïèse Anomalies au caryotype avec impact pronostique

7 Index pronostique Pourcentage de blastes dans la moelle Anomalies du caryotype Nombre de cytopénies dans le sang

8 Index pronostique Score Survie médiane Incidence LAM 0 5,7 ans 25% à 10 ans 0,5-1 3,5 ans 25% à 3,3 ans 1,5 2 1 an 25% à 1 an >2 4,5 mois 75% à 1 an

9 Traitement IPSS 0/0,5/1 Syndrome 5q- ET MDS avec del5q LENALIDOMIDE 10mg/j AMM en 2007 EPO si taux <500UI +/- G-CSF Taux >500UI : thalidomide? Autres ttts en essai: Dépakine, ATRA, SAL

10 Traitement IPSS > 1 Azacytidine VIDAZA en ATU 2006 Caryotype anormal 75mg/m2/j SC 7j tous les 28j DECITABINE en ATU en 2007 Induction type LAM si état clinique OK Essais en cours : velcade, avastin, rapamycine

11 LMMC Caryotype +++ si 5;12 : GLIVEC! Sinon : peser bénéfice et risque Si allogreffable Sinon : hydréa+/-androgènes Vépéside

12 Bien sûr ALLOGREFFE A CHAQUE FOIS QUE C EST POSSIBLE

13 Leucémies aiguës myéloïdes Docteur José FERNANDES Denain le 07 janvier 2007

14 Bilan avant traitement Hémogramme Bilan de coagulation Rein, foie, uricémie, LDH ECG RP Échographie cardiaque

15 Bilan avant traitement Immunophénotypage des blastes Caryotype Favorable t(8;21), inv16, t(15;17) Intermédiaire : normal (bémol) Défavorable:complexe, monosomie.. Biologie moléculaire

16 Biologie moléculaire Si caryotype normal +++ NPM1 FLT3 CEBPA Si NPM1+ et FLT3 - : pas de greffe en RC1 Si CEBPA : RC 83% avec peu de rechutes

17 Traitement Pas de scoop majeur +++ Amélioration des indications de greffe Amélioration de la prise en charge des effets secondaires Quelques nouvelles thérapeutiques

18 MYLOTARG ASH 2006 Prometteur avec chimio classique 3 mg/m2 Moins de rechute, + de DFS = anti CD33 Effets II : MVO, thrombopénie,

19 Nouvelles molécules Clofarabine EVOLTRA +++ En essai associé à antra/arac En essai si CI aux antra Acide valproïque VIDAZA Décitabine

20 LYMPHOMES MALINS NON HODKINIENS Docteur José FERNANDES Denain le 07 janvier 2007

21 ZEVALIN = Ibritumomab tiuxetan AMM : LNH CD20+, folliculaire, en rechute ou réfractaire après traitement par le rituximab (MABTHERA) Rituximab J1 Rituximab J8 suivi par Zevalin 1200MBq maximum en perf 10 min Nécessité d un service de médecine nucléaire agréé (LILLE actuellement..)

22 ZEVALIN : EFFETS II Nausées, vomissements, diarrhées Fièvre, céphalées, asthénie Arthralgies Prurit Thrombopénie, neutropénie, anémie

23 ZEVALIN: EFFETS II Thrombopénie grade 3 (52%) ou 4 (10%) Neutropénie grade 3 (28%) ou 4 (30%) Anémie grade 3 (14%) ou 4 (8%) Nadir!!! 60 jours! Avec récupération en 2 à 3 semaines pour plaquettes et neutrophiles

24 ZEVALIN : en essais Lymphome B à grandes cellules en rechute Lymphome B folliculaire avant autogreffe (Z-BEAM)

25 VELCADE!! EN ESSAIS Posologie identique au myélome Seul ou en association à de la chimiothérapie Essais récents (2005) de phase II

26 VELCADE Lymphome du manteau en rechute ou réfractaire ++ Lymphome folliculaire Autres lymphomes dans l avenir

27 LNH du Manteau Velcade J1, J4, J8, J11 Mabthéra J1 Dexaméthasone 40mg/j 4 jours Tous les 21 jours Velcade bientôt à domicile? (sauf J1 et J11)

28 LNH folliculaire Mabthéra en entretien AMM dans la rechute Essai en première ligne Tous les 3 mois pendant 2 ans Amélioration OS!!

29 LEUCEMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE Docteur José FERNANDES Denain le 07 janvier 2007

30 Bilan décisionnel Stade clinique (Binet A, B, C) Temps de doublement des lymphocytes Béta2microglobuline Caryotype Statut CD38 (exprimé = péjoratif) Statut mutationnel des gènes des Ig ZAP 70 (exprimé = péjoratif)

31 Traitement Standard? Fludarabine seule.. Fludarabine + Endoxan Fludarabine + Endoxan + Mabthera Mini-CHOP Chloraminophène + corticoïdes pour le sujet âgé..

32 Alemtuzumab = MABCAMPATH Anti CD52 Efficace sur la lymphocytose ++ (90%) Médiocre sur les adénopathies Possible en traitement de maladie résiduelle avant auto ou allogreffe et/ou dans les conditionnements atténués avant allogreffe

33 MABCAMPATH : AMM LLC Exposés aux alkylants sans réponse complète ou partielle à FLUDARA OU avec rémission de moins de 6 mois

34 MABCAMPATH IV CONVENTIONNEL A doses progressives 3 mg J1, 10 mg J3, 30 mg J5 Puis 30 mg x 3/semaine pendant 8 à 12 semaines Souvent prolongation 6 à 12 semaines

35 MABCAMPATH IV : EFFETS II Prémédication car risque d hypotension, fièvre, dyspnée, éruptions cutanées par libération des cytokines. Infections opportunistes : prévention par BACTRIM et ZELITREX. Thrombopénie et neutropénie : adapter les doses.

36 MABCAMPATH SC +++ Perspective attrayante car ambulatoire Bonne tolérance, moins d effets II Possible protocole identique à IV À 30 mg, en 2 sites Effets II : réactions locales, fièvre.. Prémédication : paracétamol antihistaminiques

37 perspectives Flavopiridol Bendamustine VELCADE Rapamycine

38 LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE Docteur José FERNANDES Denain le 07 janvier 2007

39 Imitanib = GLIVEC Traitement de référence ++ Antityrosine kinase Inhibition compétitive avec le site de liaison de l ATP dans l Abl kinase Prolifération cellulaire inhibée et les cellules porteuses de chromosome Philadelphie détruites par apoptose

40 GLIVEC 400 mg/j pour les phases chroniques 600 mg/j pour les phases accélérées ou en crise blastique

41 GLIVEC : associations à prendre en compte Augmentation des concentrations (- CYP3A4) : érythromycine, clarithromycine, ketoconazole, itraconazole.. Diminution des concentrations : dexamethsone, carbamazepine, rifampicine, phenobarbital..

42 GLIVEC : modification des concentrations Statines Ciclosporine Paracetamol Warfarine

43 GLIVEC: surveillance Hémogramme x 1/semaine le premier mois puis x 1/mois Bilan hépatique même schéma de surveillance Clinique : oedèmes, rash cutané..

44 GLIVEC : EFFETS II Oedèmes : 50 à 70% (2 à 10% grade 3 ou 4) NVD (60, 40 et 50% en moyenne, rare grade 3 ou 4) Myalgies, arthralgies, douleurs osseuses Rashs cutanés (34 à 43%, 3 à 5% de grade 3 ou 4) corticoïdes et reprise à doses progressives

45 Evolution sous GLIVEC Étude IRIS (NEJM dec 2006) OS = 89% Risque progression diminue avec le temps MAIS 28% sortis de l étude. Réponse cytogénétique Réponse moléculaire

46 Résistance au GLIVEC Augmentation à 800 mg/j discutable Nouveaux inhibiteurs : SPRYCEL AMM décembre 2006 AMN 107 en essai (TASIGNA) 2007 Phase 1 pour des inhibiteurs actifs sur mutation T315I

47 Surveillance sous Glivec Hémogramme mensuel Biologie moléculaire trimestrielle +++ Cytogénétique semestrielle

48 JAK 2 Docteur José FERNANDES Denain le 07 janvier 2007

49 La mutation de Jak2 ASH Région télomérique 9p Mutation en V617F Formation + fréquente de colonies érythroïdes Sensibilité accrue de IL3

50 Mutation JAK2 80 à 90% des PV 50% des TE 30 à 50% des myélofibroses

51 Diagnostic d une TE TE JAK2+ PQ > pendant 2 mois + JAK2 Pas de PV, ni LMC, ni fibrose, ni MDS TE JAK2- PQ> pendant 2 mois Pas de PV, ni LMC, ni fibrose, ni MDS Pas de carence martiale Pas de cause de thrombocytose secondaire

52 Diagnostic d une PV Critères majeurs A1 VGT>25% normale OU Ht > 56% F/ 60% H A2 Pas de cause II A3 SM clinique A4 JAK2 Critères mineurs B1 PQ > (?) B2 Neutrophiles > (?) B3 SM radiologique B4 Colonies érythroïdes OU Epo basse

53 Diagnostic d une PV A1 + A2 + autre A A1 + A2 + deux B

54 Gammapathie monoclonale hors IgM Conduite à tenir

55 Fréquence Augmente avec l âge 3% après 70 ans Est + élevé chez l homme

56 Facteurs prédictifs d évolution vers le myélome Taux du pic sérique > 15g/dl Non sous type IgG Ratio chaînes libres sériques anormal Risque à 20 ans 58% si les 3 37% si 2 21% si 1 5% si aucun!

57 si UNE anomalie Myélogramme Squelette osseux

58 Myélogramme si Anémie Insuffisance rénale hypercalcémie douleurs osseuses associé au squelette osseux

59 IgM : Hémopathie lymphoïde? Leucémie lymphoïde chronique Maladie de Waldenström Lymphome indolent

60 Bilan d une IgM Adénopathie? Hépatosplénomégalie? Hémogramme, LDH, Électrophorèse des protéïnes Immunofixation et dosage pondéral TDM thoracoabdopelvienne Myélogramme (voire biopsie ostéomédullaire) Fond d oeil

61 MYELOME Docteur José FERNANDES Denain le 07 janvier 2007

62 TRAITEMENT STANDARD sujet «jeune» change!! Décembre 2006 Velcade / dexaméthasone RECUEIL de cellules souches AUTOGREFFE de cellules souches après conditionnement par MELPHALAN (simple ou double autogreffe) Entretien?

63 TRAITEMENTS ADJUVANTS BIPHOSPHONATES PER OS : CLASTOBAN, LYTOS IV : ZOMETA : 4mg perf 15 min toutes les 4 semaines

64 TRAITEMENTS ADJUVANTS ERYTROPOIETINE NEORECORMON : UI/semaine SC EPREX : UI/semaine SC ARANESP : 500/ 3 semaines en SC

65 Bortezomib = VELCADE Inhibiteur du protéasome Stoppe la progression des cellules dans le cycle et provoque l apoptose AMM = 2me ligne avec progression de la maladie IV J1, J4, J8, J11 tous les 21 jours HDJ 1,3mg/m2

66 VELCADE : EFFETS II Thrombopénie 40% Neuropathies périphériques 31% Nausées, diarrhées, fatigue : entre 40 et 50% Fièvre 22% Anémie 21% neutropénie 19% Éruptions

67 VELCADE -8 cycles maximum en l absence de greffe -En essais en première ligne ou 2me ligne associé à chimio ou thalidomide -possibilité d autogreffe au décours

68 Traitement standard du sujet «agé» change!! En 2006! Avènement du MPT (ASCO abstract 1) Melphalan et prednisone toutes les 6 semaines Thalidomide en continu 12 mois au moins de traitement

69 THALIDOMIDE ATU pour les rechutes, essais thérapeutiques en première ligne en cours (groupe IFM et MAG en France) 30 à 50% de réponse, 80% dans les 2 premiers mois Soit seul, soit en association notamment à la dexaméthasone

70 THALIDOMIDE À posologie progressive Efficace entre 100 et 400mg/j parfois moins EFFETS II +++ Somnolence et constipation Neuropathies périphériques Thromboses (surtout si + dexamethasone)

71 ANALOGUES DU THALIDOMIDE REVLIMID : ATU mg/j per os 21 jours sur 28 8 cures Associé à dexaméthasone Moins d effets secondaires que thal ACTIMID en essai

72 MYELODYSPLASIES Docteur José FERNANDES Denain le 07 janvier 2007

73 Définition Pathologie clonale de la cellule souche hématopoïétique multipotente Pancytopénie périphérique progressive Moelle riche mais "bloquée" dans la différenciation : hématopoïèse inefficace Evolution vers une leucémie aigüe

74 Circonstances de découverte Cytopénie isolée ou pancytopénie sur la numération Surveillance d'un patient ayant reçu une chimiothérapie ou radiothérapie antérieure Syndrome anémique, infectieux ou hémorragique

75 Diagnostic = MYELOGRAMME Dysmyélopoïèse Anomalies au caryotype avec impact pronostique

76 Index pronostique Pourcentage de blastes dans la moelle Anomalies du caryotype Nombre de cytopénies dans le sang

77 Index pronostique Score Survie médiane Incidence LAM 0 5,7 ans 25% à 10 ans 0,5-1 3,5 ans 25% à 3,3 ans 1,5 2 1 an 25% à 1 an >2 4,5 mois 75% à 1 an

78 Traitement Allogreffe +++ si possible Symptomatique +/- chimiothérapie si allogreffe non réalisable (trop âgé ou pas de donneur)